伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识（2024版）

转移性非小细胞肺癌中国专家共识(2024版)替尼和伊鲁阿克。伊鲁阿克是中国自主研发的新型ALK-TKI,2023年6月27日，2024年1月16日，国家药品监督管理局批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识(2024版)》。国际癌症研究机构估计的2020年全球肺癌新发病例数约为220.7万例，肺癌死亡病例数约为179.6万例，分别位列全部恶性肿瘤发病例数的第2位和死亡例数的第1位[1]。国家癌症中心统计数据显示，中国2016年肺癌新发病例数约为82.8万例，肺癌死亡病例数约为65.7万例，均居全部恶性肿瘤发病率和死亡率的第1位[2]。预计2022年中国肺癌新发病例数和死亡病例数分别为87万例和76万例[3]。肺癌患者中最主要的病理类型是非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),约占全部肺癌患者的85%[4]。间变性淋巴瘤激酶(anaplast2007年，编码棘皮动物微管相关蛋白样4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4-anaplasticlymphomaC中的发生率约为3%～7%[5,12-13]。RATICAL研究结果显示，中国晚期NSCLC患者ALK融合基因阳性率为9.06%,其中约75%为EML4-ALK融合基因[14]。活性[15]。按照国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准上市的时间先后排序，截止到2023年8月31日，N共批准了7款ALK-TKIs上市，分别为克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替具有更强大的抗肿瘤活性[16]。伊鲁阿克(商品名：启欣可@;研发代号：WX-0593)是齐鲁制药有限公司自NSCLC患者具有良好的有效性及安全性。2023年6月27日，NMPA批准伊鲁阿克生组织于2020年3月9日提出了新的ALK-TKI药品通用名命名规范，将通用名词干从替尼(-tinib,即TKI)改为阿克(-alkib,即ALK抑制剂)[17],伊基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识(2024版)》。的磷酸化过程，进而阻止下游信号通路的激活[18-19]。伊鲁阿克以双苯胺嘧能力，同时兼具良好的选择性，对ALK及ROS1融合蛋白以外其他激酶无明显抑制活性，其中C5位氯原子，苯胺基中C2'位甲氧基团和C4'位甲基螺环二胺基团持较高的生物利用度和适当的体内清除率都有重要作用，而C4位苯胺基中的二tor,INSR)等非治疗靶点的影响，降低不良反应的发生风险[18-20](图1)。图1伊鲁阿克化学结构式二、伊鲁阿克临床前研究结果1.细胞水平：细胞实验结果显示，伊鲁阿克对转染EML4-ALK融合基因(包括野生型和耐药型)的Ba/F3小鼠原B细胞株有很强的抑制作用。半数抑制浓度 (half-maximalinhibitoryconcentration,IC50)数据显示，伊鲁阿克(野生型IC50:21nmol/L;耐药型IC50:1.5～930nmol/L)对EML4-ALK融合基因阳性(野生型)和携带不同耐药突变(耐药型)Ba/F3细胞株的IC50均明显优于克唑替尼(野生型IC50:64nmol/L;耐药型IC50:82～1241nmol/L),也优于部分其他ALK-TKI(表1)[21]。对于ALK-TKI常见耐药突变[22-23],如G1202R(IC50:96nmol/L)、F1174C/L/V(ICC50:36nmol/L)、G1269A(IC50:36nmol/L)等，伊鲁阿克也具有较强的抑制活性(表1)[21],提示其可作为其他ALK-TKI耐药后的治疗选择之一。表1伊鲁阿克及其他ALK-TKIs对EML4-ALK转染的Ba/F3细胞株的IC。(nmol/L)突变基因阿克克唑替尼恩沙替尼替尼阿来替尼替尼替尼野生型47944注：ALK:间变性淋巴瘤激酶；TKI:酪氨酸激酶抑制剂；EML4:2.抑制选择性：伊鲁阿克具有较高的选择性，对大部分非靶点的抑制作用较弱。