级表面活性剂及粉体学

表面活性剂Surfactants使液体表面张力下降且显著下降的物质

(受温度、溶质及溶质的浓度影响)

定义ⅠⅢ结构特点亲水亲油两亲性

1)但并不是亲水亲油的就是表剂

2)非极性CH链>8C，极性羧基、磺酸基、硫酸基、氨基，铵亲水基团亲油基团在液体中的存在状态CσCMC低浓度时为单分子，主要降低表面张力；高浓度时以胶束的形式存在，主要增溶；胶束（micelle）：表面活性剂分子在溶液中形成疏水基向内，亲水基向外的多分子聚集体。形成胶束的最低浓度被称作临界胶束浓度（criticalmicelleconcentration）简称CMC。来源天然/合成溶解性质水溶性/油溶性亲水基解离性质

阴离子型阳离子型两性离子型非离子型表面活性剂分类阴离子型表面活性剂高级脂肪酸盐类(RCOO-)nMn+

碱金属皂/碱土金属皂/三乙醇胺皂

特点：乳化能力较好，一般外用电解质使之盐析遇酸不稳定一价易被二、三价破坏

硫酸化物R.O.SO3-M+

十二烷基~/十六烷基~/十八烷基~

特点：乳化能力强，较肥皂稳定可与高分子阳离子药物作用沉淀对粘膜有刺激性，外用，少量用于片剂润湿剂

阴离子型表面活性剂磺酸化物R.SO3-M+

十二烷基苯磺酸钠胃肠道的乳化剂/目前广泛应用的洗涤剂特点：稳定性不如硫酸化物遇酸很稳定阴离子型表面活性剂铵盐型

季铵盐型阳离子是一个五价的氮原子，也称季铵化物。苯扎氯铵/苯扎溴铵特点：广谱抗菌剂用于皮肤和伤口的清洗在酸性或碱性溶液中稳定水溶性大阳离子型表面活性剂卵磷酯(豆磷酯蛋磷酯)

组成复杂，各组分比例不一样，影响用途

Lipoid公司提供各种天然、合成的磷脂

磷酯特点：

1)对热十分敏感60℃几天变不透明褐色；

2)酸碱、脂酶存在在易水解；

3)常用于注射用制剂

4)在碱水中呈阴离子；在酸水中呈阳离子两性离子表面活性剂脂肪酸甘油酯(单甘油脂、二甘油酯)

单硬酯酸甘油酯

特点：

1)表面活性较弱，HLB值3-4；

2)在水、热、酸、碱作用下易水解；

3)主要用做W/O型辅助乳化剂

非离子表面活性剂多元醇型

蔗糖脂肪酸酯单脂、二脂、三脂、多脂

特点：

HLB值5-13；室温下稳定，高温分解或焦化；酸、碱、酶作用下可水解不溶于水、油，可溶于丙二醇、乙醇等，在水和甘油中加热可形成凝胶

O/W型乳化剂，高脂肪酸含量做阻滞剂非离子表面活性剂多元醇型

失水山梨醇脂肪酸酯

特点：

1)HLB值1.8-3.8，W/O型乳化剂；

2)不溶于水，溶于乙醇；

3)在酸、碱、酶作用下容易水解；

4)span20,span40与吐温配伍作O/W型，

span60,span65与吐温配伍作W/O混合乳化剂。非离子表面活性剂多元醇型

聚山梨醇酯

特点：

1)不溶于油，易溶于水、乙醇等有机溶剂；

2)在酸、碱、酶作用下容易水解；

3)低浓度在水中形成胶束，增溶不受pH影响；

4)Tween常用的增溶剂、润湿剂、乳化剂。非离子表面活性剂聚氧乙烯型

1)聚氧乙烯脂肪酸酯聚乙二醇分子量和脂肪酸的种类卖泽聚氧乙烯40硬脂肪酸酯较强水溶性、乳化能力强，O/W型乳化剂。

2)聚氧乙烯脂肪醇醚聚乙二醇分子量和脂肪醇的种类聚氧乙烯蓖麻油甘油醚较强亲水性质，增溶剂及O/W型乳化剂。

非离子表面活性剂聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物聚氧乙烯(亲水)----聚氧丙烯(亲油)

