药物中间体及合成

关于药物中间体及合成教学方法：以典型的药物为例，介绍合成路线分析详细分析每一路线涉及的中间体的合成方法对每一涉及的合成反应，结合《精细化工合成理论》进行分析，指出应用方法、发展方向突出课堂讨论，课堂检查、课堂总结教学目的：练习思维能力将合成理论和生产实际相结合药物及其中间体的合成第2页,共135页，2024年2月25日，星期天药物的分类

来源：中药或中药提取物、化学药物。

功能：麻醉用药，镇静、催眠、抗癫痫药，精神病治疗药，解热镇痛药，拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，拟胆碱药和抗胆碱药，心血管药，抗组胺药，磺胺类及相关药，抗病源性微生物药，抗寄生虫病药，抗肿瘤药，抗生素，维生素和辅酶，激素等。当然每一类药物中还可以继续细分若干小类。比如中药中可以分植物药、动物药；精神病药又分抗精神病药、抗忧郁药、抗焦虑药等等。具体可以参见药物类参考文献。药物的研究与开发现在总共有原料药3500～4000种，其中有机合成药物大约占50％，动植物药约占30％，生物或微生物药占12％，无机药物约占8％。因此本部分主要集中讨论化学合成药物及中间体的合成。药物及其中间体的合成第3页,共135页，2024年2月25日，星期天药物的研究与开发目前在众多的疾病治疗中，一般认为仅1/3的疾病可以通过药物得到满意的治疗。一些常见的或危害较大的疾病如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统病、病毒、严重感染和寄生虫病、以及用于计划生育的避孕药物等，均尚需进一步进行研究开发，以期得到高效、低毒的药物。药物的研究开发是一项综合性很强的探索性工作，极具创造性、挑战性。药物的研究涉及内容很多，需要多学科相互配合，需要综合应用合成化学、药毒学、药动学、生物化学、临床医学等方面的知识。药物研发过程涉及学科关系示意图如下：药物及其中间体的合成第4页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成第5页,共135页，2024年2月25日，星期天药物的研究与开发化合物是提供研究的基础，可以来自很多方面。须先了解性质、结构；通过生物系统的各项实验，了解化合物的药效、毒性、代谢以及机体的相互作用，然后进行构效关系研究；获知上述信息后，可以用于新药的设计，或为生物实验提供改进研究的方向。药物的开发是在实验室研究的基础上，进行生产前的各项研究，如生产工艺的优化、中试放大、三废治理、技术经济指标、目标市场等，其目的是尽快实现产业化，为社会服务。药物的研究开发，投资大，研发周期长。基本可以分为：（1）制定研究计划和实验设计：获得化合物（2）临床前研究：包括动物实验、和极少数人体耐受实验（3）临床实验：非常关键，一般分三期（4）新药上市后的信息收集和反馈药物及其中间体的合成第6页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术

简介扑热息痛，化学名为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基苯酚。英文名为Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。结构如下：扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末，无臭、味微苦。易溶于热水和乙醇，溶于丙酮。微溶于水。熔点为168～171℃。扑热息痛为乙酰苯胺类衍生物，是非那西汀或乙酰苯胺在体内的代谢产物。其作用与非那西汀类似，副作用较小，是安全的解热镇痛药。药物及其中间体的合成第7页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术

合成路线及选择扑热息痛合成路线可以根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学反应来区分。不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。对氨基苯酚的合成对氨基苯酚PAP，是合成扑热息痛的必需的中间体。其合成工艺有：（1）氯苯为原料，经过硝化、水解、酸化、还原得到对氨基苯酚（2）以苯酚为原料，经过硝化/亚硝化、硫化碱还原得到对氨基苯酚；或苯酚与苯胺重氮盐偶合酸化得到对羟基偶氮苯，再用Pd/C催化氢解得到对氨基苯酚PAP（3）以硝基苯为原料，经过还原直接得到对氨基苯酚PAP药物及其中间体的合成第8页,共135页，2024年2月25日，星期天扑热息痛合成路线图示药物及其中间体的合成第9页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP合成路线（1）氯苯出发路线氯苯出发的路线，必须先经过混酸硝化得到对硝基氯苯，然后再碱性条件厦水解得到对硝基苯酚钠，酸化得到对硝基苯酚，用铁粉＋盐酸进行还原得到PAP。该路线合成PAP技术成熟、工艺简单，适合工业化生产。不足之处在于，原料受染料、农药生产的制约、对硝基氯苯毒性较大，铁粉还原产生的大量铁泥处理困难。（2）苯酚工艺路线A、苯酚亚硝化法：苯酚在0～50C与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，然后用硫化钠还原得到PAP。该工艺技术成熟，收率可达80％～85％。不足之处在于硫化钠进行还原，成本较高。

药物及其中间体的合成第10页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP合成路线（2）苯酚工艺路线B、苯酚硝化法：苯酚在0～50C与硝酸钠和硫酸作用生成对硝基苯酚，然后用还原得到PAP。该工艺技术成熟，硝化收率较高，邻为硝基物仅对位的十分之一。不足之处生产过程产生二氧化氮气体，处理较困难。

C、苯酚偶合法：苯酚与苯胺重氮盐酸盐在碱性条件下偶合，生成对羟基偶氮苯，然后用混酸酸化在在甲醇中用Pd/C催化氢解得到PAP。本法原料易得，收率较高，可达95％～98％；所耗苯胺可以在氢解后回收套用；但是采用贵金属催化，成本仍然较高。药物及其中间体的合成第11页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP合成路线（3）硝基苯工艺路线

硝基苯为大宗化工原料，经过还原重排可以得到对氨基苯酚PAP。是值得重视的工艺路线。根据还原方法可以分为：

A、铝粉还原法：硝基苯用铝粉在硫酸介质中还原得到羟基苯胺（苯胲），同时重排成PAP。该法流程短，产品质量较好。副产物氢氧化铝必须保温过滤，综合回收利用。已经工业化应用。

