肿瘤相关性血栓风险评估模型的研究进展

者合并静脉血栓栓塞症(venousthro正常凝结，从而导致血管完全或不完全阻塞的静脉回流障碍性疾病[1]。CAT是肿瘤患者常见的并发症，发生率逐年增加[2]。研究显示CAT不仅会对患者亡的第二大原因[3-4]。通过预防性抗凝治疗可以降低肿瘤患者的CAT风险，然而肿瘤患者抗凝后出血风险高于非肿瘤患者，严重出血风险是非肿瘤人群的2～6倍，为避免增加患者出血并发症的风险以及经济负担等问题，精准识别高危患者具有重要意义[4-5]。目前CAT风险评估模型较多，但肿瘤疾病存在复AT发生率为1.4%～10%,在特定病例中高达20%,目前癌症类型中发生率最高的为胰腺癌，其次是脑癌、卵巢癌[6-7]。近年来CAT发病率呈升高趋势，丹麦的一项前瞻性队列研究发现1997年诊断为恶性肿瘤的患者CAT年发生率为1%,而2017年增加至3.4%[2]。除此之外，CAT的病死率及复发率也不容乐观，研究显示CAT复发率为每年9.6%,病死率高达67.7%[7]。期发病隐匿，仅10%～17%的患者会出现明显的下肢肿胀、红斑、局部疼痛等症状[8]。采用预防抗凝治疗虽可降低CAT形成风险，然而会增加患者的出血风议使用有效的风险评估模型对肿瘤患者进行风险评估以识别高危患者从而进行精准预防[9]。所以开发以及选择高效、易用、成本低的CAT风险评估工具十(一)实体恶性肿瘤风险评估模型：生Khorana等[10]于2008年研制，用于评估门诊化疗患者的血栓风险，是第见表1。自Khorana评分面世以来，各国学者相继对其效能进行验证，国外一项荟萃分析纳入了45项Khorana评分试验研究，研究显示风险分层为高危的患者CAT发生率为11.0%,高于中低风险患者(5.0%～6.6%),可见Khorana评分在型肿瘤患者中预测效能存在差异[11]。这与国内一项Khorana评分对高危患者筛选效能的荟萃分析结果一致[12]。中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyo诊以及内科住院患者进行评估，并对≥2分的患者进险为0～1分，中风险为2分，更符合各指南的预防建议[14]。Khorana评分是肺癌[15-16]及胰腺癌患者[17]中，Khorana评分并未体现出很好的预测为35kg/m2,但我国女性体形偏小，对我国人群并不适用，有研究依据亚洲人群特点，将BMI界值调整为25kg/m2,显示出了较好的预测能力[18-19],未来由奥地利维也纳医科大学的Ay等[20]在2010年研制，来源于一项纳入了270最新研究发现的2个特异性生物标志物：可溶性P选择素以及D-二聚体水平进血栓形成，本身具有促凝作用，这两种生物标志物的预测效果已被证实[20]。研究显示由于增加了可溶性P选择素以及D-二聚体水平的部分，可以更精确的得到了显著改善。与Khorana评分相比，特异度由91.9%增加到98.2%,阳性预测值(positivepredictivevalue,PPV)增加到42.9%,阴性预测值(negativepredictivevalue,NPV)增加到94.4%。一项跨国前瞻性队列研究[21]评特征曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)分别为0.58、0.52、0.53。该评分目前已被ESMO指南[13]推荐用于非手术患者的CAT风险评估。该评分基P选择素并非门诊常规检查项目，此项评分在检测方面存在一定的临床应用上受到限制。2018年该研究团队在一项大型前瞻性研究中再次推导形成了MICA/CATS评分[22],仅包含肿瘤部位和D-二聚体2个风险因素，研究显示在推导和验证队列中都具有比Khorana评分更好的C指数(CATS0.66vs.0.评分。PROTECHT评分由意大利的Verso等[23]于2012年研制，来源于一项纳入378例恶性肿瘤患者的随机对照研究。该评分在Khorana评分的基础上增加了发生率较Khorana评分更高(66.7%vs.33.3%)。荷兰的一项回顾性评估[24]的能力。另一项国际前瞻性队列研究[21]比较了Khorana评分、Vienna评分、等[26]于2017年研制，来源于一项纳入了843例门诊肿瘤患者的前瞻性研究。该评分在Khorana评分的基础上增加了肿瘤远处转移，肿瘤压迫血管或淋巴管，以及既往VTE病史，584)。2021年，国内一项纳入了1263例肺癌患者的大型回顾性研究[25]对评分等评分的预测能力，结果显示0NKOTEV评分在评估准确性、临床适用性和使用方便性方面表现突出，是评估住院肺癌患者的最佳评分。尽管Khorana评分是目前评估CAT风险最常用的模型之一，但是仍然存在风险分层能力有限的问题，基于此加入了特异性生物标志物的Vienna评分以及化疗药物相关预测因子的PROTECHT评分相继对其进行了改良，直到2017年开发的ONKOTEV评分更是涵盖了解剖相关的风险因素，随着风险评估模型的进步，这些模型对不同类型患者的针对性也更强，但是目前验证研究有限，改良版模型在临床应用仍较少，未来还需进一步推广与验证。