英文名poloxamer商品名pluronic

命名(3位数字)前两位×100=聚氧丙烯链段分子量；后一位×10%=聚氧乙烯链段所占比例。

特点：

1)HLB值范围广，0.5-30,乳化、润湿、分散等作用较强，增溶作用较弱；

2)poloxamerO/W型乳化剂，为用于静脉乳剂的合成表面活性剂，耐热压灭菌低温冷冻。

非离子表面活性剂表面活性剂溶液的表面性质通式为CH3(CH2)m(OCH2CH2)nOH的表面活性剂形成溶液的表面张力与浓度的关系：即使在浓度很低时，表面张力下降也相当明显σCCMC表面活性取决于它的疏水性和亲水性碳氢链长度↑,疏水性增加↑，表面活性↑，CMC↓。亲水性↑，表面活性↓，CMC↑。碳氢链长度与表面活性之间的关系：同系物的稀溶液中，每增加一个-CH2-,降低相同表面张力所需表面活性剂物质的量降低三倍(Traube规则)。表面活性剂溶液的表面性质1)在CMC时，表面张力达最小2)到达CMC后，胶束数量与表剂浓度成正比3)相同亲水基团同系列表剂，亲油基团越大CMC越小表面活性剂性质与CMCCσCMC表面活性剂性质与CMC4)CMC时，表面活性剂很多性质，如渗透压、密度、界面张力和摩尔电导等都存在突变现象。根本原因是两亲性物质自身缔合形成胶束所致。界面张力表面张力临界胶束浓度去污作用密度改变电导率摩尔电导率渗透压浓度表面活性剂溶液的性质5)溶液中的胶束与自由分子单体处于动力学平衡状态，即胶束在不断地破散和重组，这是胶束溶液与其他胶体溶液的区别所在。表面活性剂性质与CMCCMC的测定表面张力法(通用)图5-13光散射法(通用)摩尔电导法(离子表面活性剂)图5-14表面活性剂Surfactants使液体表面张力下降且显著下降的物质

(受温度、溶质及溶质的浓度影响)

定义ⅠⅢ亲水基团亲油基团来源天然/合成溶解性质水溶性/油溶性亲水基解离性质

阴离子型阳离子型两性离子型非离子型表面活性剂分类1)在CMC时，表面张力达最小2)到达CMC后，胶束数量与表剂浓度成正比3)亲油基团越大CMC越小4)到达CMC,很多性质突变5)胶束处于动态平衡表面活性剂性质与CMC外界条件对CMC的影响温度Krafft点(离子表面活性剂)

离子表剂随温度升高溶解度急剧升高所对应的温度。离子表面活性剂的特征值，为表面活性剂应用温度的下限。离子表剂在水中的溶解度随温度的升高而增大。由于升温使表面活性剂分子热运动加剧，不利于胶束形成，所以CMC增大。外界条件对CMC的影响Krafft点为表剂使用温度的下限温度昙点(cloudpoint;非离子表面活性剂)

聚氧乙烯型非离子表剂溶液当升高到某温度时，聚氧乙烯链与水之间的氢链断裂，水合能力下降，溶解度减小，溶液变浊，称此变浊温度为昙点。冷却时氢键重新形成，呈澄明。为表面活性剂使用的最高温度。注意使用温度，比如热压灭菌。外界条件对CMC的影响外加电解质离子表面活性剂溶液中加入强电解质能降低CMC,使胶束的带电基团之间的排斥力减小，导致胶束化过程消耗的电功减少。非离子型则受电解质影响较小。外界条件对CMC的影响外加有机物