体外生化激酶检测结果显示，除了野生型表皮生长因子受体(epidermalgR在内的其余26种常见激酶中，伊鲁阿克对大部分激酶的IC50[(185±41)~<10000nmol/L)]远高于抑制ALK融合蛋白及部分耐药突变的IC50(<10nmol/L)[19]。以INSR为例，该受体与ALK融合蛋白的氨基酸序列具有一定同源性，ALK-TKI应避免抑制INSR,以减少不良反应。塞瑞替尼对INSR的IC50仅为7nmol/L[24],临床研究结果显示，其有较高的高血糖发生风险[25-26]。伊鲁阿克对INSR的IC50(699nmol/L)远高于塞瑞替尼，提示其造成高血糖的风险较低[19]。剂量下，肿瘤体积明显缩小且效果优于克唑替尼和塞瑞替尼[18]。在HIP1-AL了显著的抗肿瘤作用，且呈现剂量依赖性，抑瘤效果远优于克唑替尼[19]。(一)动物药代动力学实验结果食蟹猴、BALB/c裸鼠和SD大鼠分别经口给予伊鲁阿克2、5和8mg/kg,药物峰浓度(maximumconcentration,Cmax)均数分别为92.2、741和499ng/ml,从0h到最后1个浓度可准确测定样品采集时间t的药物浓度-时间曲线下面积(a0～)t均数分别为598、2447和4000ng(h·ml),生物利用度均数分别为46.6%、66.2%、和64.7%[18]。伊鲁阿克的药代动力学参数显示其可以作为口服药物(二)人体药代动力学研究结果1.吸收：I期临床试验共纳入了53例NSCLC患接受伊鲁阿克单次及多次给药后的暴露量与剂量基本均呈线性比例关系[21]。以常规口服剂量180mg/d为例，连续给药21d后的达峰时间(timetomaximum为529.38和164.10ng/ml。此外，高脂餐后单次口服伊鲁阿克120mg,AUCO～t比空腹时增加10.4%,Cmax比空腹时降低11.6%,差异均无统计学意义。餐后服用伊鲁阿克的中位Tmax(3.3h)稍高于空腹服药时的中位Tmax(1.5h)。研究生显著影响[21]。因此伊鲁阿克的服药方式灵活，可空腹或者随餐服用。且不受药物浓度影响。健康受试者单次口服(14C)伊鲁阿克后，伊鲁阿克在体外的平均人全血-血浆浓度比值为0.774,表明伊鲁阿克及其代谢产物与血细胞无明显结合。伊鲁阿克60和180mg/d的稳态表观分布容积的几何均数分别为294和545L[27],表明伊鲁阿克在组织中广泛分布。3.代谢：体外研究结果表明，伊鲁阿克在人肝微粒和肝细3A4代谢，而其他P450酶基本不参与伊鲁阿克代谢。健康受试者单次口服(14C)伊鲁阿克后，伊鲁阿克原形是血液循环中的主要成分，占76.46%,检测出的主要代谢产物为伊鲁阿克的半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物[27]。4.排泄：健康受试者单次口服(14C)伊鲁阿克后，平均68.63%的14C经粪酸结合物和脱甲基代谢产物的形式排泄[27]。根据I期临床试验的研究结果，单次180mg给药的半衰期为23.87h[21],因此每日1次的伊鲁阿克口服给药5.群体药代动力学：基于3项包含了52例(15.2%)≥65岁晚期NSCLC患著影响[21,28-29]。在Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(creatini伊鲁阿克为口服给药，每天的用药时间大致固定。腹或与食物同服，第1～7天(即导入期)每次60mg,若可以耐受，从第8天起何水平的天门冬氨酸氨基转移酶(aspartatetransaminase,AST)伴总胆红素≤2×正常值上限]的患者无需进行剂量调整，也无需根据体重、血白蛋白及乳疾病(心肌梗死、脑卒中等)或间质性肺病病史的患者，伊鲁阿克的安全性暂不实验室检查(血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂等),每2～3个月进磷酸激酶(creatinephosphokinase,CPK)检测及心电图(electrocardiog伊鲁阿克与CYP3A的强诱导剂(如利福平)合并使用可能会导致其血药浓度降低，与CYP3A的强抑制剂(如伊曲康唑等三唑类抗真菌药)合并使用可能会导致其血药浓度升高，与可能导致QTc间期延长的药物(如阿奇霉素、抗心律失常织标本质量不佳或无法获得，可使用细胞学或血液标本代替[30-33]。ridization,FISH)、免疫组织化学(immunohistoc因检测的金标准是FISH,但该方法成本高、耗时长、操作难度较大[34]。