抗结核药物不良反应

抗结核药物不良反应及其处理上海市结核（肺）重点实验室2011.8.19主要内容：药物不良反应的定义ADR严重程度不良反应分析抗结核药物常见不良反应及处理定义药物不良反应（AdverseDrugReaction）：是指合格药品在正常用法，用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。不良事件（AdverseEvent）：患者服药期间发生的任何不良结果，它的发生不一定与所用药物有关或根本无关。1.引起死亡；2.致癌、致畸、致出生缺陷；3.对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；4.对器官功能产生永久损伤；5.导致住院或住院时间延长。严重不良反应/事件:不良反应分析1.用药与不良反应有无合理的时间关系；2.反应是否符合该药已知的不良反应类型；3.停药或减量后，反应是否减轻或消失；4.如再次用可疑药是否出现同样不良反应；5.反应是否与并用药、病情进展或其他原因有关。关联性评价肯定很可能可能可能无关待评价无法评价关联性评价表

时间关系佐证资料停药减轻再用药混杂因素肯定++++－很可能+++？－可能++±？？±？

可能无关——±？？±？

待评价需补充材料无法评价材料不足，无法补充抗结核药物常见不良反应及处理

一、肝损害引起肝损害的主要抗结核药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其次是乙胺丁醇和氟喹诺酮类药。（二）严重程度分级：1.肝功能异常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关症状和体征。2.轻度肝损害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人无症状或仅有轻微症状。3.中度肝损害：120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L（或伴有肝损害症状和体征）。4.重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。5.肝衰竭：（1）

ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；（2）

胆红素平均每天上升17μmol/L；（3）

凝血酶原活动度＜40%；（4）

病人极度乏力、厌食、呕吐；（5）

肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；（6）

出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）

发病10天内出现精神症状；（8）

肝性脑病，肝肾功能衰竭。符合（1）、（2）或（3）及（48）中两条。（三）临床表现：1.药物性肝炎，70－80%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。2.急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝—肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。3.肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。4.单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。（五）诊断依据：应用有损肝脏的抗结核药物。有肝损害症状和/或体征。肝功能异常达到肝损害标准。除外其他原因引起的肝损害。关联性评价关联性评价：合理的时间关系：初次应用相关抗结核药后5天至用药结束；再次用药开始至结束期间发生的肝损害。怀疑的药品类型：已知对肝脏有损害的抗结核药物或药物组合。停药或减量后，不良反应消失或减轻的标准：停药或减量后30天内ALT或/和TB降低50%。再次使用后再次激发肝损害。（七）保肝药的临床应用磷脂类是细胞膜的重要组分，促进肝细胞膜再生、协调磷脂和细胞膜功能、降低脂肪浸润，如多磷脂酰胆碱（易善复）。口服或静脉给药均吸收迅速，经肝代谢，大部分为机体利用，代谢物自尿排出。1．必需磷脂类：3．利胆类药物：腺苷蛋氨酸（思美泰）作为甲基提供的前体参与重要生化反应，在肝内有助于防止胆汁淤积。熊去氧胆酸是正常胆汁成分的异构体，可增加胆汁分泌，抑制肝脏胆固醇合成，减少肝脏脂肪，松弛Oddi括约肌，促进胆石溶解和胆汁排出。茴三硫以及熊胆胶囊等也有利胆作用。4．生物制剂：生物制剂如肝细胞生长因子等，可促进肝细胞再生，多用于重症肝炎。5．降酶药物：均为合成五味子丙素时的中间体，对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物质的解毒能力。常用品种有联苯双酯、双环醇片及甘草酸二胺（甘利欣）、美能、强力宁等。7．促进能量代谢类：三磷酸腺苷：能够提供机体所需的热量并参与体内的糖、脂肪及蛋白质的代谢。辅酶A：在糖、脂肪、蛋白质代谢方面起着重要作用，在临床上也很常用。肌苷：可直接进入细胞内，参与细胞内的能量代谢和蛋白质合成，促进肝细胞修复和再生，可使受损的肝细胞功能恢复。祖国传统医学对急慢性肝病的治疗均有独到之处，许多方剂安全有效如五味子、茵陈、垂盆草、茵栀黄，苦参碱等。8．中草药：包括：益肝灵、西利宾胺（水飞蓟宾葡甲胺）、复方益肝灵（为水飞蓟素与五仁醇的复方片剂）、水林佳等。作用机制：具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性，促进肝细胞再生等作用。水林佳还有明显的肝细胞损伤拮抗作用，阻断毒物对肝细胞膜的损伤，抑制毒性产物的生成，降低血清转氨酶水平。

9.水飞蓟素类：水飞蓟类药物发展水飞蓟素

19601970198090年代水飞蓟宾水飞蓟宾葡甲胺盐水飞蓟宾磷脂复合物水林佳清除氧自由基抗脂质过氧化阻止和清除脂肪在肝脏浸润直接或间接抗纤维化作用保护肝细胞膜维持细胞膜正常流动抑制脂肪沉积促进水飞蓟宾向细胞膜转运增加水飞蓟宾脂溶性提高水飞蓟宾生物利用度保护修复肝细胞的同时修复受损细胞器全面保肝