B、电解还原法：电解还原法也经过苯胲一步重排得到PAP。工艺流程短，产品质量好。该法一直处于研究开发阶段，尚未工业化

C、催化氢化法：该法使用Pt/C、Pd/C为催化剂，在10％～20％的硫酸介质中催化加氢，使用1231或1231-Br作分散剂，收率可达90％；也可以使用硫化钯催化剂。药物及其中间体的合成第12页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP合成路线其它合成PAP的方法还有：硝基苯＋NaOH＋氨路线，即将硝基苯、氢氧化钠在氨中加热75℃处理3小时，然后用盐酸酸化，可得PAP，收率95％以上。这值得进一步重视和开发。对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线原理：药物及其中间体的合成第13页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线该路线需要进行两步反应：第一步对硝基苯酚钠合成对硝基苯酚；第二步对硝基苯酚用铁粉还原成对氨基苯酚。

酸化：第一步实质上是中和过程。酸化得到的对硝基苯酚，易溶于热水中。因此中和到一定程度PH>4后必须冷却，是对硝基苯酚结晶析出。工艺条件：温度：100～110℃时间：1.5～2.0小时析晶温度：60℃过滤温度：20℃

盐酸用量：比理论当量略过量药物及其中间体的合成第14页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线

酸化：操作过程：根据对硝基苯酚钠的含量，计算所需要的盐酸用量。将盐酸、水、对硝基苯酚钠投入到反应釜中，盐酸略过量。开动搅拌，并加热维持温度在105℃左右处理1.5~2.0小时。反应液压入结晶罐，缓慢降温（以避免结晶挂壁现象），在60℃开始析出晶体，20℃以下过滤即得对硝基苯酚产物。

还原：用铁粉-盐酸体系对对硝基苯酚进行还原的过程，是一个显著放热的过程。药物及其中间体的合成第15页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线

还原：特点：（1’）该还原过程显著放热：需要仔细控制温度（2’）产物不稳定：还原生成的对氨基苯酚本身是白色或淡黄色结晶粉末，遇光呈紫色，继而变成褐色，在碱性溶液中更容易氧化呈亚氨醌。（3’）该反应的本质是电化学腐蚀还原，而不是简单的硝基物和铁、盐酸反应的氢还原：药物及其中间体的合成第16页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线

还原：特点：（3）实际上是铁在酸性介质和电解质存在下发生电化学腐蚀，从而将硝基还原：药物及其中间体的合成第17页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线

还原：工艺条件：（1’）铁粉用量：铁粉和硝基物的摩尔比＝（2.5～3.0）:1.0，比理论量过量10％～35％。一般采用软灰铸铁，铁粉表面必须干净，可以先用碱洗涤去油污，然后酸水活化（2’）PH值：还原是体系PH一般控制在7.0～7.2，PH偏高结晶呈片状，影响质量（3’）电解质选择：铁粉还原一般选择氯化亚铁作电解质，氯化铵也可以。电解质用量为硝基物1％～2％药物及其中间体的合成第18页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线

还原：工艺条件：（4’）搅拌：还原反应为多相反应，必须保持适当的搅拌强度，使三相充分混合。一般选用耙式搅拌器（5’）盐酸用量：大约为硝基物重量的13％～17％工艺过程：先将水（或上批母液）升温至60℃，加入部分铁粉，然后加入盐酸搅拌升温使生成氯化亚铁。药物及其中间体的合成第19页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线

还原：工艺过程：在体系温度90℃以上时，分次投入对硝基苯酚和铁粉，保持剧烈反应。根据反应的情况随时补充水或母液。反应剧烈可以得到粒状结晶，质量较好；反应温和且时间较长，得到片状结晶，表面积大吸附杂质多，产品质量差，且容易氧化变色。反应过程随时取样观察硝基苯酚的黄色，判断反应终点；反应结束后，向反应液中缓慢加入粉状碳酸钠调节PH＝7.0～7.2。将已经预热至100℃的水或母液压入反应罐，保持105℃、静置沉降药物及其中间体的合成第20页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（1）对硝基苯酚钠为原料的路线

还原：工艺过程：铁泥，然后保温过滤。过滤前将适量亚硫酸钠放入结晶罐中；趁热将滤液放入结晶罐中，冷却结晶罐使体系降温至25℃以下，析出结晶，过滤得对氨基苯酚。还原收率90％～95％。母液循环套用。药物及其中间体的合成第21页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线对亚硝基苯酚为原料合成PAP，需要经过苯酚亚硝化、硫化钠还原两步反应。即先合成亚硝基苯酚，然后再合成对氨基苯酚。

对亚硝基苯酚的制备工艺原理：苯酚和亚硝酸钠、硫酸体系进行低温反应生成对亚硝基苯酚。首先使亚硝酸钠和硫酸在低温下生成亚硝酸和硫酸氢钠；亚硝酸迅速和苯酚反应生成对亚硝基苯酚。过程的主要副反应是亚硝酸的分解生成氧化氮；氧化氮和空气中的氧、水生成硝酸，硝酸氧化对亚硝基苯酚为苯醌或对硝基苯酚。药物及其中间体的合成第22页,共135页，2024年2月25日，星期天主要副反应：苯酚亚硝化过程的主要反应苯醌和苯酚聚合生成有色聚合物；对亚硝基苯酚也和苯酚缩合生成靛酚，在碱性条件下呈蓝色。药物及其中间体的合成第23页,共135页，2024年2月25日，星期天苯酚亚硝化过程的副反应药物及其中间体的合成第24页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线

对亚硝基苯酚的制备工艺条件：

a、温度控制：生成亚硝酸以及亚硝化均是放热反应；亚硝酸不稳定，受热易分解。必须控制在较低的温度，一般控制温度－5～0℃。生产中用冰-盐水冷却，并向体系中加入冰，控制加料速度，增强搅拌，避免局部过热。

b、原料苯酚的分散：工业用苯酚为固体，熔点40℃左右。当加入其重量10％的水时即液化，为无色或微红色液体，在0℃固化。因此亚硝化是固－液相反应，必须使苯酚分散成细小颗粒，以有利于反应进行。药物及其中间体的合成第25页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线