IHC成本低、方便快捷，与FISH的一致率达95%[35]。IHC检测依靠商业化的抗体，求且仅能检测已知的融合类型，但检测结果不受主观判断影响[36]。NGS在检动基因变异[37-38]。应综合考虑送检标本类型、标本质量、检测时间及费用等因素，选择合适的检测方法[33]。1.伊鲁阿克I期临床试验[21]:在I期剂量递增和剂量扩展临床试验阶段，53例患者中有137例ALK融合基因阳性患者及19例ROS1融合基因阳性患者(包括3例ALK及ROS1融合基因同时阳性的患者)。既往ALK-TKI治疗仅使用克唑替尼的患者为71例，仅使用其他ALK-TKI的患者为3例，使用克唑替尼及其他ALK-TKI的患者为9例，未使用过ALK-TKI治疗的患者为70例。在剂量递增阶段，伊鲁阿克的剂量范围为30～300mg/d,300mg/d剂量组出现了1例剂量限制性不良反应。120和180mg/d剂量组获得了较好的安全性和有效性，作为剂量扩展阶段的剂量。在剂量扩展阶段，120mg/d剂量组中2例患者在伊鲁阿克治疗开格替尼在临床试验中出现早发性肺部事件的处理经验[39],研究者出于安全性考虑，在伊鲁阿克120和180mg/d剂量组增加了60mg/d的7d导入期，此后未再既往使用过克唑替尼的患者研究者评估的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为38.1%(8/21),未使用过ALK-TKI治疗的患者研究者评估的ORR为71.4%(20/28)。在剂量扩展阶段，120mg/d剂量组入组了47例ALK融合基ORR为44.4%;有17例既往未曾使用过ALK-TKI,研究者评估的ORR为76.5%。180mg/d剂量组入组了44例ALK融合基因阳性NSCLC患者，这些患者中有19例既往仅使用过克唑替尼，研究者评估的ORR为47.4%;有21例既往未曾使用过ALK-TKI,研究者评估的ORR为76.的ORR为42.9%。剂量递增和剂量扩展阶段良事件通用术语标准(commonterminoloCTCAE)4.03版，120和180mg/d剂量组中≥3级不良反应(分别为21%和23%)、严重不良反应(分别为7%和8%)、不良反应导致的停药发生率(分别为7%和5%)等安全性数据均无明显差异。因此伊鲁阿克的Ⅱ期临床试验推荐剂量为在7d导入期60mg/d后180mg/d。Ⅱ期临床试验结果[28]:NCT04641754研究分为ALK融合基因阳性和ROS1融合基因阳性队列，其中ALK融合基因阳性队列(INTELLECT研究)旨在评价既往接受过克唑替尼治疗出现疾病进展或不能耐受克唑替尼的ALK融合基因阳性晚60mg/d后180mg/d,中位随访18.2个月。主要终点即独立评审委员会(independentreviewcommittee,IRC)评估的ORR为69.9%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为96.6%,中位无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)为19.8个月，总生存时间(overallsurvival,0S)数据尚未临床试验的研究结果[40-55]见表2。塞瑞替尼的ORR为32.0%～39.1%,阿来发生率为93.2%,3～4级不良反应发生率为30.8%,不良反应导致停药的发生率为2.7%。伊鲁阿克的安全性可接受、可管理，各类不良反应发生率在不同ALK-TKI中处于较低水平(表3)[40-42,44,46-51,53-55]。NCTO4641754研究其中未经克唑替尼治疗者(n=50)和克唑替尼耐药者(n=9)应用伊鲁阿克治疗的ORR分别为74.0%和22.2%,DCR分别为96.0%和66.7%[56]。2023年6月2转移性NSCLC患者Ⅲ期临床试验[29]:INSPIRE研究(NCTO4632758)旨在评价既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者尼组分别纳入了143例和149例既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性显示，伊鲁阿克组和克唑替尼组患者分别中位随访23.98和24.54个月，中位PFS分别为27.70和14.62个月，PFS风险比(hazardratio,HR)为0.344(98.02%CI:0.226～0.523,P<0.0001)。