2008非常高危的肿瘤部位(胃、胰腺),2低风险：0分优点：高风险分类预测效C指数：0.7妇科、膀胱、睾丸),1分；化疗前高风险：≥3分适用范围广；血红蛋白水平<100g/L或使用缺点：区分低风险患者能促红细胞生成素，1分；化疗前白力不佳、阈值在我国人细胞计数>11×10°/L,1分；化群不适用、在个别癌种疗前血小板计数≥350×10°/L,例如肺癌、血液系统恶1分；BMI≥35kg/m²,1分性肿瘤中效果不佳、预53.1ng/ml,1分；D-二聚体≥1.440~2分评分高，被指南推荐；评分≥μg/ml,1分高风险：≥3分缺点：可溶性P选择素并特异度：91.9%2017Khorana评分>2分，1分；肿瘤远低风险：0分优点：涵盖解剖因素，评估6个月AUC:处转移，1分；肿瘤压迫血管或淋中风险：1分准确性较高，方便实用；0.754;12个月巴管，1分；既往VTE病史，1分高风险：≥2分缺点：目前应用较少AUC:0.698国内研究显示对效果较好NCCN/MWG2017乳腺癌激素受体阳性接受抗激素治中风险：0~6分优点：评估内容全面，预灵敏度：88%疗的女性患者或接受蒽环类药高风险：≥7分测效果较好；特异度：52%物治疗的患者，6分；肿瘤确诊时缺点：评分复杂临床使用PPV:13%间≤6个月，4分；中心静脉置管不便NPV:98%心血管危险因素：包括高血压2个时赋值5分；近期(3个月内)因急性医疗疾病住院，5分；既往VTE疾病史，1分；血小板计数≥350×10/L,2分2018肿瘤部位；BMI≥25kg/m²;家族低风险：0分优点：基因检测无需反复灵敏度：49%史；基因变异类型(r2232698、中风险：1~2分测量，预测效果准确；特异度：81%验室诊断能力要求较NPV:88%高，存在成本和可行性AUC:0.732018肿瘤部位；D-二聚体≥1.44μg/ml绘制列线图优点：指标较少，使用简C指数：2023BMI>25kg/m²;肿瘤部位；肿瘤无优点：涵盖更多基因变异灵敏度：76.67%分期；基因变异类型(rs4524、类型；特异度：59.23%2007个体风险因素(年龄、VTE病史、中无缺点：未明确评分与分C指数：0.55和遗传性血栓形成倾向);骨髓瘤相关风险因素(骨髓瘤、高黏血症);治疗相关的风险因素(高剂量地塞米松、多柔比星或多药国外研究显示对肺癌患者预测效果较好、非所有人群推荐门诊患者所有人群患者SAVED评分2019IMPEDEVTE评分条易于临床使用；160mg,+2分)缺点：尚需更多研究验证IMPEDEVTE2019使用免疫调节剂，+4分；BMI≥低风险：≤3分优点：预测效果高于NCCNC指数：0.68评分[025kg/m²,+1分；盆骨、髋部或股中风险：4~7分IMWG模型；患者骨骨折，+4分；使用促红细胞生高风险：≥8分缺点：尚成素，+1分；使用阿霉素，+3分；岛民，-3分；既往VTE病史，+5分；隧道导管/中心静脉置管，+2分；目前使用治疗性低分子肝素或注：CAT为肿瘤相关性血栓；BMI为体重指数；VTE为静脉血栓栓塞症；PPV为阳性预测值；NPV为阴性预测值；AUC为曲线下面积。等[27]于1991年研制，是目前最广为人知的VTE风险评估模型，适用于外科手术患者，同时在内科患者中验证也具有较好的预测效果。该模型多次修订，到目前为止已有2005版[28]、2010版[29]、2013版[30]以及改良版Caprini评分共4个版本。国内一项Meta分析[31]对4种版本评分预测CAT效果进行对比，结果显示在Caprini评分各版本中，2005版敏感度最高，为81%,改良版特异度最高，为81%,Caprini评分对肺癌和食管癌的诊断价值更高。改良版Caprini评分AUC最高，为0.79。目前2010版Caprini评分已被CSCO指南[5]推荐用于肿瘤患者的VTE风险评估，并建议对中风险(3～4分)的患者进行药物或机械预防，对高风险(≥5分)的患者进行药物或药物联合机械预防，在预防时间上，建议对Caprini评分≥5分的患者预防7～10d,对评分>8分的患者，考虑预防4周。在胸部恶性肿版Caprini评分进行危险因素分层，锁定高危人群[32]。但在最新国外CATCaprini评分在肿瘤患者的评估过程修订的局限[33];(2)Caprini评分条目多，计分评估复杂，相对于其他评分模型耗时更长；(3)评分中的多项指年研制，来源于一项纳入了1355例肺癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌患者的多中灵敏度为88%,特异度为52%,NPV为98%,PPV为13%。2018年，该评分在118例肺癌患者中进行了第一次外部验证[35],并与Khorana评分、PROTHECT评非小细胞肺癌患者群体中进行了验证[36],研究团队在其基础上又纳入了D-二聚体、血红蛋白水平构建了新的预测模型，与COMPASSCA有效性，并且在肺癌患者中显示出了更好的预测效果[35-37],目前已被ESMO指南[13]推荐用于非手术肿瘤患者的CAT风险评估。