医学遗传学课件

医学遗传学

MedicalGenetics

第一章基于疾病的遗传学数据分析

第一章基于疾病的遗传学数据分析前言第一节人类基因组与遗传数据库第二节疾病的病因分析前言我们知道进行数据分析就要从数据的仓库（即数据库）里调用数据来进行分析。什么叫数据库（database）？就是用于收集、整理、储存、加工、发布和检索数据的系统。它是一切生物信息学工作的出发点。什么叫生物信息学（Bioinformatics）

？生物信息学（Bioinformatics）是在生命科学的研究中，以计算机为工具对生物信息进行数据收集、储存、检索和分析的科学。它是当今生命科学和自然科学的重大前沿领域之一，同时也是21世纪自然科学的核心领域之一。其研究重点主要体现在基因组学（Genomics）、转录组学（transcriptomics）和蛋白质组学（Proteomics）三方面，具体说就是从DNA、RNA和蛋白质序列出发，分析序列中表达的结构功能的生物信息。第一节人类基因组与遗传数据库1990年代以来，伴随着人类基因组等各种基因组测序计划的展开和分子结构测定技术的突破和Internet的普及，数以百计的生物学数据库如雨后春笋般迅速出现和成长。人类从此进入了以生物信息学为中心的后基因组时代。一、遗传数据库的基本概念遗传数据库（geneticdatabase）：是储存在计算机内的、有组织的、可共享的遗传数据的集合。与遗传有关的数据库种类很多：依据数据的类型，可分为基因组数据库、核酸一级结构序列数据库、蛋白质一级结构序列数据库、生物大分子（主要是蛋白质）三维空间结构数据库等；按照数据的层次，可分为基本数据库、复合数据库和二次数据库等；依据数据的来源，可分为原始数据库、衍生数据库、集成数据库和知识数据库。国际上最权威、最主要的三大核酸序列数据库：美国国家生物技术信息中心（NCBI）维护的GenBank、欧洲分子生物学研究室（EMBL）下属的欧洲生物信息学研究所（EBI）维护的EMBL-EBI、日本国立遗传学研究所维护的DDBJ。http://www.ebi.ac.uk/emblhttp://www.ddbj.nig.ac.jp/NucleicAcidsResearch自2004年起，每年单独发行一期。“DatabaseIssue”专辑，重点介绍和探讨生物信息学数据库的研究发展现状。NucleicAcidsResearch在2019年发行的“DatabaseIssue”专辑。/nar/issue/47/D1中国科学院北京基因组研究所(BIG)的大数据中心提供了一套数据库资源，支持学术界和产业界的全球研究活动。随着海量多组数据以前所未有的规模和速度生成，大数据中心通过大数据集成和增值策展，不断拓展、更新和丰富核心数据库资源。在过去的一年里有重大更新资源的包括BioProject(生物项目库)，BioSample(生物样品库)，基因组序列存档(GSA，存储原始序列和读取数据存储库)，基因组数据库(一个集中整合的数据库)，基因组变异作图(基因组变化的公共存储库GVM)，科学维基(wiki目录的生物知识社区注释)和ICFR(水稻信息共享资源)。新发布的资源包括EWASAtlas(一个表观基因组范围关联研究的知识库)、iDog(一个针对狗的集成组学数据资源)和RNA编辑资源(分别用于editome-diseaseassociations和plantRNAeditosome)。为促进全球生物多样性和健康大数据共享，启动了开放生物多样性和健康大数据(BHBD)倡议。所有这些资源都可以通过公开访问。数据库主页/二、常用的人类基因组与遗传数据库（一）OMIM“OnlineMendelianInheritanceinMan（在线《人类孟德尔遗传》）”。由美国JohnsHopkins大学医学院创建和维护；OMIM源自VictorA.McKusick教授主编的MendelianInheritanceinMan：CatologsofHumanGenesandGeneticDisorders，MIM一书。OMIM是遗传医学最权威的、最有参考价值的百科全书和数据库。输入DMD，DUCHENNEMUSCULARDYSTROPHY/omim/?term=DMD（二）GeneTests最权威、最常用的有关遗传病基因检测和基因诊断的数据库，由美国西雅图华盛顿大学医学院于1992年创建和维护；囊括了全球经标准化资质审核之后准许进行基因检测和基因诊断的所有遗传病、基因、医院、独立医学检验所、高校实验室、基因诊断公司等信息；“GeneReviews（基因综述）”是其一大亮点。/（三）HGMD人类基因突变数据库(TheHumanGeneMutationDatabase,HGMD)是通用型数据库的代表,它全面收集引起人类遗传疾病或与人类遗传疾病相关的核基因突变。由英国威尔士Cardiff大学医学遗传学研究所创建和维护；此数据库建立的初衷是用于突变机制的分析,但由于它收录最新的、完整的有关人类疾病突变谱的参考数据，HGMD至今已获得了更为广泛的应用。HGMD系统收录文献报道中的所有致病突变和与疾病相关的功能多态并将这些数据以易于读取的格式提供给感兴趣的各方面，不管他们是来自学术、临床还是商业领域。HGMD收集的数据包括了单碱基置换(比如编码序列中的错义突变和无义突变以及调控和剪切区域中的点突变)、微缺失(micro-deletions)和微插入(micro-insertions)、缺失/插入(indels)、重复序列扩增以及大的基因损伤(缺失、插入和培增)和复杂的基因重组。HGMD通过互联网()免费提供给注册的(registered)学术和非盈利用户，但此公共网站只提供那些已收录三年以上的数据。最新的数据可从HGMD专业版(HGMDProfessional)通过我们的商业合作伙伴BIOBASEGmbH以付费的形式获得。除了最新的突变数据，HGMD专业版还提供公共网站上不具有的功能强大的搜索工具以及与基因和突变有关的特别信息。HGMD专业版每三个月更新一次。Stensonetal.(2017)TheHumanGeneMutationDatabase:towardsacomprehensiverepositoryofinheritedmutationdataformedicalresearch,geneticdiagnosisandnext-generationsequencingstudies.HumGenet136:665-677.doi:10.1007/s00439-017-1779-6[PubMed]http://www.hgmd.cf.ac.uk