OS数据尚未成熟，两组患者24个月的OS率分别为85.6%(95%CI:78.6%～90.5%)和84.0%(95%CI:76.8%～89.0%)。对于基线有可测量颅内转移病灶的患者，IRC评估的PFSHR为0.242(95%CI:0.119～0.493,P<0.0001),伊鲁阿克组和克唑替尼组的颅内ORR分别为90.9%(95%CI:58.7%～99.8%)和60.0%(95%CI:32.3%～83.7%)。伊鲁阿克及其他新型ALK-TKI对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的有效性结果见表4[58-69]。以PFS为例，阿来替尼ALEX研究、J-ALEX研究和ALESIA研究的HR分别为0.43(95%CI:0.32~0.58)、0.37(95%CI:0.26~0.52)和0.33(95%CI:0.23~0.49),恩沙替尼eXalt3研究的HR为0.50(95%CI:0.36~0.71),布格替尼ALTA-1L研究的HR为0.48(95%CI:0.35～0.66),洛拉替尼CROWN研究的HR为0.27(95%CI:0.18～0.39),依奉阿克Ⅲ期研究的HR为0.47(95%CI:0.34～0.64)。INSPIRE研究所有入组患者均纳入了安全性分析，伊鲁阿克组和克唑替尼组总体不良反应发生率分别为98.6%和99.3%,3～4级不良CLC的安全性结果见表3[58-64,70]。INSPIRE研究其他安全性结果汇总到本文的治疗相关不良反应及管理部分。基于伊鲁阿克上述研究数据，伊鲁阿克可以作为ALK融合基因阳性晚期NSCLC一线治疗选择之一，2024年1月16日，NMPA表2伊鲁阿克及其他新型ALK-TKIs对ALK融合基因阳性克唑替尼耐药的晚期NSCLC的有效性结果中位PFS(月)I/Ⅱ期阿来替尼恩沙替尼一I期I期复瑞替尼I/Ⅱ期”I期表3伊鲁阿克及其他新型ALK-TKIs对ALK融合基因阳性晚期NSCLC的不良事件/不良反应发生率(%)(一线)唑替尼耐药)-/-(一线)唑替尼耐药)-/-(一线)-/--/-唑替尼耐药)I/Ⅱ期-/-阿来替尼(一线)-/--/-唑替尼耐药)NP28761|42恩沙替尼eXalt3[6i(一线)唑替尼耐药)(一线)唑替尼耐药)ALTA-346l-/-1期-/-Ⅱ期50]-/-(一线)复瑞替尼(一线)复瑞替尼NCTO26955509JI期-/90.6NCTO42378054bI/Ⅱ期“-/96.0NCTO5441956I期-/--/--/--/--/--/--/--/--/--/--/--/-表4伊鲁阿克及其他新型ALK-TKIs对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLCⅢ颅内ORR(%)克唑替尼阿来替尼/ALEX[5%.650,43(0.32~0.580.67(0.46～0.98)0.37(0.23~0克唑替尼J-ALEX(59.66?)0.37(0.26~0既往未接受化疗0.31(0.17~0.57)1.00(0.57~1.74)的亚组恩沙替尼/eXalt3(⁶1,0.50(0.36～0.71)0.90(0.55~1.49)0.55(0.30~1.01)克唑替尼既往未接受化疗0.43(0.27～0.68)的亚组布格替尼/ALTA-1L0.48(0.35~0.66)0.81克唑替尼既往未接受化疗0.50(0.35~0.73)的亚组洛拉替尼/CROWN0.27(0.18~0.390.21(0.10~0.44)克唑替尼依奉阿克/NCT040093170.47(0.34～0.64)0.84(0.48~1.47)0.36(0.21～0.63)克唑替尼既往未接受化疗0.50(0.35～0.72)的亚组1320)旨在探索ALK或ROS1融合基因阳性不可切除的局部晚期NSCLC应用伊鲁阿克单药或联合同步放化疗的疗效和安全性。单药治疗组计划纳入8例受试者，联合治疗组计划纳入22例受试者。研究正在患者招募阶段，预计2026年完成。另外一项多中心Ⅱ期临床试验(NCTO5765877)旨在探索围手术期应用伊鲁阿克主要病理缓解率。计划纳入26例受试者，研究正在患者招募阶段，预计20255.既往接受伊鲁阿克治疗后疾病进展患者的治疗：目前尚无伊鲁阿克耐药后的相关临床研究。回顾性临床研究显示，克唑替尼跨线联合放疗治疗ALK融合基因阳性NSCLC寡进展的效果。因此，伊鲁阿克治疗后出现寡进展的患者可考虑在伊鲁阿克跨线治疗的基础上联合局部放疗[71-72]。