对亚硝基苯酚的制备工艺条件：

c、配料比：亚硝酸钠/苯酚＝1.20/1.0，收率75％；亚硝酸钠/苯酚＝1.32/1.0，收率80％；亚硝酸钠/苯酚＝1.40/1.0，收率为80％～85%。一般控制比例在1.32~1.40之间其它物料如硫酸和亚硝酸钠等当量即可。工艺过程：将4:1重量的冷水-亚硝酸钠加入反应罐中，剧烈搅拌下加入碎冰。然后药物及其中间体的合成第26页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线

对亚硝基苯酚的制备工艺过程：加入液态酚溶液中，加入约酚重10％～20％的水使成均匀絮状微晶。维持温度在0～4℃之间，在约2小时内滴加规定量的40％的硫酸。酸加完后体系PH＝1.2~1.8，呈红棕色，有大量红烟（二氧化氮）出现。再维持搅拌反应1.5~2.0小时，反应液颜色变浅。反应完毕静置，离心分离得到对亚硝基苯酚浅黄色固体，于冰库中短期存放。注意：避免暴露于空气和日光中，防止变黑和自燃。药物及其中间体的合成第27页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线

对氨基苯酚的制备

工艺原理

对亚硝基苯酚经过还原生成对氨基苯酚。当采用硫化钠还原剂时，仅需要与硫化钠溶液共热即可转化成对氨基苯酚。硫化钠还原是放热反应，必须加强传热，以保证体系温度在38～48℃，体系属于碱性，反应结束后用稀硫酸中和即可使对氨基苯酚游离析出。

药物及其中间体的合成第28页,共135页，2024年2月25日，星期天在该还原反应过程中，主要经历了4,4’-二羟基氧化偶氮苯、4,4’-二羟基偶氮苯、4,4’-二羟基氢化偶氮苯中间体。如果反应不完全，这些中间体将影响产品的质量：硫化钠还原对亚硝基苯酚的化学反应如下：药物及其中间体的合成第29页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线

对氨基苯酚的制备

工艺原理

另外在用硫化钠还原时，由于硫化钠常含有二硫化钠、三硫化钠、多硫化钠，在硫酸中和时会生成胶态硫析出；反应生成的硫代硫酸钠在温度过高或局部硫酸浓度过高也会生成胶态硫：药物及其中间体的合成第30页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线

对氨基苯酚的制备

工艺条件a、物料配比：从化学反应硫化钠/对亚硝基苯酚＝1.0/1.0，如果硫化钠不足，反应将停留在中间体状态。实验表明：硫化钠/对亚硝基苯酚应控制在1.16~1.23:1.0较好，低于该范围，反应不完全。

b、温度控制：温度超过55℃，生成的对氨基苯酚钠很容易氧化，而且对亚硝基苯酚有自燃危险。一般控制在38～48℃，低于30℃还原反应进行得很慢

c、加料方式：缓慢加入对亚硝基苯酚药物及其中间体的合成第31页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线

对氨基苯酚的制备

工艺条件d、中和时的PH、温度、加酸速度：对氨基苯酚钠生成后，需要加入稀硫酸使之游离析出。对氨基苯酚PAP是两性化合物，必须严格控制PH值。实践表明：PH＝10时，PAP基本游离完全；PH＝9时析出硫磺和少量PAP；PH＝7.0～7.5时，则产生大量的硫化氢有毒气体。加入硫酸时还必须控制加酸速度，避免局部硫酸浓度过高，和温度过高。工艺上利用PAP在沸水中溶解度较大（60克）和硫磺、活性炭分离。药物及其中间体的合成第32页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺（2）对亚硝基苯酚为原料的路线

对氨基苯酚的制备

工艺过程

在搅拌下，将对亚硝基苯酚以小块形式缓慢加入还原罐，罐中已经装有浓度38％～45％的硫化钠溶液，并随时加入冰块控制温度在38～48℃。对亚硝基苯酚约1小时加完，避免一次加入过多，否则析出硫磺。反应完毕，将反应液抽入中和罐，加入2～3倍量的冷水稀释。控制在40℃下用20％的硫酸中和到PH＝9左右，逐渐有硫化氢析出。中和到终点时有大量硫化氢泡沫；过滤，沸水溶解、活性碳脱色、过滤、冷却结晶过滤即可得到PAP。收率75％～78％药物及其中间体的合成第33页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对乙酰氨氨基苯酚工业生产原理和工艺过程工艺原理对氨基苯酚和醋酸加热脱水即可生成对乙酰氨基苯酚。乙酰化过程中未乙酰化的对氨基苯酚可能会和空气氧化生成亚氨醌和聚合物，致使产品呈褐色，因此过程中需要加入抗氧化剂亚硫酸氢钠；对氨基苯酚还能缩合生成4,4’-二羟基二苯胺，为深灰色缩合物。对氨基苯酚中硫磺含量必须很低，否则会生成酚噻嗪杂质。药物及其中间体的合成第34页,共135页，2024年2月25日，星期天反应过程的酚噻嗪，初呈红色，蓝紫色，最后变成深褐色。严重影响产品质量。药物及其中间体的合成第35页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对乙酰氨氨基苯酚工业生产原理和工艺过程工艺原理该反应也可以用醋酐作酰化剂。当用醋酐时，反应速度快，放热量大，需要控制较低的温度，否则副反应较多。由于醋酐较贵，工业上一般采用35％～40％稀醋酸。由于过程时可逆反应需要移出反应的水。先套用回收的稀醋酸，蒸馏脱出反应生成的水，再加入冰醋酸回流脱水，最后加醋酐减蒸，回收稀醋酸。醋酸用量、蒸馏速度、蒸出酸浓度关系密切。蒸馏太快，蒸出醋酸浓度较高，脱水效果较差；冰醋酸用量就会相应增加。蒸馏速度适当（保持部分醋酸回流），醋酸浓度降低，蒸出水就多。药物及其中间体的合成第36页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对乙酰氨氨基苯酚工业生产原理和工艺过程工艺原理乙酰化反应的温度控制在120～140℃较好。工艺过程将还原得到的对氨基苯酚用3％～5％的亚硫酸氢钠溶液洗涤后，取样分析含量。按照折纯量投入酰化罐中，再投入规定量的稀醋酸（30％～45%)及冰醋酸。加热回流，同时蒸出稀醋酸；每小时出酸量控制在总投入稀醋酸量的十分之一左右；待蒸出稀醋酸达到投入稀酸总量的二分之一时，再加入冰醋酸和醋酐混合液，继续加热回流，并缓慢蒸出稀醋酸，约3小时后升温140℃。当蒸出稀酸量接近总投入稀酸量时，取样分析对氨基苯酚含量小于2.5%，醋酸浓度在15％～20％，即为反应终点。冷却、结晶、过滤得到乙酰氨基苯酚粗品；收率90％～95％。药物及其中间体的合成第37页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