一般长链的极性有机物对表面活性剂的CMC的影响显著。加入醇、酸和胺等，随烃链增长，离子型表面活性剂的CMC减小，但使非离子型的CMC增大。外界条件对CMC的影响亲水亲油平衡值(HLB值)表面活性剂分子的亲水、亲油性是由分子中的亲水基团和亲油基团的相对强弱决定的，衡量表面活性剂分子亲水性和亲油性的相对强弱的物理量是亲水亲油平衡值（hydrophileandlipophilebalancevalues），即HLB值。完全疏水的碳氢化合物石腊HLB=0完全亲水的聚乙二醇HLB=20十二烷基硫酸钠HLB=40

不同的HLB值的表面活剂具有不同用途。计算

1)HLB=7+

亲水基团HLB数－

亲油基团HLB数十二烷基硫酸钠的HLB值：

HLB=7+38.7－(0.475

12)=40.0

如何得到HLB值？

基团名称HLB值

基团名称HLB值

SO4Na38.7

OH0.5

SO3Na11

CH

0.475

COOH2.1

CH2

0.475

OH1.9

CH3

0.475

O

1.3=CH

0.475某些基团的HLB值2）

Mh亲水基质量3）

如何得到HLB值？试验溶解度法

将表剂溶于水中，看溶解度估计HLB值范围在水中溶解性HLB值在水中溶解性HLB值不分散分散性不好剧烈振荡乳色分散体1-43-66-8稳定乳色分散半透明-透明分散体透明溶液8-1010-1313以上如何得到HLB值？分配系数法

测定表剂在辛烷和水中的平衡浓度

HLB-7=0.36lnCw/Co易发生增溶和乳化现象，表面活性剂浓度不易测准。乳化法

5%未知HLB值的表剂+15%已知HLB的油+80%水，匀化，观察稳定性。最稳定的乳剂其油的HLB值与表剂最接近

如何得到HLB值？表面活性剂的增溶作用增溶的概念

当表面活性剂浓度达到和超过CMC后,形成的胶束能够增加难溶于水的物质的溶解度,这种作用称之为增溶。Solubilizers增溶剂Solubilizates增溶质增溶量每1g增溶剂能增溶药物的最大克数为增溶量。1）增溶剂的性质

CMC越小及胶束分子缔合数越大，则增溶效果越强（同系物链长越长增溶量越大）；非离子型较离子型强；

HLB值越大对强极性药物的增溶效果越好

影响胶束增溶的因素2）增溶质的性质不解离极性药和非极性药易被表剂增溶并有较明显的增溶效果。而解离药物与带有相反电荷的表剂，往往进一步增溶的可能性较小甚至溶解度降低。当解离药物与带有相反电荷的表剂混合时，不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况。表剂烃链越长出现不溶性复合物的可能性越大。在表剂溶液抑菌剂中被增溶而降低活性。影响胶束增溶的因素3）温度

Kraft点离表，温度升高，表剂溶解度增加

Cloudpoint

灭菌制剂要求有一定的稳定性，必须选择昙点在85℃以上的增溶剂，这样在高温灭菌才不致分层。碳氢链长相同时，聚氧乙烯越长，水化程度越高，昙点越高。很多观察不到昙点，如Poloxamer108,188.

影响胶束增溶的因素4）增溶剂加入量和制备方法

加入量，即溶剂、增溶质和增溶剂三者的配比，可由三元相图来确定。如何制作相图？药物+表剂，用水滴定。********△△表面活性剂的增溶作用4）增溶剂加入量和制备方法一般先将药物与增溶剂混合，最好使完全溶解，然后加水稀释，能较好溶解且增溶量大。浓配法