书表1-2（四）GeneCards信息量非常丰富、完整的强大人类基因综合数据库，提供简明的基因组、蛋白质组、转录组、遗传和功能上所有已知和预测的人类基因等数据。由WeizmannInstituteofScienceinIsrael于1997年创建和维护；包括指向疾病的关系，突变和多态性，基因表达，基因功能，信号通路，蛋白与蛋白的互作，相关药物及化合物和切割等研究抗体的试剂和工具，重组蛋白、克隆、表达分析和RNAi试剂等信息。https://www.GeneC/PTEN抑癌基因（人类第十号染色体上的磷酸酶和张力蛋白同源基因）第二节疾病的病因分析什么叫病因（causeofdisease）

？是指能引起疾病发生并决定疾病特异性的体内外因素。致病的因素有：①生物性因素，主要是各种病原微生物；②理化因素③营养性因素④先天性因素⑤免疫因素⑥精神、心理、社会因素⑦遗传性因素：指引起疾病发生的遗传基础。一、疾病发生机制的遗传学基础遗传病包括染色体病、单基因病、复杂疾病（多基因病）、体细胞遗传病和线粒体基因病。疾病发生的遗传学基础

--染色体畸变（chromosomeaberration）

--基因突变（genemutation）

--表观遗传变异（epigeneticvariation）

--遗传易感性（geneticsusceptibility）二、遗传数据分析在遗传病诊治中的应用临床基因诊断的先进技术第二代测序技术（next-generationsequencing，NGS）：全基因组测序（WGS）、全外显子组测序（WES）、靶向目标序列测序、转录组测序、甲基化测序等。第三代DNA测序的技术：为单分子测序(single-moleculesequencing，SMS)染色体病诊断的先进技术染色体芯片分析（chromosomemicroarrayanalysis，CMA）：检测CNV（拷贝数变异）。既覆盖到全基因组，又可提供染色体变异位点的精确定位。SNP分型芯片：可以用于疾病筛查（如心血管疾病、癌症、病原菌）2015年，美国医学遗传学会

（ACMG）、美国分子病理学协会（AMP）、美国病理学家学协会（CAP）颁布《遗传变异的分类标准与指南》孟德尔病相关的基因变异划分为5个等级：①

临床致病性（pathogenic）变异②

临床可能致病性（likelypathogenic）变异③

临床意义不明确的（uncertainsignificance）变异④

可能良性的（likelybenign）变异⑤

良性（benign）变异随着高通量测序的广泛应用、测序设备自动化程度的提高，测序数据正成几何增长，这无疑会对数据计算能力提出挑战。据测算，一个人一生与健康相关的数据整合起来大约10TB，一百万人的数据量约为10EB。此外，还有大量动植物基因组、转录组、微生物基因组及宏基因组测序分析等科研服务项目，数据类型和数量异常庞大。而且，测序仪运行产生的原始数据并不能直接提供关于疾病的信息，测序企业需要依据生物信息学的方法，对海量的测序数据进行复杂的过滤、比对、拼接和处理、数据分析等重重步骤，才能获得基因组上的变异信息，再结合遗传学、病理学以及其他组学等信息共同分析，最终才能转化为人们可理解的生物学数据，为疾病的诊疗提供参考和指导。在医学诊断与治疗过程中，临床检测始终扮演着无法替代的角色。从最简单的判断ABO血型，到为糖尿病人测量血糖浓度，再到基于某些肿瘤生物标记物的存在与否进而预测特定靶向治疗药物的疗效，临床检测结果的准确性直接会影响临床诊断的结果与后续治疗方案的制定。为规范临床检测提供者和临床检测试剂盒的质量管理体系，美国在1988年颁布《临床实验室改进修正案》（ClinicalLaboratoryImprovementAmendments，简称CLIA），对临床检测的质量管理程序提出了指导意见。在美国，一间临床检测试验室只有获得CLIA执照后，才有权接收并处理美国人源临床样本，足见CLIA的权威性及临床检测质量管控的重要性。在CLIA基础上，美国病理学会（CollegeofAmericanPathologists，简称CAP）凭借病理学在疾病诊断中无法动摇的金标准地位，对CLIA提出了自己的解读，制定了具有可操作性的质量评价规程和认证体系。CAP与CLIA双认证被视为临床检测行业内最高标准，在全球范围均获得认可。精准医疗的重点不在“医疗”，而在“精准”。通过基因组、蛋白质组、代谢组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。前言

一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变（mutation）。广义的突变包括染色体畸变（chromosomeaberration）和基因突变（genemutation）。本章着重讨论基因突变，它主要指基因组DNA分子在结构上发生碱基对组成或序列的改变，它通常只涉及到某一基因的部分变化。基因突变可发生在生殖细胞，也可发生在体细胞，后者称为体细胞突变（somaticmutation）。生殖细胞中的突变基因可通过有性生殖遗传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代的遗传性状发生相应改变。体细胞突变则不会传递给子代，虽然不会传递给后代个体，但是却能够通过突变细胞的分裂增殖而在所产生的各代子细胞中进行传递，形成突变的细胞克隆（clone），成为具有体细胞遗传学特征的肿瘤病变甚或癌变的细胞组织病理学基础。第一节基因突变的本质及其特性基因突变是生物界中所存在的普遍现象，也是生物进化发展的根本源泉。在漫长的生物自然历史进化过程中，其中一些有利的或中性的突变，会随着生物的世代繁衍、交替而得以逐渐的稳定与累积。这些突变的基因以及由此所引起的遗传性状变化，不仅是同种生物遗传性状多样性的根本渊源，而且也为不同物种的演化提供了丰富的原材料，并通过自然选择的作用而成为促进生物种系系统发育与不同种群产生、形成的原动力；而那些有害的突变基因，则会导致各种遗传性疾病的发生，构成和增加群体的遗传负荷。基因突变，一般具有以下几种主要特性：