该模型包含多方面风险因年研制[38],是第1个结合临床和遗传风险的CAT风险评估模型，包含临床风险因素以及4个基因变异类型，评分内容详见表1。在该研究中，Tic-Onco评分的预测能力优于Khorana评分(AUC0.73vs.0.58;灵敏度49%vs.22%;特异度81%vs.82%;PPV37%vs.22%;NPV88%vs.82%)。2023年，随之开发的评分除临床风险因素外包含了更多的基因变异类型[39],与Khorana评分相比，67%vs.20.00%;特异度59.23%vs.89.27%;NPV95.17%vs.89.65%;PPV19.49%vs.19.35%)。2个评分因结合了临床和遗传因素，均提高了预测能力，而基因检测(二)血液系统恶性肿瘤风险评估模型unomodulatorydrugs,IMiDs)的多率增加有关[40]。研究显示未经药物预防的IMiDs患者中VTE发生率为4.2/100患者-月[41]。同时ESMO指南[13]也特别指出应对所有多发性骨髓瘤患者进行CAT风险评估，并对高危风险患者使用低分子肝素进行3～6个月的药物Group,IMWG)专家于2007年提出了一项VTE风险评估指南，并被NCCN指南所采用[42]。在该模型中，VTE风险因素被分为个体风险因素、骨髓瘤相关风险抗凝治疗，ESMO指南[13]的建议中也提及了使用该模型对多发性骨髓瘤患者进行风险评估，但该模型仍然存在不足：2.IMPEDEVTE评分：该评分由Sanfilippo等[43]于2019年研制，研究对象为退伍军人管理局中央癌症登记处的4446例新诊断、接受化疗的多发性骨髓瘤患者，通过时间-事件分析模型开发，并同时进行了外2021年该模型在一项839例多发性骨髓瘤患者的回顾性研究中进行了外部验证[44],在该研究中IMPEDEVTE评分预测6个月内CAT的C指数为0.68。不足3.SAVED评分：SAVED评分由Li等[45]于2019年研制，来源于一项基于2个全国数据库(SEER-Medicare和VHA数据库)在3600例多发性骨髓瘤患者中2]有更高的预测能力。在首次外部验证中显示，该评分具有优于多发性骨髓瘤患者的其他几种VTE风险评估模型的C指数(0.74)[46]。未来有待通过前瞻各类评估模型比较分析如下：(1)在构建时间及研究国家方面，Khorana评分是第1个在肿瘤患者群体中所构建的风险评估模型，Caprini评分是第1个应的预防策略。(3)在研究设计方面著名的Khorana评分[14]在调整高危风险的阈值后预测能力得到了明显提高，但是仍然存在未能对低风险患者进行分层以及在个别类型肿瘤患者中分层效果不佳的局限，而基于Khorana评分改进的Vienna评分以及ONKOTEV等评分亦具有相同的局限性[47,20],基于基因层面的风险评估模型虽提高了预测准确性，但是成本问题以及实验室水平均导致模型使用受限[39]。且目前模型多基于回能为追求精准个体化医疗的CAT预防提供一种革命性的实践循证医学的方式[4DOI:10.1038/s41572-022-00bolismincancerpatd,2021,137(14):1959-1969.DOI:10.1182/blood.2020007338.ityevaluationofhealthservicesusingthekanomodelinlsinPeru[J].IntJthromboembolismandbleedingcomplicationsduringanticoamentinpatientswithcancerandven[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤患者静脉血栓防治指南2020[M].北京：人民卫生出版社，2020:8-16.predictorsofchemotherapy-associatedvenousthromboembolism:theprOI:10.23736/S0392-9590.20.04272-8.ntofcancer-associatedthrombosis?ducProgram,2019,2019(1):158-166.DOI:10.1182/hematology.20j.issn.1009-6213.2020.01.070igationandanalysisofcurrentsituationofpreventivenursingofsurgicalvenousthromboracticeguidelineupdateDOI:10.1200/JC0.19.01461.