扑热息痛的合成技术对乙酰氨氨基苯酚工业生产原理和工艺过程工艺过程粗品乙酰氨基苯酚用5倍水和活性炭脱色，即得精品。药物及其中间体的合成第38页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺甲氧苄氨嘧啶简介甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprim）简称TMP，化学名称为2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苄基)-嘧啶，英文为：2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidine。结构如下：药物及其中间体的合成第39页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺甲氧苄氨嘧啶简介甲氧苄氨嘧啶为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇、丙酮中微溶，在水极微溶，在冰醋酸中溶解。熔点199～203℃。TMP为抗菌增效剂，能增强磺胺类药物和其它抗菌素类药物的抗菌效果。主要用作磺胺的增效剂。与磺胺甲基异噁唑SMZ组成复方片剂——复方新诺明，是目前广泛使用的抗菌剂。

TMP合成路线及其选择甲氧苄氨嘧啶从结构可以分成两部分：药物及其中间体的合成第40页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺

TMP合成路线及其选择甲氧苄氨嘧啶从结构可以分成两部分：药物及其中间体的合成其中A是合成甲氧苄氨嘧啶的重要中间体，其与嘧啶环形成碳－碳键，因此该中间体必须具有活性羰基或卤苄基结构。第41页,共135页，2024年2月25日，星期天B部分应是2,4-二氨基嘧啶衍生物III；若先合成2,4-二氨基嘧啶，再与A部分缩合形成C－C键，嘧啶环上的氨基必须先加以保护，工艺路线较长，在5－位引入基团也比较困难。药物及其中间体的合成一般工业上采取逐步形成嘧啶环的方法。第42页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺

TMP合成路线及其选择

B部分的嘧啶环又可以分成C、D两部分，先将A与C缩合，最后再与D环合。这是合成TMP较为理想的工艺路线，也是工业上普遍采用的技术路线。中间体的合成

TMP合成的中间体主要是A部分：即3,4,5-三甲氧基苯甲醛（I）或3,4,5-三甲氧基苄基氯（II）。先分析它们的合成路线。

药物及其中间体的合成第43页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺中间体的合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成路线很多，主要有五条：（1）以没食子酸为原料的合成路线（2）以香兰醛为原料的路线（3）以对硝基甲苯为原料的路线（4）以苯酚为原料的路线（5）以对甲酚为原料的路线每一工艺路线均有优缺点，下面将分别讨论。药物及其中间体的合成第44页,共135页，2024年2月25日，星期天3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——没食子酸路线第45页,共135页，2024年2月25日，星期天3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——没食子酸路线在上述4条工艺路线中，其中（2）（3）（4）有的需要使用价格较贵的硼氢烷或贵金属催化剂，有的需要使用三氯氧磷，环境问题和劳动保护问题比较突出。工业上尚未应用。第一条路线相对简单，收率也较高。经过不断改进。已经可以直接从鞣酸（tannicacid）一步合成甲酯，简化工艺，收率可达95％以上。第46页,共135页，2024年2月25日，星期天由3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，经过和水合肼反应生成酰肼、然后再用铁氰化钾氧化即得3,4,5-三甲氧基苯甲醛。酰肼化和氧化收率均可达到86％以上。不过由于鞣酸食天然资源，供应会受到一定限制。因此寻找新合成路线仍然是研究开发的重要课题。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——没食子酸路线第47页,共135页，2024年2月25日，星期天3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——香兰醛路线香兰醛，即3－甲氧基-4-羟基苯甲醛。可以通过两条途径获得香兰醛。其一是从木浆造纸废液中回收木质素磺酸钠，然后经过氧化得到香兰醛（天然来源）；其二是以邻氨基苯甲醚为原料经过愈创木酚，再引入醛基得到香兰醛。香兰醛再木质素磺酸钠中约含15％，资源丰富，值得利用。获得香兰醛后，经溴化、水解得到5-羟基香兰醛，再甲基化即可得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。第48页,共135页，2024年2月25日，星期天3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——对硝基甲苯路线该路线为新近设计的新路线。对硝基甲苯经过多硫化钠醇溶液氧化、还原得到对氨基苯甲醛，收率50％；再经过重氮化、水解得到对羟基苯甲醛，收率63％；然后经溴化（92％）、甲氧基化（81％）、甲基化（83％）得到目标物。总收率约20％。该路线主要在解决收率的同时，必须注意溴素问题、能耗问题等。第49页,共135页，2024年2月25日，星期天3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——苯酚路线苯酚出发合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛，由两条路线。区别在于先引入醛基，还是后引入醛基：上面为先引入醛基的路线。该路线在导入醛基时有邻位产物生成，对羟基苯甲醛易聚合生成树脂状物质，反应周期较长。苯酚到对羟基苯甲醛的收率30％～35％，溴化收率90％，甲氧基化和甲基化两步收率可达70％，总收率20％左右。第50页,共135页，2024年2月25日，星期天3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——苯酚路线上面时后引入醛基的路线。先进行溴化，然后甲氧基化，导入醛基，再甲基化。但是溴化时，必须对苯酚的对位进行保护，使溴只进入邻位得到2,6-二溴苯酚，工艺中采用磺化用磺酸基占去对位，然后适当时候脱磺酸基。第51页,共135页，2024年2月25日，星期天3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——对甲基苯酚路线对甲酚主要来自于炼焦副产物甲酚（是间位、对位混合物）经过特殊分离得到。对甲酚经过磺化、水解、氧化即可得到3,4,5－三甲氧基苯甲醛。第52页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺中间体的合成