塞瑞替尼、阿来替尼(联种ALK-TKI耐药的患者，则推荐含铂两药或非铂单药方案化疗[71]。此外，无对伊鲁阿克临床试验中180mg剂量组的安全性数据进行汇总分析，共40967例患者因不良反应降低伊鲁阿克剂量，比例为16.4%;17例患者因不良反应永久停用伊鲁阿克，比例为4.2%。伊鲁阿克与其他ALK-TKI相似的常见不良反的发生率为9.5%,水肿的发生率为4.4%,便秘的发生率为3.2%[27]。伊鲁阿克的水肿、胃肠道反应(腹泻、呕吐、便秘、恶心)、疲乏、皮疹、视觉障碍和伊鲁阿克7d导入期剂量为60mg/d,如不良反应不可耐受，则永久停用伊鲁药、降低伊鲁阿克剂量或者永久停用伊鲁阿克，详见表5(本文中的不良反应分级均基于CTCAE4.03版)。降低剂量最多允许2次，分别降低伊鲁阿克剂量至120及90mg/d。常见不良反应的发生率、监测及处理建议如下。 严重程度判断标准剂量调整≥2级ALT或AST严重程度判断标准剂量调整≥2级ALT或AST升高>2级ALT或AST升高：轻中度患者则可使用甘(>3×ULN)伴总胆红素永久停止本品治疗，除非草酸制剂、水飞蓟素、多升高>2xULN(无胆汁淤能够明确找出引起肝功烯磷脂酰胆碱、双环醇、积或溶血);≥3级ALT或能指标异常升高的可纠熊去氧胆酸、腺苷蛋AST升高(>5×ULN)伴正性非药物相关原因；2等；重度患者治疗可使用总胆红素<2×ULN3级ALT或AST升高：暂N-乙酰半胱氨酸 发生率(%)级降低1~2级(<5×ULN):3~4级(>5×ULN)油三酯血症(>1000mg/dl或>11.4mmol/L)160mmHg或舒张压100mmHg);4级高血压l或≤10.34mmol/L,甘油的饮食、规律运动、远离三酯≤500mg/dl或≤5.7烟草并保持理想体重药3级：暂停本品治疗，直到起始采用联合降压药物，140mmHg,舒张压<90类钙通道阻滞剂(地尔硫mmHg),按照原剂量恢复草、维拉帕米)。本品治疗，直到恢复至≤mmHg,若能耐受，降压目1级，减量继续治疗；标应≤130/80mmHg发生率(%)结束严重程度判断标准剂量调整胃肠道不良反应肾功能受损进行最佳支持治疗(如暂停本品治疗，并给予最恶心、呕吐：食用易消化、仍然≥3级[恶心：经口摄至<1级，减量继续比，大便次数增加每天>院治疗，造痿口排出物重度增加，影响个人日物治疗可使用5-羟色胺3受体阻断剂托烷司琼、昂丹司琼或帕洛诺司琼多餐、补液，可使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脱石散进行治疗，必要时加用可待因、抗菌药物和(或)生长抑素；患者如果服药后3级皮疹(丘疹和/或脓3级：暂停本品治疗，疱>30%的体表面积，伴恢复至≤1级(丘疹和有或不伴有瘙痒或压类药物，合并感染可外用上：外用激素治疗，必要全部体表，伴有或不伴至≤1级，按照说明脉给予抗生素治疗广泛品治疗，直到恢复至≤的重复感染；危及生命)1级，按照说明书减量继肾功能受损(>6×ULN)血肌酐恢复至≤1.5x率低于60次/min,有症直到心动过缓恢复至≤状，可能为重度并且具1级(无症状，无需治疗)及生命，需要紧急干预)的因素，消除影响因素后的因素或存在不可消除的因素，减量继续治疗；4级：如未发现其他可引引起心动过缓的其他因疗)或心率≥60次/min后，发生率(%)剂量至少2次独立心电图上暂停给药直至基线水平一QTe间期≥501ms;QTe或QTe间期<481间期≥501ms或与基线量继续治疗；永久停用本伴有尖端扭转型室速、质性肺病没有发现其他间质性肺泼尼松龙05-1mg/(kg·d)3级：起始泼尼松龙1~2后缓慢减量，总疗程至少8周；4级：泼尼松龙500~1000mg/d冲击治疗3d,后续泼尼松龙1-2mg/缓慢减量，总疗程至少8~10周；必要时可进行抗感染治疗和氧疗其他不良反应3级或4级；危及生命3~4级：暂停本品治疗的，需要紧急干预的直到恢复至基线水平或≤1级，减量继续治疗；危及疗事件通用术语标准；-为无数据；本表不良反应严重性程度按照NCI-CTCAE4.03版进行严重程度分级1.肝脏不良反应[27]:所有等级肝脏不良反应发生率：AST升高48.2%,丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)升高42.5%,γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyltranspeptidase,GGT)升高20.0%,肝功能异常10.3%,高胆红素血症5.1%。