[10]KhoranaAA,Kuderervalidationofapredictivemodelforchemotherapy-associatedthrombosis[J].Blood,2008,111(10):4902-4907.coreforpredictionofvenousthromboembolismincancerpatients:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Haematologica,etal.Meta-analysisaboutt[13]FalangaA,Ay2023,34(5):452-467.DOI:10.1016/j.annofvenousthromboembolisminpatientswi1:e072715.DOI:10.1136/bmcoagulationandpreventionoftwithlungcancer[J].ThrombRes,2017,154:28-34.DOI:10.1016/j.ofvenousthromboembolismaeaticcancer-aretrospeforcancer-associatedthrombosispredictioninpatientsofEastAsianethnicityundergoingambulato1(1):63.DOI:10.1186/s12959[19]Akasaka-KiharaF,SuetaD,IshiiM,etal.ValidationoftheKhoranavenousthromboembolismriskscoreinJapanemboembolismincancerpatients[J].Blood,382.DOI:10.1182/blood-2010-02-270116.[21]vanEsN,DiNisioM,CesarmanGpredictionscoresforvenousthromboembolismincancer501.DOI:10.3324/haematol.2017.169060.nmodelforcancer-associatedvenoustndvalidationstudyintwoinetHaematol,2018,5(7):ingchemotherapy:theProtechtsoembolisminpatientswith2):2974-2983.DOI:10.1111/jth.15503.sessmentscoreofcancer-associatedvenousthromboembolismforhosalizedmedicalpatientswithlungcancer[J].Thromb95.DOI:10.1186/s12959-tofvenousthromboembolicratientcare[J].DisMon,2005,5[30]CroninM,DenglerN,Kra64-1770.DOI:10.12102/j.issn.1009-6493WuQ,etal.DiagnosticvalueofCapvenousthromboembolismincancerpatients:aeseNursingResearch,2栓塞症预防与管理指南(2022版)[J].中华外科杂志，2022,60(8):721-731.DOI:10.3760/112139-20220430-00194.ChinaEmbolism-thrombosisafterSurgeryofThoraxntionandmanagementofperioperativevenousthromboemb60(8):721-731.[33]董煜廷，徐建萍.Caprini血栓评估表临床使用局限性分析[J].护理学杂志，2020,35(4):104-107.DOI:1104.DongYY,XuJP.LimitationsinclinicaluseoftheCaprini[34]GerotziafasGT,Tascoreforthrombosisaovariancancer:theprospectiveCOMPASS-cancer-associatedthrombosisstudy[J].Oncologist,20friskfactorsandassessment0I:10.1007/s12032-018-1120-9.肺癌患者静脉血栓栓塞症风险预测[J].中华肿瘤杂志，2020,42(4):340-uBL,etal.Riskpredictionofvenousthromboembolismin[J].ChineseJournalofOncology,2020,42(4):340-345.dationofavenousthromboithsolidtumors:thenicalgeneticriskmodelforpredictingvennpatientswithcancer[J].BrJCancer,2018,118(8):1056-1061.DOI:10.1038/s41416-018-0027-8.eforpredictingcancer-associatedvenousthromboembolism:as[J].J