3,4,5-三甲氧基苄基氯的合成

3,4,5-三甲氧基苄基氯的合成，可以参照3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成方法进行。药物及其中间体的合成例如用没食子酸或对甲酚路线均可合成。其路线如右所示：第53页,共135页，2024年2月25日，星期天还有很多路线可以合成3,4,5-三甲氧基苄基氯。此处不再叙述。请参考其它相关文献。药物及其中间体的合成第54页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺中间体的合成甲氧苄氨嘧啶的合成一般通过逐步合成的方法赖合成甲氧苄氨嘧啶的嘧啶环。强嘧啶环分位C、D两部分，形成两个新的碳－氮键。各种合成方法，必须具有下列骨架的化合物中间体：药物及其中间体的合成第55页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺中间体的合成甲氧苄氨嘧啶的合成（1）以甲氧丙腈位原料（合成C环和D环）D环的合成最简单的方法是选用硝酸胍位原料直接引入氨基。为增加A部分的反应活性，使单甲醚在醇钠存在下与甲醇作用生成2-(3,4,5-三甲氧基苄基）-3-二甲氧基丙腈（双甲醚），然后与胍环合脱去甲醇形成嘧啶环。药物及其中间体的合成第56页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺甲氧苄氨嘧啶的合成（1）以甲氧丙腈位原料（合成C环和D环）药物及其中间体的合成第57页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺甲氧苄氨嘧啶的合成（2）以氰乙酸乙酯为原料（合成C环和D环）氰乙酸乙酯也含有三个碳具有活泼氢的化合物，可以和3,4,5-三甲氧基苯甲醛或者3,4,5-三甲氧基苄基氯缩合，然后再与硝酸胍环合形成嘧啶环。药物及其中间体的合成第58页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成第59页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成第60页,共135页，2024年2月25日，星期天思考题：该化合物该如何合成？药物及其中间体的合成第61页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹简介磷酸氯喹（Chloroquinephosphate），又称二磷酸氯喹。化学名称为4-(4-二乙氨基-1-甲基氨基)-7-氯喹啉二磷酸盐。分子结构如下：药物及其中间体的合成第62页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹简介磷酸氯喹为白色结晶粉末，无臭，味苦；遇光变色。熔点192～195℃。在水中·易溶，在乙醇、乙醚、氯仿、苯中几乎不溶。与三硝基苯酚生成磺酸结晶，熔点205～210℃。磷酸氯喹合成路线分析磷酸氯喹的分子结构可以分成两个部分，其一是喹啉母核结构。其二是丁胺侧链结构：药物及其中间体的合成第63页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成路线分析

A、B两部分通过中间氮桥连接一起。根据桥氮原子首先连接在A或B，氯喹可以分成两个路线：（1）A＋桥氮：丁二胺和二氯喹啉出发路线

（2）B＋桥氮：氯代戊胺衍生物和4－氨基－2－氯喹啉出发路线药物及其中间体的合成第64页,共135页，2024年2月25日，星期天磷酸氯喹合成路线选用的起始原料药物及其中间体的合成第65页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成路线分析无论是路线（1）还是路线（2），均是在氨基氮原子上的烷基化反应。卤代烃的上的C-Cl(Br)键极化愈强，碳正电性愈强，氨基氮原子上电子愈大，愈有利于化学反应的进行。两种路线的原料，有机胺分别是喹啉基胺和丁二胺；卤代烃分别是二卤代喹啉和卤代戊烷。两类原料的结构如下。

对比考虑胺和卤代烷烃的相对反应活性时，需要同时考虑电子效应、空间效应和共轭效应，它们综合结果对碳原子正电性、和氮原子电子云密度的影响。对有机胺化合物来讲，化合物（III）的氨基NH2直接连接在喹啉环的4-位上，氨基单原子上未共享的电子对和喹啉环形成p-π共轭，极大降低了氨基氮原子上的电子云密度，不利于氨基的亲核反应。药物及其中间体的合成第66页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成路线分析化合物（IV）中氨基直接核烷基相连，烷基是供电子基团，使氨基氮原子的电子云密度增大，有利于氨基氮原子的亲核反应。因此化合物（III）的反应活性较化合物（IV）小。药物及其中间体的合成第67页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成路线分析卤代烃而言，化合物（I）中4-位氯原子的活泼性与对硝基氯苯中氯原子活性相近，即4-位氯原子的电子效应核喹啉环中氮原子的代女子效应均使4-位碳原子正电性增加，动态共轭效应加强了喹啉环上氮原子的静态共轭效应，也使4-位电子云密度降低，使的4-位更容易发生亲电反应；化合物（II）溴原子的动态诱导效应大于静态诱导效应，没有共轭效应。化合物（I）比化合物（II）反应活性强。综合考虑，路线（1）比路线（2）容易进行。工业上主要采用该路线。药物及其中间体的合成第68页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析这里主要分析工业上普遍采用的二氯喹啉路线。首先必须合成中间体二氯喹啉（即成喹啉环），然后在合成侧链，最后缩合。

喹啉环的形成

喹啉环可以分成如下两部分：C部分：实际上是间氯苯胺结构D部分：应是含有三个活性碳原子的化合物，且应能和芳碳和芳胺结合闭环，一般选择含三碳的酯类化合物。药物及其中间体的合成第69页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

喹啉环的形成

喹啉环可以按如下方法合成：合成的关键在于酯类β-碳原子上应有活性官能团，以便与氨基反应；酯基为一活性功能在其邻位应有空间位阻较大的基团，以便不在间氯苯胺的2-位缩合生成5-氯-4-羟基喹啉衍生物。药物及其中间体的合成第70页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