1.多向性任何基因座（locus）上的基因，都有可能独立地发生多次不同的突变而形成其新的等位基因，这就是基因突变的多向性。譬如，在不同条件下，位于染色体某一基因座上的基因A可突变为其等位基因a1；也可以突变为a2或者a3、a4．．．．．．an等等其他等位基因形式，从而形成所谓的复等位基因（multiplealleles）。遗传学上把群体中存在于同一基因座上，决定同一类相对形状，经由突变而来，且具有３种或３种以上不同形式的等位基因互称为复等位基因。如大家所熟知的人类ABO血型系统，就是由位于9q34这一区域同一个基因座上的IA、IB和i三种等位基因形式所构成的一组复等位基因所决定的。2.重复性基因突变的重复性是指：已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式。亦即，对于任何一个基因位点来说，其突变并非仅囿于某一次或某几次的发生，而是会以一定的频率反复发生。例如：某一基因座上的基因A可突变为其等位基因a；基因a有可能独立地发生突变形成其新的等位基因a1；同样地，a1也可能再次地发生突变而形成其另外的等位基因a2；a2还可能突变为a3．．．．．．，就其最终的群体遗传学效应而言，基因重复突变与基因多向突变的结果相似，也是群体中复等位基因存在的主要成因之一。3.随机性基因突变不仅是生物界普遍存在的一种遗传事件，而且，对于任何一种生物，任何一个个体，任何一个细胞乃至任何一个基因来说，突变的发生也都是随机的。只是不同的物种、不同的个体、不同的细胞或者基因，其各自发生基因突变的频率可能并不完全相同而已。基因的突变频率简称突变率（mutationrate）是基因的一种等位形式在某一世代突变成其另外等位形式的概率。尽管基因突变是生物界普遍存在的一种遗传事件，但却也是一种非频发的稀有事件。在自然状况下，各种生物的突变率都是很低的。据测算，一般高等生物基因的突变率大约平均为：10-8～10-5／生殖细胞／位点／代；人类基因的突变率也大约仅仅为：10-6～10-4／生殖细胞／位点／代。4.可逆性基因的突变是可逆的。任何一种野生型基因，都能够通过突变而形成其等位的突变型基因；反过来，突变型基因，也可以突变为其相应的野生型基因。前者，被称作正向突变（forwardmutation），后者谓之曰回复突变（reversemutation）。一般情况下，正向突变率总是远远高于回复突变率。5.有害性一般而言，生物遗传性状的形成，是在长期的进化过程中与其赖以生存的自然环境相互适应的结果，是自然选择的产物。而对这些性状具有决定性意义的基因一旦发生突变，通常都会对生物的生存带来消极或不利的影响，即有害性。生殖细胞或受精卵中基因的突变是绝大多数人类遗传病发生的根本原因；体细胞突变则常常是肿瘤发生的病理遗传学基础。但是，基因突变的有害性往往只是相对的，有条件的；也并非所有的基因突变都会对生物的生存及其种群繁衍带来不利或者有害的影响。事实上，有些突变，往往只引起非功能性DNA序列组成的改变，却并不造成核酸和蛋白质正常功能的损害。第二节基因突变的诱发因素

根据基因突变发生的原因，可将之划分为自发突变和诱发突变。自发突变（spontaneousmutation）是在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。突变的发生，可能归因于环境中的辐射本底及其他可致变物质，或者生物机体代谢活动过程中产生的某些中间代谢产物对遗传物质的影响或损伤。诱发突变（inducedmutation）则是指在人为的干涉下，经过特殊的人工处理所产生的突变。

然而，无论是自发突变，还是诱发突变，归根结底，都是一定的内外环境因素作用于遗传物质的结果。凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称之为诱变剂（mutagen）。能够引起基因突变的诱变剂种类是极其复杂、多种多样的。但就其性质和对遗传物质的作用方式而言，无外乎物理因素、化学因素和生物因素等几种主要类型。一、物理因素

紫外线

紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。在复制或转录进行时，该处碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。

紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体电离辐射

射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变。其它物理因素

电磁辐射高温严寒

微重力二、化学因素羟胺（hydroxylamine，HA）

可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换成T-A碱基对。羟胺引起DNA碱基对的改变亚硝酸或含亚硝基化合物

可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。亚硝酸引起DNA碱基对的改变图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换。烷化剂

具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。烷化剂引起的DNA碱基对的改变碱基类似物

某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变。例如：5-溴尿嘧啶（5-BU）

5-BU引起的DNA碱基对的改变5-BU与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。如果5-BU取代T以后一直保持与A配对，所产生的影响并不大；若与G配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对。芳香族化合物

吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。三、生物因素病毒风疹、麻疹、流感、疱疹等真菌和细菌毒素第三节基因突变的形式静态突变动态突变

一、静态突变（staticmutation）

是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。

可分为点突变和片段突变

。

（一）点突变（pointmutation）DNA链中一个或几个碱基发生的改变。形式有两类：碱基替换和移码突变。1.碱基替换（basesubstitution）

DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。转换（transition）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘌呤-嘧啶对所替换。

颠换（transversion）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘧啶-嘌呤对所替换。同义突变（samesensemutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。无义突变（non-sensemutation）碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。错义突变（missensemutation）

碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变引发疾病——镰刀状红细胞贫血终止密码突变（terminatorcodonmutation）

DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。

影响非密码子区域的突变调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。2.移码突变（frame-shiftmutation）基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。移码突变碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。

移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸，如果大范围改变密码组合则会引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。移码突变的后果严重，通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。（二）小片段的缺失、插入与重排DNA小分子中可能发生小片段的微小缺失、微小插入或重排。微小缺失微小插入重排1．微小缺失（micro-deletion)是DNA在复制或损伤后修复时，某一片段没有被复制或修复造成的。其原因是复制或修复时，DNA聚合酶带着已合成的片段，从模板链上脱落，再跳后一定距离，又回到模板链上继续复制。于是，被跳过的片段的碱基序列就在新链中出现缺失。2．微小插入（micro-insertion)在DNA复制过程或损伤过程中，某一小片段插入到DNA链中，其结果造成新链中相应小片段的微小插入。3．重排(rearrangement)

重排是DNA链发生两处或以上的断裂，断片的两端颠倒重接或几个断片重接的序列与原先序列不同。二、动态突变（dynamicmutation）1.动态突变串联三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加的突变效应（方式）。2.三核苷酸重复扩增病由动态突变所引起的疾病，统称为三核苷酸重复扩增病（trinucleotiderepeatexpansiondiseases,