表面活性剂的增溶作用5）添加物的影响

同时加入胶束中的各种溶质相互作用能改变胶束的增溶作用，称共溶质效应（effectofcosolutes)。主要是竞争胶束的增溶位点。无机物对离子型表面活性剂影响大，使其CMC大大降低，使分子缔合数增加，促进非极性溶质的增溶。有机物使胶束胀大，有利于极性有机物插入胶束栅状层中；若竞争同一增溶位点，阻碍。表面活性剂的增溶作用对药物吸收的影响可增进或降低药物的吸收表剂可溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收；另一些表剂增加难溶性药物吸收则是因其在胃肠中形成高粘度团块，降低了胃排空速率。如果这种粘度增加阻止药物向粘膜面扩散，则吸收降低。生物学特性与应用毒性

表面活性剂毒性大小：阳离子>两性>阴性>非离子静脉注射>口服

生物学特性与应用溶血性

表面活性剂溶血性大小：阴离子>阳离子>非离子

SDS在低浓度时（0.001%时就有强烈溶血作用）静脉注射>口服

生物学特性与应用刺激性长期外用，可能对皮肤和粘膜造成损害。表面活性剂刺激性大小：阳离子>阴性>非离子/两性

生物学特性与应用找几个表面活性剂增溶的例子，说出是用的是哪一类表面活性剂。比如：两性霉素B注射剂紫杉醇注射剂思考题表面活性剂定义存在状态及性质分类及常用表面活性剂及性质表面活性剂CMC温度对CMC的影响HLB值及运用表面活性剂增溶作用及影响因素小结概述

定义粉体

powder

是无数个固体粒子particles的集合体。粒子为粉体的最小单元。粒子存在相互作用，粉体体现不同的性质。粉体学micromeritics

研究粉体所表现的基本性质及其应用的科学。>100um称粒，<100um称粉。单一结晶粒子叫一级粒子；单一粒子的聚合体，称二级粒子。粉体学基础

基本特性将固体粉碎成粉体后：1）具有与液体相类似的流动性2）具有与气体类似的压缩性3）固体的抗变形能力。剂型的基础散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂混悬剂粉针概述粉体学基础1234混合均匀性分散度粒子大小形态容积分剂量粒径大小堆密度流动性压缩性压片结晶形态粒径大小分布流动性溶出度生物利用度粒子大小比表面积润湿性概述粉体学基础

粒子径和粒度分布吸附性/附着性流动性粉体的密度Size比表面积溶解度孔隙率粉体粒子的性质粉体学基础相当径(沉降速度相当径)

系指用沉降法测得的粒径，又称Stoke’s径。如何具体操作??粉体粒子的性质粉体学基础筛分径又称为细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网上时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径，记作DA。

算术平均值：

几何平均值：

在以上两式中：a—粒子通过的粗筛网直径，b—截留粒子的细筛网直径。粉体粒子的性质粉体学基础

粒子径和粒度分布2）粒度分布粉体由粒径不等的粒子群组成的，存在着粒度分布（particlesizedistribution）问题。粒度分布可用简单的表格、绘图和函数等形式表示。一般常用频率粒度分布或累积粒度分布来表示粉体的粒度分布状态：粉体粒子的性质粉体学基础

平均粒子径为了求出由不同粒径组成的粒子群的平均粒径，首先求出前面所述具有代表性的粒径，然后求其平均值。求平均值的方法有多种，如下表所示。

制药行业中最常用的平均径为中位径(mediumdiameter)，也叫中值径。在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。粉体粒子的性质粉体学基础