3～4级不良反应发生率：AST升高3.9%,ALT升高5.6%,GGT升高2.2%,肝功能异常4.2%,高胆红素血症0。AST、ALT升高和肝功能异常事件距首次服药的中位时间为43d,大多数患者在药物对症治疗后肝功能恢复正常，部分患者在无药物治疗的情况下自行恢复正常。分别有2.7%和2.4%的患者由于AST升高和ALT升高暂停伊鲁阿克用药，2.7%的患者由于AST升高或ALT升高降低伊鲁阿克剂量，分别有0.2%和0.5%的患者由于AST和ALT升高永久停用伊鲁阿克。有1.5%的患者由于肝功能异常暂停伊鲁阿克用药，2.2%的患者降低伊鲁阿克剂量，0.5%的患者永久停用伊鲁阿克。GGT升高事件距首次服药件距首次服药的中位时间为84d,通常为一过性，在药物治疗或自行缓解后恢复正常。有0.2%的患者由于高胆红素血症降低伊鲁阿克剂量，无受试者由于高胆红素血症暂停伊鲁阿克用药或永久停用伊鲁阿克。(1)监测：伊鲁阿克开药前应进行肝功能检测(包括ALT、AST、GGT和总胆红素),之后每个月检测1原则进行抗乙肝病毒治疗。(2)处理：伊鲁阿克开始用药时，对于轻度肝功能损害患者(任何水平的AST伴总胆红素≤2×正常值上限),无需进行剂量调整；用N-乙酰半胱氨酸，轻中度肝功能异常则可使用甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等[77-79]。2.CPK升高[27]:所有等级CPK升高发生率为44.0%,3～4级CPK升高发生率为2.9%。(1)监测：在伊鲁阿克开始用药后第1个月，每2周检测1次，随后根据患者报告的肌肉疼痛和痉挛症状，按需进行检测。(2)处理：对于1~2级肌肉疼痛或痉挛，患者可通过穿着保暖衣物获得缓解；对于3～4级肌肉疼换他汀类药物[80-81]。3.高脂血症[27]:所有等级高胆固醇血症发生率为33.7%,所有等级高甘油三酯血症发生率为27.1%,胆固醇和甘油三酯同时升高的发生率为7.1%。3～4级高胆固醇血症发生率为1.0%,3～4级高甘油三酯血症发生率为3.9%,3～44d内。1.2%的患者由于高甘油三酯血症暂停伊鲁阿克用药，没有患者由于高胆 (1)监测：伊鲁阿克开始用药前应进行血脂检测，伊鲁阿克开始用药后每1～2个月检测1次。(2)生活方式干预：伊鲁阿克用药全程应坚持有益于心脏健康4.高血压[27]:所有等级高血压发生率为25.4%,3～4级高血压发生率为13.9%。高血压事件距首次服药的中位时间为59d,1.0%的患者由于高血压暂停久停用伊鲁阿克。(1)监测：伊鲁阿克开始用药前、开始用药后2周，之后每个月测量诊室血压，同时鼓励患者进行家庭血压监测。剂(地尔硫草、维拉帕米),可抑制CYP3A4,因此不推荐使用。开始伊鲁阿克5.胃肠道不良反应[27]:伊鲁阿克引起的胃肠道不良反应主要包括恶心、呕吐和腹泻。所有等级胃肠道不良反应发生率：恶心19.6%,腹泻16.4%,呕吐15.2%。3～4级不良反应发生率：恶心0,腹泻0.5%,呕吐0.2%。有0.5%的患食甜、油腻食物，药物治疗可使用5-羟色胺3受体拮抗剂托烷司琼、昂丹司琼或帕洛诺司琼等[79,84]。腹泻的最佳支持治疗方法包括清淡饮食、少量多餐、药物和(或)生长抑素[78-79,85]。患者如果服用伊鲁阿克后发生呕吐，请6.皮疹[27]:所有等级皮疹发生率为18.8%,3～4级皮疹发生率为2.9%。1～2级皮肤不良反应大多数情况下无需干预，也可局部使用外用激素类药物，合并感染的患者可外用抗生素类药物。3级及以上皮7.肾功能受损[27]:伊鲁阿克引起的肾功能受损主要表现为血肌酐升高。所有等级的血肌酐升高发生率为15.6%。3～4级血肌酐升高发生率为0。(1)监测：伊鲁阿克开始用药前应进行血肌酐检测，开始用药后每1～2个月检测1次。(2)处理：伊鲁阿克开始用药时，对于轻度肾功能不全(CrCl<正且≥60ml/min)的患者，无需进行剂量调整；对于中重度肾功能不全(CrCl酐恢复至≤1.5×正常值上限，降低1个伊鲁阿克剂量水平继续治疗。若出现4级8.心脏不良反应[27]:伊鲁阿克引起的心脏不良反应主要表现为窦性心动过缓和心电图QT间期延长。所有等级心脏不良反应发生率：窦性心动过缓为8.8%,心电图QT间期延长为7.1%。3～4级心脏不良反应发生率：窦性心动过缓为0,心电图QT间期延长为0.5%。0.2%的患者由于心动过缓暂停伊鲁阿克用药，0.