TREDs）。例如：脆性X综合症

Xq27.3内（CGG）n重复数：60-200，正常：6-60脆性X综合症患者：智能低下，皮肤松弛，关节过度伸展，长脸。例如：Huntington舞蹈病4p16.3CAG病人重复36～121正常人6～35暨大粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授团队

例如：SBMA（延膸束肌萎缩）Xq11-q12CAG40-72雄激素受体蛋白运动神经元受损已经初步阐明：姊妹染色单体的不等交换或重复序列中的断裂修复错位，是导致动态突变可能的细胞分子生物学机制。

第四节DNA损伤的修复生物体内存在着多种DNA修复系统，当DNA受到损伤时，在一定条件下，这些修复系统可以部分地修正DNA分子的损伤，从而大大降低突变所引起的有害效应，保持遗传物质的稳定性。

一、紫外线引起的DNA损伤修复光复活修复（photoreactivationrepair）

细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复。光复活修复的过程切除修复（excisionrepair）

也称为暗修复（darkrepair）。光在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之前，需要其它酶的参与。

核酸内切酶先在嘧啶二聚体附近切开DNA单链，然后以另一条正常链为模板，按碱基互补原则补齐需切除部分的碱基序列，最后由核酸内切酶切去含嘧啶二聚体的片段，并由连接酶将断口与新合成的DNA片段连接起来。重组修复（recombinationrepair）含有嘧啶二聚体或其它结构损伤的DNA仍可进行复制，当复制到损伤部位时，DNA子链中与损伤部位相对应的部位出现缺口。复制结束后，完整的母链与有缺口的子链重组，使缺口转移到母链上，母链上的缺口由DNA聚合酶合成互补片段，再由连接酶连接完整，从而使复制出来的DNA分子的结构恢复正常。该过程发生在复制之后。

重组修复的过程尽管此种修复并未能使DNA损伤得以根本消除，但是经过多次复制之后，却逐渐地降低了受损DNA在生物体中的比例，从而起到一种“稀释”突变的积极作用。二、电离辐射引起的DNA损伤与修复

超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。快修复：一般在X线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90％被修复。慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间较长。三、修复缺陷与错误修复1.修复缺陷使得损伤不能得以修复2.错误修复将导致永久性突变例如：着色性干皮病UV→嘧啶二聚体光修复系统异常解旋酶、核酸内切酶等修复蛋白的基因突变例如：着色性干皮病对光敏感，皮肤、眼、舌易受损；皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞皮肤癌；伴性发育不良、生长迟缓、神经系统异常而学习能力差例如：Bloomsyndrome光敏感性reqQ解旋酶家族基因突变身材矮小、免疫功能低下、日光敏感性面部红斑和轻度颜面畸形第五节遗传多态性

并不是所有的基因突变都是致病的，有时表现呈群体多态现象。一、遗传多态性的概念（一）遗传多态性群体中出现频率大于1%的变异体。（二）稀有变异型（rarevariants）群体中出现频率小于1%的变异体。遗传（基因）多态性，源于基因变异，按照孟德尔规律传递。二、遗传多态性的表现形式（一）个体水平上的表型性状遗传多态性（二）细胞水平上的染色体遗传多态性（三）分子水平上的DNA遗传多态性1.单核苷酸多态性（SNP）2.短串联重复序列多态性（STR）个体水平上的表型性状遗传多态性细胞水平上的染色体遗传多态性单核苷酸多态性（SNP）导致RFLP短串联重复序列多态性三、DNA遗传多态性研究的意义及应用（一）遗传标记（二）基因芯片（三）法医学鉴定（四）遗传病研究遗传标记前言第一节基因突变导致蛋白质功能异常第二节基因突变引起性状改变的分子生物学机制复习遗传学的三大基本定律前言

细胞是机体正常生命活动的基本单位，也是机体疾病发生的病理生理基础。

人类疾病的发生，正是在各种内外环境致病因素作用下，造成机体组织细胞内正常代谢机能紊乱，以至发生细胞病变的综合表现。

生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞代谢机能紊乱而致病。在以遗传因素作为病因的疾病中，基因突变改变了该基因所编码的多肽链的数量和质量，导致蛋白质的功能结构异常。而染色体畸变同样也是改变了相应基因所编码的多肽链的数量和质量，导致蛋白质的功能结构异常。而细胞生理活动的异常及机体遗传性状的改变，则是蛋白质功能结构异常的结果。

因此，从疾病的发生来说，基因突变和染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应是相同的，差别在于基因突变往往仅涉及一个或几个基因所编码的多肽链；而染色体畸变则影响到的几个、几十个甚至数千个基因所编码的多肽链。所以染色体畸变所引起的疾病常更严重；所涉及的机制也更复杂。本章原则性地介绍基因突变所引起的细胞及分子生物学效应。基因突变→蛋白或酶功能改变→细胞效应→性状改变从两大部分讲述第一节基因突变导致蛋白功能异常

可表现在以下四个方面：

①基因突变导致异常蛋白的生成；②基因突变导致蛋白质功能异常；③突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变；④突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系。一、基因突变导致异常蛋白的生成

(用五点来说明）

原发性损害(primaryabnormalities)

突变改变了蛋白质的一级结构继发性损害(secondaryabnormalities)

突变干扰多肽链的合成过程突变蛋白的产生与疾病的关系突变涉及的步骤原发损害病例继发性损害病例核苷酸序列转录、RNA剪切地中海贫血、HPFH转录的调节急性间隙性卟啉症mRNA翻译地中海贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征三维空间构象亚单位聚合、细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细胞定位的调节Zellweger综合征、I细胞病生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知（一）基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成

(五点之一）1．通过原发性损害机制影响蛋白质的合成

例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血点突变导致转录受阻β-珠蛋白生成减少2．通过继发性损害机制影响蛋白质的合成其主要表现形式是突变改变了mRNA和蛋白质的合成速率。通常情况下，决定某种蛋白质合成速度和效率的并非编码该蛋白质的基因本身，而是对该基因的表达具有调节作用的顺式作用元件（cis-actingelement）和反式作用因子（trans-actingfactor）或其他相关因素。如果这些调节因子或因素发生改变，同样地能够影响这些蛋白质的正常功能。例如：急性间隙性卟啉症（acuteintermittentporphyria，AIP）