喹啉环的形成

符合这些要求化合物（V）主要有：丁酮二酸二乙酯、乙氧基次甲基丙二酸二乙酯、乙氧基次甲基氰乙酸乙酯、甲酰基次甲基甲酸乙酯以及丙烯酸乙酯等。药物及其中间体的合成第71页,共135页，2024年2月25日，星期天二氯喹啉合成工艺之一：丁酮二酸二乙酯工艺药物及其中间体的合成第72页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

喹啉环的形成

丁酮二酸二乙酯法：

间氯苯胺和丁酮二酸二乙酯先缩合及成环，生成7-氯-4-羟基喹啉甲酸乙酯和5-氯异构体。经分离后碱性水解酸化，得到7-氯-4-羟基喹啉甲酸-2，加热脱羧，再和三氯氧磷作用氯化得到目标物。

本法总收率仅28.9%。工艺过程复杂，原辅材料价格较高，5-氯异构体分离较困难。

乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法

间氯苯胺和乙氧基次甲基丙二酸二乙酯缩合生成间氯苯胺甲叉丙二酸二乙酯，加热环合氯代羟基喹啉甲酸乙酯，脱羧氯代羟基喹啉，再氯化得到目标物。药物及其中间体的合成第73页,共135页，2024年2月25日，星期天二氯喹啉合成路线之二：乙氧基次甲基丙二酸二乙酯工艺药物及其中间体的合成第74页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

喹啉环的形成

异氧基次甲基丙二酸二乙酯法

本法最高收率75～85％。优点在于分步收率较高。但是原料乙氧基次甲基丙二酸二乙酯是由原甲酸三乙酯与丙二酸二乙酯反应合成的，收率仅50～60％，需要大量醋酐和高真空蒸馏，受到一定限制。

为了使工艺二更具工业应用价值，提出改进方法。先将间氯苯胺与原甲酸三甲酯缩合，生成N,N’-二-(间氯苯基)-甲脒（简称甲脒）；再与丙二酸二乙酯缩合，生成间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（简称脒酯）；如反应温度超过120℃或反应时间过长，脒酯会进一步和间氯苯胺作用生成脒酯酰胺。

因此必须控制过程的反应配比和反应温度、时间等。药物及其中间体的合成第75页,共135页，2024年2月25日，星期天改进工艺二：乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法中的副反应药物及其中间体的合成第76页,共135页，2024年2月25日，星期天改进工艺二：乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法药物及其中间体的合成第77页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

侧链丁二胺衍生物合成

侧链丁二胺衍生物，化学名称为N-(4-氨基戊基）-二乙胺。从结构分析，合成时可以酰合成五个碳原子的碳链，并且链有两个可以分别引入二乙基氨基和氨基的功能基团。根据原料的不同可以采用糠醛和乙酰乙酸乙酯法。药物及其中间体的合成第78页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

侧链丁二胺衍生物合成

（1）糠醛-氢氨法工艺

糠醛经氢化为甲基呋喃，再氢化裂环，生成5-羟基戊酮-2，后经过溴化或氯化及二乙胺，即得5-二乙胺基戊酮-2，最后经氨化，生成N-(4-氨基戊基)-二乙胺目标物。

该路线原料易得，总收率较高。我国六十年代就用该路线进行工业化生产。药物及其中间体的合成第79页,共135页，2024年2月25日，星期天糠醛－氢氨法合成磷酸喹啉侧链戊二胺药物及其中间体的合成第80页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

侧链丁二胺衍生物合成

（2）糠醛-肟氢法工艺

糠醛经氢化为甲基呋喃，再氢化裂环，生成5-羟基戊酮-2，后经过溴化或氯化及二乙胺，即得5-二乙胺基戊酮-2，然后和羟胺作用生成相应得肟，再进行氢化成N-(4-氨基戊基)-二乙胺目标物。

该路线和路线(1)很接近，只是将原来氨化变成用羟胺进行肟化而已。但是肟化一步得收率仅70％，且羟胺制备不如氨方便，因而工业上未采用该路线。药物及其中间体的合成第81页,共135页，2024年2月25日，星期天糠醛－肟氢化工艺制备磷酸喹啉侧链戊二胺药物及其中间体的合成第82页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

侧链丁二胺衍生物合成

（3）乙酰乙酸乙酯－二卤乙烷法工艺

乙酰乙酸乙酯与醇钠作用后，再与二溴乙烷反应，生成α-（β-溴乙基）α-(β-溴乙基）乙酰乙酸乙酯，再经过二乙胺化、水解制成5-二乙胺基戊酮-2，再经氢氨化还原成侧链。药物及其中间体的合成第83页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

侧链丁二胺衍生物合成

（4）乙酰乙酸乙酯－二乙氨基乙醇法工艺

二乙氨基乙醇和氯化氢作用生成二乙氨基氯乙烷，再与乙酰乙酸乙酯缩合，经水解、脱羧得5-二乙氨基戊酮-2，再经氢氨化得到侧链。药物及其中间体的合成第84页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

磷酸氯喹合成工艺磷酸氯喹合成工艺分析

侧链丁二胺衍生物合成

（3）与（4）路线相比，在劳动保护和降低成本方面具有较大优势；（4）路线缩合收率还有待提高，如将该路线和盐酸普鲁卡因工艺中的中间体二乙基氨基氯乙烷利用起来，该路线具有实际应用意义。药物及其中间体的合成第85页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪简介盐酸氯丙嗪（ChloropromazineHydrochloride）是一种强安定药物，又称氯普吗嗪或冬眠灵（Wintermin）；化学名称为2-氯-10-(3-二甲氨基丙基）-吩噻嗪盐酸盐。其结构如下：盐酸氯丙嗪为白色或微乳白色结晶粉末，有微臭，味极苦；吸湿，易溶于水、乙醇、氯仿；不溶于乙醚和苯；遇光变色，水溶液更甚，变色后毒性增大。因此盐酸氯丙嗪应严格避光保存。熔点194～198℃。药物及其中间体的合成第86页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪简介