肌梗死、脑卒中等)的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效延长的药物，进行ECG检查。如果有2～3级心动过缓，则暂停伊鲁阿克用药，9.间质性肺病[27]:所有间质性肺病发生率为1.5%,3～4级间质性肺病发生率为0.2%。(1)监测：建议在伊鲁阿克开始用药前进行胸部CT检查，开 (2)处理：对于具有间质性肺病病史的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性1级间质性肺病仅需密切监测。2级和3级间质性肺病分别可使用泼尼松龙0.5~1mg/(kg·d)和1～2mg/(kg·d)或等效药物，4级间质性肺病则建议泼尼松龙500～1000mg/d冲击治疗3d,后续使用1～2mg/(kg·d)或等效药物，持续2～4周症状体征恢复后缓慢减量。必要时可进行抗感染治疗和氧疗。同时建议增加CT检查频率，以评估病变恢复情况[79,87]。瘤杂志，2023,45(3):212-220.DOI:10.3760/112152-20220922-006edStates,2022:profiles,trends,anddeterminants[J].ChinMedngl),2022,135(5):584-590.DOI:10.1097/CM9.O000000000002108.andfollow-up[J].AnnOncol,2018,29(Suppl4):iv192-iv237.DOI:10.1093/annonc/mdy275.mingEML4-ALKfusiongeneinnon-small-celllungcancer[J007,448(7153):561-566.DOI:10.1038/nature05945.[6]RikovaK,GuoAL,ZengQF,etal.Globalsurveyofphoonly[J].PLoSOne,2012,7(2):e31323.DOI:10.1371/journal.pone.0031[9]JungY,KimP,JungY,etal.Disfromhumannon-smallcellionRNAsequencing[J].GenesChromosomesCancer,2012,51(6):590-597.DOI:10.1002/gcc.21945.identifiedinlungadenocarcinoma[J].J-422.DOI:10.1097/JT0.O000000000000061.[J].MolOncol,2023,17[12]KoivunenJP,MermelC,ZejnullahuK,etal.EML4-ALKfusiongeneerRes,2008,14(13):4275-4283.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-histology(mutMap)[J].AnnOncol,2013,24(9):2371-2376.DOI:10.annonc/mdt205.ancedNSCLCpatients:anational-widemulticenterprospectivereal-worlddatastud[16]CameronLB,HitchenN,ChandranE,etal.ngcancer[J].CochraneDatabaseSyst[17]WorldHealthOrganization.Pre-stems:suffixesusedinttionofINN[EB/OL].(2020-09-03)[2023-11-29]./media/docs/default-source/internationalnonproprietary-namtionsofWX-0593,anovelALKinhibitortargetingcrizotinib-resistanbmcl.2022.128730.1modelsfornon-sma3),aphosphineoxide-containing,potent,orallyactiveinhibitorofI:10.1021/acs.jmedchem.6b00306.ial[J].SignalTransductTargetTher,2022,7(179.DOI:10.1200/JC0.18.02236.ulatingtumorDNAsequencing[J].Jkinase-rearrangednon-small-celllungcancerororacOncol,2015,10(7):1058-1066.DOI:10.1097/JTO.O000000000000566.