炎症细胞白细胞三烯B4自由基O2－、.OH

NO前列腺素E2

水林佳（－）（

）（－）（－）水林佳肝细胞保护机制激活病毒等致肝细胞损伤因子二、胃肠道反应常见药物：有利福平、吡嗪酰胺、对氨基水扬酸、乙胺丁醇、丙硫异烟胺及氟喹诺酮类。1.临床表现已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。2.高危因素有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等。3.临床处理轻微症状可观察，加重时可先采用改变用药方法，根据病人情况、体重在不影响疗效情况下适当减少可疑药物剂量，给予胃复安、抗酸药物等辅助治疗。在反应严重，发生胃炎、胃溃疡或出血时应停用可疑药物，在严重呕吐、腹泻时要注意电解质监测，住院治疗。三、神经系统损害外周神经炎第八对颅神经损害视神经损害中枢神经系统损害（一）第八对颅神经损害（1）主要药物为：链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素。1.临床表现听力损害早期为双耳或单耳高频听力损失，晚期影响低频，也可发展为全频听力丧失。听力损失有明显的延迟作用，可在停药后继续发展。前庭损害，显示前庭功能低下或丧失，表现眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步太不稳等。（一）第八对颅神经损害（2）2.高危因素高日剂量，与其他耳毒性药联用，高强度噪声环境，儿童、老年人，曾有听力异常史，有耳毒反应的家族史。3.临床处理主要是早期发现，及时停用有关药物，并予以对症和支持治疗，一般可给多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸等，防止进一步发展，耳毒性往往是不可逆的。（二）视神经损害（1）主要药物：乙胺丁醇、利奈唑胺1.高危因素应用乙胺丁醇剂量过大，原有视神经损害，糖尿病人等。2.临床处理早期发现及时停药，可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗。（二）视神经损害（2）3.临床表现早期表现眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显。轴型视神经炎中央纤维受损，表现视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响。轴旁型视神经炎周围纤维受损，表现视野缺损。视网膜炎表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出血。主要药物：异烟肼、乙胺丁醇、环丝氨酸、利奈唑胺1.临床表现肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称。2.高危因素营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用时。3.临床处理应用维生素B6（100-200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚）。（三）外周神经炎主要药物：异烟肼、环丝氨酸、氟喹诺酮类，其次是丙硫异烟胺。1.临床表现：记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。诱发癫痫发作。个别出现精神异常、幻觉等。2.高危因素精神病史和癫痫史、大剂量应用。3.临床处理轻者可对症治疗维生素B6、安定等，有精神症状时应停用有关药物，症状可逆转。（四）中枢神经损害四、过敏反应各种抗结核药物均可引起过敏反应。1.高危因素有过敏史和药物过敏史，其次是有过敏反应家族史2.临床表现Ⅰ型超敏反应（速发型）Ⅱ型反应（细胞毒型）Ⅲ型反应（免疫复合物型）Ⅳ型反应（迟发型）过敏性休克、哮喘、血管性水肿、皮疹、腹泻血小板减少，白细胞减少，贫血发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多皮肤痒、丘疹利福平、链霉素、氟喹诺酮类利福平、对氨基水杨酸利福平、对氨基水杨酸各种抗结核药3.临床处理：严重反应者包括高热、过敏性休克、疱性皮炎、血小板严重减少等，应立即停抗结核药物。应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等住院抢救。轻反应者停可疑药物，对症、抗过敏治疗，避免引起过敏食物。注意观察病情变化，一般在停致敏抗结核药后症状逐渐消失。五、药物热广义地讲，使用某种药物后所发生的发热反应，均属于“药物热”的范畴。包括超敏反应性和非超敏反应性两种类型。狭义地说，药物热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反应，它是一种超敏反应。Kumar等将药物引起的发热分为以下5个类型超敏反应体温调节障碍基因缺陷引起特异质反应用药相关反应药理作用抗结核药物所导致药物热具有以下特点：

1.在抗痨治疗后的2个月内，尤其是1~3周时间内出现的不明原因的发热；2.致热药物以利福平最多，其次为对氨基水杨酸和吡嗪酰胺；3.主要是39°C以上的高热；4.嗜酸性粒细胞数不一定会增高；5.停药后发热一般在24~48小时内退去；6.再次服用致热药物后24小时内再次出现。抗结核药物所导致药物热的处理方法1.单纯药物热，不伴有肝损和皮疹一般情况下，可首先停用最易引起药物热的一种或二种抗痨药物，并密切观察单体温变化与停药关系，若停用可疑药物后，一旦体温降至正常，则可明确致热药物。2.药物热伴有肝损应先按照抗结核药物性肝损害的停药原则来处理，往往最易引起肝损的药物为RFP、PAS、PZA，一般也是最易引起药物热者，因此两者治疗并不矛盾。3.药物热伴有皮疹需停用所有抗结核药及合并用药，同时可给予抗过敏处理，待皮疹退去后2周再逐渐加药，并按照致敏可能性由小到大逐步试药，不要操之过急。4.药物热伴有肝损和皮疹：建议立即停用所有的抗结核药物，同时给予相应的抗过敏及保肝处理，必要时可短期应用小剂量的皮质类固醇。注意：此种情况禁忌试用RFP，但根据病情可考虑谨慎试用Rft，且宜从小剂量（0.15g）开始试用。尽管RFP和Rft同属利福霉素类，但两者之间并非完全的交叉过敏反应，且Rft引起的过敏反应大多较轻。六、肾损害主要药物：链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素。链霉素卡那霉素丁胺卡那霉素卷曲霉素肾损害1.临床表现：主要损伤肾小管引起蛋白