盐酸氯丙嗪是中枢神经抑制药，具有镇静和止吐作用，也具有阻断交感神经和降压作用。临床上主要用于精神分裂症、狂燥症、焦虑症、更年期精神病治疗，能减少幻想幻觉，抑制激动和兴奋；对镇痛药、麻醉药有协同效应。盐酸氯丙嗪的副作用是肝脏损伤、血压降低和剥落性皮炎。是目前精神病治疗的首选药物。

盐酸氯丙嗪合成路线分析盐酸氯丙嗪的结构如下：药物及其中间体的合成第87页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析盐酸氯丙嗪的结构可以分为主环A和侧链B两部分。主环A实际上是2-氯吩噻嗪，侧链B实际上是二甲氨基丙基。从合成角度分析可以有三条路线：（1）分别合成主环和侧链再进行缩合；（2）先合成主环，再逐步引入侧链；（3）先将侧链引入分子中再闭环成母体结构。药物及其中间体的合成第88页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

主环合成主环是2-氯吩噻嗪结构。将S断开，则是二苯胺衍生物；将N断开则是二苯硫醚。因此主环的合成主要可以考虑从二苯胺衍生物路线和二苯硫醚衍生物路线。药物及其中间体的合成第89页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

主环合成——二苯胺衍生物路线二苯胺路线合成主环，几乎均可以通过乌尔曼缩合反应来进行的。主要有三种：（a）从邻氯苯甲酸和间氯苯胺出发，再铜盐或铜粉催化下进行乌尔曼缩合反应制得3-氯-2‘－羧基尔苯胺，再在铁粉催化下经高温脱羧即得3-氯二苯胺；然后在碘催化下以升华硫磺进行环合，即得主环。反应过程中有少量4-氯异构体生成，留在反应母液中循环使用提高收率。药物及其中间体的合成第90页,共135页，2024年2月25日，星期天脱羧和环化反应条件并不抵触，可以将两步合成一步进行。药物及其中间体的合成第91页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺

盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

主环合成——二苯胺衍生物路线二苯胺路线合成主环，几乎均可以通过乌尔曼缩合反应来进行的。主要有三种：（b）从苯胺、2,4-二氯苯甲酸出发经过乌尔曼缩合反应，再进行脱羧和闭环合成。药物及其中间体的合成第92页,共135页，2024年2月25日，星期天思考题：在上面得两种方法中为什么需要使用氯代苯甲酸，而不直接使用氯代苯呢？药物及其中间体的合成第93页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

主环合成——二苯胺衍生物路线上面两种方法中使用得氯代羧酸中羧基主要作用活化氯原子，反应结束后需要将羧基除去。（c）也可以使用活性比较大的溴代苯，不必使用溴代苯甲酸。但是由于反应物活性较高，反应难以控制，容易生成各种副产物。为使反应便于进行，应先将间氯苯胺的氨基进行酰基化保护。药物及其中间体的合成第94页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成使用溴代苯的路线可以表示如下：第95页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成上述三种方法中（a）原料供应充足，邻氯苯甲酸为一综合利用产品，各步收率较高，尤其是环合的母液套用，总收率可达80％以上；（b）使用二氯苯甲酸和苯胺，由于苯胺是作为亲核试剂参与反应，苯胺的亲核能力比间氯苯胺强，2,4-二氯苯甲酸的2-位氯原子受4-位氯及羧基影响，其亲电能力也大于邻氯苯甲酸，相比于(a)，收率要高些；但是二氯苯甲酸需要自行合成。（c）需要使用溴苯，必须对氨基进行保护。该路线已被淘汰。第96页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

主环合成——二苯硫醚衍生物路线二苯硫醚衍生物路线合成主环，也有三种，分别是氮烯路线、乌尔曼缩合路线、斯迈而斯重排路线。（a）氮烯路线从硫酚和2-硝基对二氯苯出发，合成2-氨基-4-氯二苯硫醚，然后进行重氮化、桑德迈尔反应制得叠氮化合物，分解生成氮烯，环合得到主环；或者是用亚磷酸三乙酯对2-硝基-4-氯二苯硫醚进行诱发还原成氮烯，环合得到目标物。药物及其中间体的合成第97页,共135页，2024年2月25日，星期天该路线步骤较短，但原料供应不太方便，硫酚具有恶臭味，收率不是太高。药物及其中间体的合成第98页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

主环合成——二苯硫醚衍生物路线二苯硫醚衍生物路线合成主环，也有三种，分别是氮烯路线、乌尔曼缩合路线、斯迈而斯重排路线。（b）乌尔曼缩合路线该路线从邻溴硫酚、2-硝基对二氯苯出发，经过缩合，还原，酰化、闭环，水解等得到主环。该路线原料来源有限，收率不是太高。药物及其中间体的合成第99页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成第100页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

主环合成——二苯硫醚衍生物路线二苯硫醚衍生物路线合成主环，也有三种，分别是氮烯路线、乌尔曼缩合路线、斯迈而斯重排路线。（c）斯迈而斯重排发路线该路线从邻氨基硫酚、2,4-二氯硝基苯出发，先生成2-氨基-2’-硝基-5’-氯二苯硫醚，在经酰化、重排得到主环。该法主环质量较好，但是收率较低，原料需要自制。药物及其中间体的合成第101页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成第102页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

上侧链上面已经合成主环了，便可以通过二甲基氨基丙基衍生物直接和主环缩合得到目标物氯丙嗪。药物及其中间体的合成第103页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合