[25]ChoBC,ObermannovaR,BearztientswithALKreceptortyrosinekinase(ALK)-positive[26]FujitaH,MurakamiT,TomoikeF,eta[27]齐鲁制药有限公司.伊鲁阿克片说明书[EB/OL].[2023-11-29]./attach/Ypsn2023/YPSW202300389/YPSW202300389-W1.pdf.alkib(WX-0593)inALK-positivecrizotinib-resistay(INTELLECT)[J].BMCMed,2023,21(1):72.DOI:10.1186/s12916-023-027[29]ShiYK,ChenJH,YangRX,etal.Iruplinalkib(WX-05enon-smallcelllungcancelabel,phaseⅢstudy(INSPIRE)[J].J0864(24)00033-9.DOI:10.1016/j.jtho.2024.01.013.[30]中国医师协会肿瘤医师分会，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会.中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南(2015版)[J].中华肿瘤杂志，2015,37(10):796-799.DOI:10.37[31]中国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界多中心研究专家组，中华医学会病理学分会分子病理学组.中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识[J].中华病理学杂志，2019,48(12):913-920.DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2019.[32]中华医学会病理学分会，国家病理质控中心，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，等.非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)[J].中华病理学杂志，2021,50(4):323-332.DOI:10.3760/112151-20201220-00945.国家病理质控中心.非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识(2023版)[J].中华病理学杂志，2023,52(6):565-573.DOI:10.3760/cma.j.cn11215[34]KimH,YooSB,ChoeJY,etnofALKproteinexpression[J].JThoracOncol,2011,6(8):1359-1366.DOI:10.1097/JT0.0b013e31821cfc73.viewandmeta-analysis[J].IntJBiolMarkers,2016,DOI:10.5301/jbm.5000218.riptionpolymerasechainreactionassays[J].JThoracOncol,[37]WonJK,KeamB,KohJ,etEGFRmutationinlungcancer:acomparisonofdiemutationwasidentifiedinalungotinib:acasereport[J].AnnTranslMed,2022rmalignancies:asingle-arm,open-label,phasenpatientswithALK-rearrangednon-small-cellgivenchemotherapyandcrizd,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,20on-smallcelllungcancerpreviouslytreatedfromASCEND-6[J].LungCancer,2020,150:240 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