肝癌诊疗新进展：指南引领规范 创新赋能精准

肝癌诊疗新进展：指南引领规范创新赋能精准靶向药物(以下简称靶免联合治疗)在肝癌中的突破性进展开创了肝癌治疗新时原发性肝癌是我国发病率排第4位、死亡率排第2位的恶性肿瘤[1]。据估计，到2025年，我国新发患者病例数将达46万例/年，将是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病[2]。肝细胞癌(以下简称肝癌)占原发性肝癌的75%~85%,我国肝癌多数以HBV相关肝病为疾病背景，以肿瘤低分化、进展迅速、预后不良为特征[3]。我国国家卫生健康委员会发布《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》(以下简称中国指南)以来，在肝癌规范化诊断与治疗基础上，其疗带来新希望[4]。笔者阐述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界对于肝脏储备功能良好的中国肝癌临床分期(Chinalivercancerstaginnaseinhibitors,TKI)联合免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICIs)治疗肝癌因高应答率可使23%~43%患者实现转化切除效果[5-8]。1infusionchemotherapy,HAIC)可使患者转化率进一步提高至46%~50%[9-小病灶或增加手术切缘从而降低术后复发率。我国1项Ⅲ期临床研究结果显示：HAIC新辅助治疗可显著提高超米兰标准可切除肝癌的总生存时间和疾病无进展生存时间[12]。免疫治疗等系统治疗在新辅助治疗中的作用目前正处于临床Ⅱ期研究中，尚缺乏Ⅲ期研究高级别证据[13-16]。治疗达到客观缓解或疾病稳定3~4个月后再行手术切除[17]。主要病理学反应是指经转化治疗后，存活肿瘤细胞的占比，不同研究定义不同(≤10%或≤30%),但却是预测术后复发以及生存预后的重要指标[13-16]。关于系统治疗作为转的患者预后显著优于未达到主要病理学反应的患者[5,13-16]。1项关于纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体双免疫新辅助治疗肝癌的研究结果显示病灶缓解[16]。如何基于影像组学检查，外周血游离DNA或肠道菌群检测等究的重点[13,18]。此外，转化治疗联合手术切除后，肝癌患者仍有较高的复体联合贝伐珠单克隆抗体治疗后，行手术切除的有效性200例患者完成药物诱导期治疗，其中36.3%患者被评价为适合RO切除并接受随肝癌术后5年复发率高达60%~70%,是影响患者术后长期生存的主要因素。肝癌术后复发分为早期复发和晚期复发。早期复发定义为术后2年内肝癌复发，移、术后AFP和(或)异常凝血酶原持续异常等是肝癌早期复发的中高危因素。共识(2023版)》,对于肝癌术后复发中高危人群且肝功能恢复良好，建议术见，可选择的方案包括TACE、靶向、免疫或免疫治疗联合靶向药物(以下简称靶免联合治疗)。不同研究由于纳入人群不同，研究结果有显著差异。在2项纳入HBV相关肝癌的RCT中，术后4~6周辅助TACE治疗可显著延长中危(单发、肿瘤长径>5cm)和高危复发(单发肿瘤合并微血管侵犯或2~3个病灶)人群的无复发生存时间和总生存时间[20-21]。此外，术后1~2个周期的FOLOFX联合HAIC治疗可显著延长合并微血管侵犯高危复发人群的无复发生存时间[22-23]。或消融术后患者的无复发生存时间和总生存时间[24]。但由于STORM研究纳入辅助治疗领域的研究。1项Ⅱ期研究结果显示：阿者术后辅助治疗的中位无复发生存时间为7.6个月[25]。另1项研究结果显示：仑伐替尼术后辅助治疗CNLCⅡb期、Ia期患者的中位无复发生存时间为16.5个月[26]。在靶免联合治疗方面，1项Ⅲ期IMbrave050研究的中期研究结果显示：贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体辅助治疗1年可显著延长高危患者(手术切除肿瘤长径>5cm、肿瘤病灶≥4个、3~4级低分化肿瘤、合并微血管侵犯或≥2级门静脉分支侵犯，消融治疗单发肿瘤且长径>2cm或2~4个病灶)的无复发生存时间[27]。IMbrave050研究是目前为止唯一在肝癌术后辅助治疗领域获得能够获益。