粒子径的测定方法

不同测定方法与粒径的测定范围。

粉体粒子的性质粉体学基础1）显微镜法（microscopicmethod）在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何学粒径。光学显微镜可以测定μm级粒径，电子显微镜可以测定nm级粒径。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。工**显微镜方法允许直接查看所被讨论的颗粒**可以看到颗粒的形状**可以判断是否达到良好分散或者是否存在凝聚**电子显微镜需要精心的样品制备，而且速度慢德国ZBAS2000图像分析仪粉体粒子的性质粉体学基础2）库尔特计数法(Coultercountermethod）该法的测定原理:将粒子群混悬在电解质溶液中，隔壁上有一细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，粒子体积排除孔内电解质而电阻发生改变。利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径以测定粒度分布。获得等效电阻径。粉体粒子的性质粉体学基础3）沉降法（sedimentationmethod）利用液相中混悬粒子沉降速度，根据Stock`s方程求出。Stock`s方程适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andrasen吸管法。这种装置固定一定沉降高度，将一定量的混悬液在一定时间间隔内取出，测得的粒子径与粒度分布，为重量基准。粉体粒子的性质粉体学基础4）比表面积法（specificsurfaceareamethod）粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加，因此通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系可以求得平均粒径（测定粒度范围为100μm以下），但不能求得粒度分布。可用吸附法和透过法测定比表面积。粉体粒子的性质粉体学基础5）动态光散射法：英国马尔文(Malvern)公司一单色相干的激光光束照射粉体-溶剂分散体系中，在某一角度连续地测量散射光。由于分散颗粒受到液体中分子的撞击作布朗和/或热运动，观察到的散射光强度将不断地随时间起伏涨落。分析散射光强度-时间函数可提供与粒径相关信息。粉体粒子的性质粉体学基础6）筛分法（sievingmethod）是粒径分布测量中使用最早、应用最广、简便和快速的方法。常用测定范围在45μm以上粉体粒子的性质粉体学基础

比表面积（specificsurfacearea）的表示方法1）体积比表面积SvSv是单位体积粉体的表面积（cm2/cm3）。

粒子的比表面积粉体学基础2）重量比表面积SmSW是单位重量粉体的表面积（cm2/g）。

比表面积是表征粉体中粒子大小的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。粒子的比表面积粉体学基础比表面积的测定方法1）气体吸附法（gasadsorptionmethod）根据微粉吸附气体的量来测定比表面P为被吸附气体的平衡压力；

V为在P压力下1g粉体吸附气体的量；

P。为同一温度下液态氮的饱和蒸气压;

C为常数(第一层吸附热和液化热的差值)粒子的比表面积粉体学基础

比表面积的测定方法2.气体透过法（gaspermeabilitymethod）

透过法是将流体通过微粉层，根据压力的变化及透过速率与微粉比表面三者之间的关系来求出其比表面。粉体学基础真体积(truevolume,Vt)粒体积(granulevolume,Vg)松体积(bulkvolume,Vb)比较：Vb>Vg>Vt粉体的密度及空隙率粉体学基础

粉体的密度粉体的密度及空隙率真密度粒密度松密度真密度（truedensity，ρt)ρt=m/Vt粒密度(granuledensity,ρg):ρg=m/Vg松密度(bulkdensity,ρb)ρb=m/Vb*比较：ρt>ρg>ρb粉体学基础粉体的流动性与充填性

粉体的流动性（flowability)影响散剂的分剂量、胶囊剂分装、片剂的压片等粉体学基础

粉体的流动性（flowability)1）粉体流动性的评价与测定方法

休止角（angleofrepose)

θ≦300

θ≦400

粉体的流动性与充填性粉体学基础压缩度(compressiblity)C=（最紧密度-最松密度）/最紧密度×100%压缩度C反映了粉体的凝聚性、松软状态：C<20%时,流动性较好；C值增大时，流动性变差；C值增大达到40%-50%时,粉体将很难从容器中自动流出。粉体的流动性与充填性粉体学基础

2）流动性的影响因素与改善方法增大粒子大小粒径减小时，表面能增大，粉体的附着性和聚集性增大。>200um，流动性好。

降低含湿量由于粉体的吸湿作用，在粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，适当干燥有利于减弱粒子间作用力。加入助流剂助流剂粒子可在粉体层粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，减少阻力，减少静电力等；但过多的助流剂反而增加阻力。粉体的流动性与充填性粉体学基础1