上侧链上侧链德反应需要在碱性催化剂存在下和溶剂中进行。碱性催化剂主要有氢氧化钾、氢氧化钠、氨基钠、丁基锂等，溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、乙醚等。该反应需要再碱性缩合剂如氢氧化钠、氨基钠、丁基锂存在下进行。当用二甲氨基丙醇作试剂时，需要对甲苯磺酰氯核氢氧化钠为缩合剂。这主要是先生成二氨基丙醇的对甲苯磺酸酯，然后再在碱性条件下和主环缩合成产物。在实际生产中一般选用N,N-二甲氨基氯丙烷作为侧链，主要是因为它可以由二甲氨基丙醇用氯化亚砜很方便制得。药物及其中间体的合成第104页,共135页，2024年2月25日，星期天二甲基氯丙烷的合成路线药物及其中间体的合成第105页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（2）先合成主环然后逐步引入侧链的路线药物及其中间体的合成主环先和丙烯腈缩合，生成10-氰乙基-2-氯酚噻嗪，然后再经过氰基还原得到氨甲基化合物，再经甲酸、甲醛进行甲基化反应制成氯丙嗪；或者在二甲胺或二甲基甲酰胺等存在下进行催化还原，直接制得氯丙嗪。第106页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析（3）先引入侧链再逐步环合的路线药物及其中间体的合成第107页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

盐酸氯丙嗪的合成工艺盐酸氯丙嗪合成路线分析目前国内合成盐酸氯丙嗪主要采用间氯苯胺、邻氯苯甲酸路线，先合成主环；从二甲胺、丙烯醇出发合成二甲基氨基丙醇，再和氯化亚砜作用合成二甲基氨基氯丙烷，再与主环合成制得盐酸氯丙嗪。该路线合成步骤少，总收率较高，大约再45％以上，原料供应较方便。药物及其中间体的合成第108页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

课堂思考题（1）药物布洛酚的结构如下，请分析其可能的合成路线（2）药物文拉法辛结构如下阿，请分析其可能的合成路线药物及其中间体的合成第109页,共135页，2024年2月25日，星期天布洛酚合成方法之一药物及其中间体的合成第110页,共135页，2024年2月25日，星期天布洛酚合成方法之二药物及其中间体的合成第111页,共135页，2024年2月25日，星期天文拉法辛合成路线药物及其中间体的合成第112页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

课堂思考题（1）药物布洛酚的结构如下，请分析其可能的合成路线（2）药物文拉法辛结构如下阿，请分析其可能的合成路线药物及其中间体的合成第113页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

简介

Viagra是美国辉瑞公司开发成功的用于治疗男性性功能障碍的药物，其有效成分为斯蒂纳菲的柠檬酸盐（Sildenafilcitrate），是环鸟苷酸（cGMP）-特型5号磷酸二脂酶（PDE5）的高选择性抑制剂。

Viagra有效成分的分子结构如下：药物及其中间体的合成第114页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

简介

Viagra的化学名称为：1－【【3－（6,7－二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑【4,3-d】嘧啶-5-)-4-乙氧基苯基】磺酰基】-4-甲基哌嗪柠檬酸盐。

sildenafilcitrate外观为白色至类白色结晶粉末，在水中溶解度为3.5mg/ml，分子量666.7。Viagra商品为兰色覆膜口服片剂，每片含有效成分15、50、100mg。片剂组成除有效成分外，还含有微晶纤维素、无水磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化钛、乳糖等等。

Viagra很容易被吸收，血药浓度在30～120分钟达到峰值（口服剂型平均60分钟）；和高脂食品一起服用时，药效可能滞后。药物及其中间体的合成第115页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

合成路线分析由于Viagra是sildenafil柠檬酸盐，在合成时可以只考虑其游离碱基部分，即只考虑sildenafil的合成。Sildenafil从结构上将可以分成如下几个部分：药物及其中间体的合成第116页,共135页，2024年2月25日，星期天典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

合成路线分析

A：为对烷氧基苯磺酰基，在2-位上存在取代基，方可和B部分形成环B：为1-甲基-3-正丙基-7-氧代吡唑嘧啶环结构；C：为N-甲基哌嗪结构，通过磺酰基和A部分结合。图中虚线框结构解析不同，将决定合成路线本质上的差异。虚线框可以有非常多的解析方法：药物及其中间体的合成第117页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

合成路线分析根据上面D和E结构的不同，分别可以得到A、B的结构可以如下：第118页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

合成路线分析根据上面D和E结构的不同，分别可以得到A、B的结构可以如下：B分子中4－位上的氨基可以由4－硝基还原得到，即是说B的前驱物为4－位硝基化合物。第119页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

合成路线分析

A的合成路线：由邻乙氧基苯甲酸（乙基水杨酸）出发，在低温下和1摩尔亚硫酰氯和4摩尔氯磺酸构成的混合物进行氯磺化反应得到中间体（II），然后在100C和1.1摩尔甲基哌嗪和1摩尔氢氧化钠进行反应得到中间体（III）（或者A）第120页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

合成路线分析

B的合成路线：B的合成，是以2－戊酮出发，在对甲苯磺酸催化下和原甲酸甲酯反应，然后再二氯甲烷溶剂中，以吡啶位缚酸剂，以三氯乙酰氯位酰化剂进行酰化反应，不需要进行中间体的分离，直接和甲基肼反应闭环，生成1－甲基－3－正丙基吡唑－5－羧酸甲酯；然后可以直接再氢氧化钠甲醇介质中直接进行水解，生成酸，然后用混酸硝化，得到4－硝基中间体，再在乙酸乙酯介质中以Pd/C作催化剂催化加氢，得到4－氨基化合物（B1）；也可以将1－甲基－3－正丙基吡唑－5－羧酸甲酯和氨水进行反应生成酰胺，然后进行硝化，催化加氢还原，得到4－氨基酰胺化合物（B2）。具体路线见下路线图。第121页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成第122页,共135页，2024年2月25日，星期天药物及其中间体的合成典型药物合成技术

Viagra的合成工艺

Viagra

合成路线分析

A＋B缩合闭环生成Viagra：A和B缩合闭环的反应，和一般羧基和酰胺缩合闭环一样，在叔丁醇介质中叔丁醇钠或叔丁醇钾作用下，进行回流反应10多个小时，然后冷却至室温，过滤，用浓盐酸处理滤液至PH＝7，维持10摄氏度1小时，使产物结晶析出，过滤、洗涤、干燥即可得到目标物。熔点189～190℃，HPLC分析纯度大于98％以上。