缺乏胆色素原（Porphobilinogen，PBG）脱氨酶使细胞内δ-氨基γ-酮戊酸（δ-aminolevulincacid，ALA）

、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加,ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。

由此可见，AIP虽然是由于ALA合成酶合成增加直接所致，但其根本原因却是PBG脱氨酶缺陷间接作用的结果。血红素的合成与急性卟啉症的发生急性间隙性卟啉症（青春期以后出现神经系统症状）急性间隙性卟啉症患者患有急性间隙性卟啉症的英王乔治（二）基因突变引起功能蛋白正常结构的改变1．基因突变对蛋白质结构的原发性损害蛋白质多肽链中特定的氨基酸组成序列及在此基础之上形成的三维立体构象，是蛋白质行使其正常生理功能的基本前提，也是反映蛋白质功能状态的两个最基本的特征。如果基因突变使其一发生了改变，都可能导致蛋白质正常功能的异常或损害。最常见的形式是：构成球蛋白分子非极性疏水区内的1个或1个以上的非极性或疏水性氨基酸，被极性或亲水性氨基酸所取代；或者在该区域有极性或亲水性氨基酸的插入，使得结构原本较为紧密的疏水区形成间隙，导致相应蛋白质稳定性的下降，引起功能的改变。这不仅涉及到蛋白质一级结构肽链中氨基酸组成的异常，而且，也牵扯到蛋白质次级结构的变化。研究表明，20％以上的血红蛋白病属于这一类突变。此类突变往往发生于直接为蛋白质编码的结构基因。正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。血红蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因突变，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白（methemoglobin），影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生紫钳症状。2．基因突变对蛋白质结构的继发性损害例如：Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型

赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。--------蛋白质的修饰、加工过程缺陷

Ehlers-Danlos综合征（三）基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位细胞内各类蛋白质合成后，只有经过准确的修饰加工，正确的折叠，形成特定的空间构象或结构形式，被定向地转运到其特定的空间位置，才能发挥、行使它们各自的正常生理功能。这其中的任何一个环节发生障碍，都可能导致蛋白功能的异常。1．影响蛋白质细胞内转运的原发性缺陷蛋白质的细胞内定位，是由其多肽链的氨基酸组成序列所决定的。例如，一些由细胞核基因编码的线粒体蛋白，在其多肽链氨基端，均含有一段可被线粒体膜受体识别的特殊氨基酸序列，称为导肽（leadersequence或targetingsequence）。这是线粒体蛋白转运所必需的。如果导肽序列的编码基因DNA发生突变，就会导致相应的核编码线粒体蛋白的线粒体导入障碍，从而影响到线粒体的正常功能。例如：甲基丙二氨酸（methylmalonicaciduria）尿症甲基丙二酸尿症（OMIM#251000）是一种常染色体隐性遗传病。该病是由于机体内甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶（methylmalonylCoA

mutase）缺乏，使得甲基丙酰CoA不能够转变为琥珀酰CoA，造成甲基丙二酸（methylmalonicacid，MMA）在线粒体内的堆积所致。然而，究其根本，则是因为MM-CoA变位酶氨基端导肽序列的氨基酸残基组成出现错误使该酶不能进入线粒体所致。2.影响蛋白质细胞内转运的继发性缺陷

例如：I-细胞病（包涵体细胞病，inclusion-cell，I-cells）

M-6-P（6-磷酸-甘露糖）是酸性水解酶转运到溶酶体的关键。如果甘露糖转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。由于酸性水解酶涉及到多种物质的分解代谢，因此这类患者具有多种临床效应。

I-细胞病

患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。

（四）突变影响功能性辅基或辅助因子与蛋白质结合或解离许多蛋白质生物学功能的获得，必须依赖于同某些非蛋白辅助基团（prostheticgroup）或辅助因子（cofactor）的结合或解离。例如，珠蛋白只有在和血红素结合后，才能形成具有气体携带功能的血红蛋白。因此，凡是影响到多肽链与辅助集团或辅助因子结合／解离的突变；或使辅助集团与辅助因子的形成、转运过程发生缺陷的突变，都可能成为遗传病发生的分子病理学机制1．影响辅助因子与蛋白质结合或解离

的原发性突变例如：同型胱氨酸尿症常染色体隐性遗传病同型胱氨酸尿症（homocystinuria，OMIM#220100），是由胱硫醚合成酶（cystathioninesynthase）缺陷引起的一种氨基酸代谢病。该症患者临床上表现为多器官损害。其分子病理学机制，是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与其辅助因子磷酸吡哆醛（pyridoxalphosphate）的结合障碍。大剂量的吡哆醛（维生素B6）对该病具有一定的治疗作用。2．影响辅助因子与蛋白质结合或解离

的继发性突变某些情况下，那些可催化蛋白质分子辅助集团或辅助因子合成、转运的酶缺陷；或者催化蛋白质与其辅助集团及辅助因子结合／解离的酶缺陷，也会影响到蛋白质功能活性的获得，从而表现为一种继发性的功能损害。（五）突变影响蛋白质分子与其功能性亚基及其他因子之间的结构组成1．影响蛋白质各组成亚单位之间相互组装的原发性突变对于那些由2个以上亚单位组成的蛋白质来说，其分子构象的改变，往往会影响到亚单位之间的相互聚合，使之不能形成正常的功能结构复合体。例如：成骨不全症是proα1（I）和proα2（I）基因的突变，致使它们聚合形成I型胶原的组装受阻，造成骨发育不良，引发多种临床病理症状。2．导致组装后复合蛋白功能结构异常

的继发性突变某些多肽链（亚单位）的遗传缺陷，或许并不直接影响蛋白质功的聚合与组装，但是在组装后却会造成复合蛋白整体功能结构的异常而导致疾病的发生，从而表现为继发性的突变损伤效应。较为典型的例证如Zellweger综合征（OMIM#214100）。其已经基本确认的相关易感基因分布于包括1q22；2p15；6q23－q24；7q21-q22在内的染色体区带。例如：Zellweger综合征（脑-肝-肾综合症）主要为头面部异常．例如外耳畸形、前额突出、大囟门、枕部平坦、内眦赘皮、白内障、眼周水肿等。神经系统症状为普遍性肌无力、抽搐、屈曲性挛缩等。此外．多有生长发育不良、肝肿大、黄疸。可以伴有出血蛋白尿、低血糖、软骨钙化。无特殊治疗方法。患者多在发病后3～6个月内死亡。

孪生兄弟中一为Zellweger综合征患者（右），一正常。二、基因突变导致蛋白质功能异常

(表现在五点）（一）丢失功能脆性X智力障碍综合征（OMIM：300624）（二）获得功能Vonwillebrand病Ⅰ型（OMIM：193400）（三）获得新性状镰状细胞贫血症（OMIM：603903）Vonwillebrand病，vWF与血小板结合的功能加强，不易从血小板上分离，患者损伤时，带有vWF的血小板的凝血作用减弱。影响蛋白质功能而产生多种分子细胞生物学效应的突变

(四)显性负效应

在一对等位基因中，如果其中一个基因突变，另一个基因正常，即使突变基因的功能完全丧失，理论上仍应保留一半的功能，类似于显性遗传病的杂合子。但在某种情况下，突变蛋白不仅自身没有生理功能，还会影响另一个正常蛋白质发挥其生理功能。这种蛋白质相互作用中的干涉现象称为显性负效应(dominantnegativeeffect)。显性负效应通常通过蛋白质亚单位形成多聚体的形式实现的。如原胶原蛋白基因突变导致成骨不全(osteogenesisimperfect,OI)(OMIM:166200)就是因为Ⅰ型胶原蛋白的显性负效应所致。已知Ⅰ型胶原蛋白由2个COL1A1亚单位和1个COL1A2构成的三螺旋体，螺旋区主要由G-X-Y三个氨基酸重复构成，其中G(甘氨酸)为最小的氨基酸，且位于螺旋轴的位置。如果突变导致甘氨酸被其他大的氨基酸替代，就可能影响整个胶原蛋白的结构进而改变胶原纤维的三螺旋结构并致病。(五)异时或异地基因表达有的基因突变影响基因调节区的序列导致该基因在不适当的时间或不适当的细胞中表达，即所谓异时基因表达(heterochronicgeneexpresssion)或异地基因表达(ectopicgeneexpression)。如β珠蛋白基因簇中γ链在胎儿期高表达，而在出生后迅速下降；而β链在胎儿期低表达，而在出生后迅速上升。β珠蛋白基因簇调节区的基因突变则可使γ链在出生后持续高表达，导致遗传性胎儿血红蛋白持续症的发生。三、突变导致组织细胞蛋白

表达类型的改变细胞蛋白质可分为两大类：一是持家蛋白（housekeepingprotein）；另一是奢侈蛋白（luxuryprotein）。持家蛋白产生、存在于几乎所有的组织细胞类型之中，为细胞一般正常结构和最基本的生命活动的维系所必需。例如，核酸聚合酶蛋白、核糖体蛋白、细胞骨架蛋白等等。奢侈蛋白则仅仅表达、存在于某些特定的组织细胞类型，是特异组织细胞类型分化及特殊生理功能的标志。活跃地表达、合成于网织红细胞中的α、β家族珠蛋白；B淋巴细胞中的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）等等即属此类。（一）奢侈蛋白突变具有组织特异性的奢侈蛋白的突变，不仅可引起其原发细胞组织内部的结构及生理功能异常和细胞功能特性的丧失，而且也能够累及其他细胞组织的正常结构或生理功能。更有甚者，奢侈蛋白的突变还可在不影响其原发组织细胞一般结构或生理功能的情况下而造成对其他细胞组织的损害。苯丙酮尿症即为最典型的例证：患者肝、肾中苯丙氨酸羟化酶的缺陷，造成的后果则是病人智力的低下。（二）持家蛋白突变持家蛋白对于维持细胞一般正常的结构和生命活动是不可或缺的。其一旦发生普遍性的突变，势必会对机体产生极其严重的全面性影响和危害，甚至会具有致死性效应。但是，常见的持家蛋白突变，则往往只引发局限的临床效应。其所累及的通常也仅仅是那些该类蛋白起特殊作用，或对该类持家蛋白具有某种特殊功能依赖性的组织细胞。例如，精氨酸琥珀酸合成酶与精氨酸琥珀酸裂解酶，普遍地表达于几乎所有的细胞，参与精氨酸的合成代谢，是为一类持家蛋白。但由于它们在肝组织中的高水平表达，催化肝内的尿素循环代谢，故又表现出一定的组织特异性。这两种持家酶蛋白缺陷的直接生理生化效应，往往是导致尿素循环代谢障碍，而不是影响精氨酸的合成代谢过程。四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系

(表现在三点）（一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型同一基因的不同突变形式往往会导致不同的临床表现，这种现象称为等位基因异质性。如MPZ基因编码在髓鞘中最为丰富的P0蛋白，该基因不同位置的突变均会影响髓鞘的形成而导致神经病变，但疾病类型及临床症状却有明显差别。其中症状较重的为先天髓鞘发育不良性神经病(congenitalhypomyelinatingneuropathy，CHN)(OMIM:159440)，症状较轻的为腓骨肌萎缩症1B型(Charcot-Marie-Toothdisease1B，CMT1B)(OMIM:118200)。产生这种现象的原因常常与一种无义介导的mRNA降解(nonsense-mediatedmRNAdecay,NMD)机制有关。已知NMD是广泛存在于真核生物细胞中的一种mRNA质量监控机制。该机制通过识别和降解含有提前终止密码子(prematuretranslational-terminationcodon,PTC)的转录产物进而防止有潜在毒性的截短蛋白的产生(图)。一般来说，只有当PTC与其下游临近外显子-外显子连接点复合物(exon-exonjunctioncomplex，EJC)距离大于或等于50~55个核苷酸时才会触发NMD机制。若PTC与其下游的EJC距离小于50~55个核苷酸时则会逃脱NMD机制。上述CHN、DSN症状较重的原因就是因为无义突变使MPZ基因3′端PTC逃脱了NMD作用，从而产生有害的截短蛋白所致；CMT1B症状较轻的原因则是由于引发了NMD作用，从而导致P0蛋白功能缺失所致。(二)同一基因的不同突变可改变疾病的遗传方式同一基因在不同位置发生基因突变有时会改变遗传病的遗传方式。如先天性肌强直(congenitalmyotonia)是一种以肌强直和肌肥大为主要临床表现的遗传性肌病，该病由一种编码骨骼肌氯离子通道蛋白(skeletalmusclechloridechannel-1，CLCN1)的基因突变所致。其中无义突变是该基因较常见的突变类型之一。当无义突变引发NMD机制时可导致氯离子通道蛋白无法合成继而引发常染色体隐性遗传的先天性肌强直，也称Becker病(OMIM:255700)。突变纯合子患者氯离子通道蛋白显著下降导致全身性肌强直，突变杂合子虽氯离子通道蛋白下降了约50%，但不出现肌直性的临床表现。当无义突变发生在最后一个外显子而无法引发NMD机制时则产生大量异常蛋白，并对机体产生毒害作用，因此导致常染色体显性遗传的肌强直，也称Thomsen病(OMIM：160800)，临床表现为肌强直和肌肉肥大。（三）基因突变引发“无法预测”的临床效应尽管遗传病的发生是在一定条件下基因有害突变的必然结果。然而，在很多情况下却又无法估计和预测到某一基因突变是否能够、或者应该还是不应该引起这样或那样的生理生化异常及与之相应的临床表型效应。即便像血红蛋白病、自残综合征(self-mutilationsyndrome)等已初步阐明了它们的分子遗传学机制的单基因遗传病，科学家仍不能够解释为什么HbA突变为HbS后，就会发生血红蛋白在缺氧状态下的聚合?也不能理解为什么患者在次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase，HGPRT)缺陷后所引起的体内代谢紊乱却会在临床上表现出强迫性自残这样的异常行为。为什么HbA突变为HbS后，即会发生血红蛋白在脱（缺）氧状态下的聚合？也不能够理解：患者因次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（hypoxanthineguaninephosphosibosyltransferase，HGPRT）的遗传性缺陷所引起的体内代谢紊乱，为什么却会在临床上表现出强迫性自残这样严重的异常行为？等等诸如此类的问题，也都是有待现代医学进一步深入研究的课题。第二节基因突变引起性状改变的

分子生物学机制基因突变引起的细胞及分子生物学效应的第二部分表现在以下三个方面一、基因突变引起酶分子的异常酶是生物有机体内具有特殊生物催化活性的催化剂。人体细胞中的每一步生化代谢反应，几乎都需要某种专一性酶的催化才能进行和完成。酶又是基因表达的产物，由结构基因突变所引起的酶分子组成与结构的改变，或由调节基因突变所导致的酶合成异常，都有可能造成相关代谢过程的障碍或代谢程序的紊乱。如果这种基因突变发生于生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代个体，从而产生相应的先天性代谢缺陷（inbornerrorsofmetabolism）或遗传性酶病（hereditaryenzymopathy）。（一）结构基因突变引起的酶蛋白结构异常

酶一般可以分为两种类型：单体酶和复合酶。前者，仅由酶蛋白组成；后者，除酶蛋白之外，尚含有某种辅助基团或辅助因子。但无论是何种类型，其催化活性都是建立在与其催化功能相适应的特定三维空间构象基础之上的。所有结构基因的突变，除同义突变一般不致引起酶蛋白结构之异常外，其他突变形式都有可能造成酶分子特定立体构象不同程度的改变。空间构象变化引起的酶活性失常，主要地表现为以下几种形式：①酶的功能活性完全丧失；②酶尚具有一定的功能活性，但其稳定性降低，因此，极易被降解而失去活性；③酶与其作用底物的亲和性降低，以致不能迅速、有效地与之结合，造成代谢反应的延滞；④酶蛋白与辅助因子的亲和性下降，影响了酶的正常活性。（二）调节基因突变引起的酶蛋白合成异常基因是一个可调控的遗传功能表达单位。每一个结构基因的构成，除其转录序列之外，都还含有侧翼的非转录调控序列。此类调控序列突变，或者使基因转录启动障碍，不能进行mRNA的合成；或者造成转录速率下降，影响mRNA合成产量。这些最终都导致了同样的遗传学效应，亦即因为酶蛋白的缺失，或酶蛋白合成量的不足而引发的代谢缺陷。二、酶分子异常引起的代谢缺陷人体细胞内的绝大多数生理活动过程，都是建立在一系列相互联系的级联生化反应基础之上的。而在这些级联的生化反应中，其每一步几乎都是在特定的酶或酶系的催化下实现和完成的。因此，酶是实现机体细胞内各种生命活动过程最为直接、极其关键的重要因素之一。（一）酶与代谢反应的关系如图所示，作为某种代谢反应的原初底物A，在细胞膜上的转运系统TA（通常也是一种酶或具有酶活性的膜功能结构蛋白）的作用下进入细胞内，然后在酶EAB的催化下，转变为初级代谢产物B；B又在酶EBC、ECD的催化作用下依次转化为其代谢的次级中间产物C和代谢的终产物D。A物质的代谢除了沿上述A→B→C→D这一主要途径进行之外；一定条件下，还可能在其他相应酶类的作用下沿着A→F→G这一次要的代谢旁路而进行。由此可以看出，每一个代谢过程的反应途径，以及由此所产生的各种中间代谢产物的最终去向，均和参与催化该代谢反应的酶密切相关。换句话说，即在一定条件下，酶能够决定体内代谢反应的类型和反应的途径及去向。同时，从图还可以看出，在体内复杂的代谢反应过程中，各参与代谢过程的物质，往往表现出作为反应底物和反应产物双重属性，以及彼此之间互为底物与产物的交错关系。而这种属性与相互关系，又构成了体内普遍存在的反馈调节机制的基础。（二）酶缺陷对代谢反应的影响1．酶缺陷造成代谢底物缺乏绝大多数非脂溶性或极性的小分子物质（如葡萄糖、氨基酸等），都必须依赖于膜转运酶的作用，才能进入细胞内作为某种代谢活动的原初反应底物而引发相应的代谢反应。一旦与之相关的膜转运酶缺陷或异常，就造成代谢底物的缺乏而阻碍和影响整个代谢过程的发生，最终引发一系列的疾病症状。例如，呈常染色体隐性遗传的色氨酸加氧酶缺乏症（OMIM#191070），由于患者肠粘膜上皮组织细胞膜上缺乏转运色氨酸的色氨酸加氧酶，使色氨酸不能被吸收。如图所示，作为多种代谢的原初反应底物，其转运障碍，使得细胞内烟酰胺、5-羟色胺等重要物质不能得以正常地合成，从而导致整个机体的生理活动紊乱。该类病人主要表现为：反复发作的小脑运动失调；皮肤粗糙、色素沉积、表皮溃烂等临床症状。色氨酸代谢示意图2．酶缺陷导致代谢底（产）物堆积（1）堆积产物对机体的直接危害

例如半乳糖血症（galactosemia，OMIM#230400）就是因为患者体内半乳糖-１-磷酸尿苷酰转移酶（GPUT）的缺乏，导致代谢的中间产物半乳糖与半乳糖-１-磷酸在血液中的大量堆积所致。该病新生儿的发病率约为1/60000～1/400000；患儿可有哺乳后呕吐、腹泻，继而拒乳等胃肠道症状。随着病情的发展、加重，还会出现黄疸、肝硬化、腹水和智力低下等肝、脑损害症状。

体内半乳糖代谢途径（2）堆积底物或产物激发代谢旁路开放

有些时候，催化主要代谢途径的酶缺陷所形成的堆积底（产）物，其本身也许并不造成对机体的直接危害。但是，却会导致某些代谢旁路的激活，使得反应沿次要的途径进行，结果形成某些代谢副产物的堆积，并因此而引发相应的疾病。例如：苯丙酮尿症从图所示苯丙氨酸的不同代谢途径可了解到苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU；OMIM#261600）的发生机制：由于患者体内苯丙氨酸羟化酶的缺乏，使得苯丙氨酸不能进入酪氨酸转化的这一主要代谢途径被正常分解利用，结果导致其代谢旁路的开放，转而形成了苯丙酮酸；因为苯丙酮酸堆积对神经系统的毒性作用，影响了病人智力的正常发育，表现为智力低下的临床症状。

苯丙氨酸与酪氨酸代谢1苯丙酮尿症2尿黑酸尿症3白化病3．酶缺陷导致代谢终产物缺乏在机体细胞内的物质代谢级联反应中，酶的缺陷出现在其整个过程的任何一个环节或步骤，都可能导致正常反应途径受阻或中断，造成某些必需代谢终产物的缺乏，并因此而引起机体疾病的发生。例如，白化病是因为患者上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶的缺乏，使得酪氨酸氧化受阻，不能产生其正常的代谢终产物黑色素所致。该病为常染色体隐性遗传，群体发病率约为1/10000。患者表现为皮肤浅红或白化；毛发淡黄或银白；虹膜及脉络膜浅红、惧光等临床症状。4．酶缺失导致反馈调节失常在体内代谢的一系列级联反应过程中，形成的某些代谢产物，往往会反过来影响、调节其初始的或前一反应步骤的进行和反应速率，此即所谓的反馈调节。某些酶的缺陷，若导致此类产物生成的减少或缺失，就可能造成这种自我反馈调节作用的失常，扰乱细胞代谢相对恒定、相互协调的运转秩序，从而引起机体疾病的发生。以先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia；OMIM#201910）为例，其主要发病原因是由于体内21-羟化酶的缺陷，使得孕酮及17-羟孕酮不能正常转化形成醛固酮与可的松等盐皮质激素和糖皮质激素，却产生了大量的雄烯二酮和睾酮。患者血液中皮质激素的缺乏，反馈性地促使垂体过量分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），导致了肾上腺皮质的增生。其结果依然不能使皮质激素合成增加，却造成了睾酮等性激素继续大量合成。该病表现为常染色体隐性遗传方式；基因定位于6q21.3。男性患婴刚出生时，其外生殖器正常或稍大。但很快就会体重迅速增长；出现阴毛、腋毛等一系列假性早熟现象。女性患婴一出生即有阴蒂肥大，大阴唇发育等外生殖器异常；多数从３岁开始出现阴毛等假性早熟现象；此后，则会随着年龄的增长继而出现逐渐男性化的性畸形症状。先天性肾上腺皮质增生症人体及细胞内的代谢活动十分复杂。同一代谢过程的不同反应步骤之间，不同代谢途径相互之间，往往都有着各种形式的相互联系。或互为促进，或彼此制约，形成了以反馈作用为其主要形式的生理活动及调节体系。在这一体系中，各种酶具有至关重要的作用。参与体系反应催化的任何一种酶的缺陷，都可能造成代谢反应中某些底物的堆积或产物的缺乏；或者改变正常的代谢途径和反应方向，最终导致机体生理代谢机能的紊乱。总之，“基因突变→基因缺陷→酶缺陷→代谢缺陷→代谢机能紊乱”是遗传性代谢病产生的基本机制。三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病基因突变除引起酶蛋白分子缺陷而导致代谢性疾病的发生之外，还可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，从而引发机体细胞的生物学性状改变，并最终导致机体遗传性状的异常。一般，把由非酶蛋白分子结构和数量的异常所引发的疾病，统称为分子病（moleculardisease）。比如由某些运输蛋白、免疫蛋白缺陷所引发的疾病，皆属此类。单基因遗传病前言系谱与系谱分析常染色体显性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传X连锁显性遗传病的遗传X连锁隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传影响单基因遗传病分析的因素两种单基因病或性状的遗传规律前言

单基因遗传病人类基因病分类多基因遗传病单基因遗传病（single-genedisorder，monogenicdisorder）简称单基因病，是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因（majorgene）。单基因遗传病的遗传可分为核基因的遗传和线粒体基因的遗传两种，后者属于细胞质遗传；核基因遗传的单基因遗传病在上下代之间的传递遵循孟德尔定律，因此也称为孟德尔遗传病。单基因遗传病分类

①常染色体遗传

常染色体显性遗常染色体隐性遗传②X伴性遗传

X伴性显性遗传

X连锁隐性遗传③Y连锁遗传第一节系谱与系谱分析

(pedigreeanalysis)系谱

从先证者(proband)开