帕博利珠单克隆抗体(KEYNOTE-937研究)、纳武利尤单克隆抗体 (Checkmate9DX研究)、特瑞普利单克隆抗体(JUPITER-04研究)、度伐利尤单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体(EMERALD-2研究)用于合并高危复发因和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4双靶点抗体卡度尼利作为高复发风险肝癌的术后辅助治疗(美国临床试验数据库注册号NCTO5489289)目前正在开展Ⅲ期RCT。范围[28-30]。2022年，BCLC指南推荐对于弥漫性、浸润性、多发BCLCB期肝癌，系统治疗优于TACE治疗[30]。由于我国肝癌在病因学、生物学行为以性结果[31-33]。TACTICS研究以出现TACE抵抗或无法继续TACE治疗定义为癌可显著延长患者无复发生存时间(22.8个月比13.5个月，P=0.020)[34]。间均优于单纯TACE治疗(54.1%比25.0%,10.6个月比6.4个月，17.8个月比1联方案从理论机制走向临床实践[37]。其他关于TACE联合仑伐替尼+帕博丽珠相较于日本学者的顺铂和(或)5-FU+HAIC方案，我国学者改良的FOLFOX阳性结果[38-41]。对于未合并血管侵犯或肝外转移的不可切除巨块肝癌(肿总生存时间方面均显著提高(46%比18%,9.6个月比5.4个月，23.1个月比16.1个月，P均<0.001)[38]。对于局部进展期(CNLCIa期)或合并门静脉侵非尼(41%比3%,51%比3%,16.3个月比6.5个月，13.4个月比7.1个月，P均<0.001)[39-40]。1项Ⅱ期研究结果显示：HAIC联合阿帕替尼、卡瑞利珠单克隆抗体治疗肝癌的客观缓解率和疾病控制率分别为77.1%和97.1%[41]。尽自2020年IMBrave150研究公布阿替利珠單克隆抗体联合贝伐珠單克隆抗体一线治疗不可切除肝癌的总生存时间显著优于索拉非尼的结果后(19.2个月比13.4个月，P<0.001),肝癌的系统治疗开启以TKI單药治疗为主转换为以免疫治疗为基础的联合治疗为主[42]。关于信迪利單克隆抗体联合贝伐珠單克隆抗体类似物IBI305一线治疗肝癌的ORIENT-32研究结果进一步验证PD-1和(或)PD-L1单克隆抗体联合血管内皮生长因子受体單克隆抗体相较于索拉非尼的优越性[43]。RESCUE临床研究结果也显示：卡瑞丽珠單克隆抗体联合阿帕替尼一线治疗肝癌的生存获益显著优于索拉非尼(22.1个月比15.2个月，P<0.001)[44]。在PD-1和(或)PD-L1联合TKI靶向一线治疗肝癌中，尽管仑伐替尼联合帕博利珠單克隆抗体(LEAP-002研究)以及卡博替尼联合阿替利珠單克隆抗体(COSMIC-312研究)一线治疗肝癌的客观缓解率和无复发生存时间均显点[45-46]。值得注意的是，尽管LEAP-002研究由于设计因素等导致阴性结为26.3个月，显著长于仑伐替尼單药治疗[45]。另1项HIMALAYA研究则首次证实双免疫治疗PD-L1抑制剂度伐利尤單克隆抗体联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂替西木單克隆抗体一线治疗肝癌的患者预后显著优于索拉非尼單药治疗(16.4个月比13.8个月，P<0.001)[47]。在精准篩选ICIs治疗获益人群方面，目前认为炎症信号、干扰素及抗原递呈信号、T细胞应答信方面的基因标记有助于识別对ICIs單药或联合治疗的有效人群[48-49]。稳固了前2者在一线治疗中的指南推荐[50-51]。在LEAP-002研究中，仑伐替尼单药组作为对照，患者中位总生存时间长达19.2个月，这反映了仑伐替尼单药治疗的抗肿瘤效果[45]。除瑞戈非尼外，阿帕替尼、卡博替尼、雷莫芦单克隆抗体(限于AFP>400μg/L)以及针对PD-1的卡瑞利珠单克隆抗体、替雷二线治疗[52-57]。目前尚缺乏靶免联合治疗、双免疫治疗以及仑伐替尼单药均有效[58]。雷莫芦单克隆抗体用于非索拉非尼治疗后肿瘤进展的二线治疗也具有安全性与有效性[59]。~Ⅱ期研究中也崭露头角。在过继细胞治疗方面，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 中部分患者表现出持久应答[60-62]。针对AFP、GPC3、HBsAg阳性的细胞治治疗的早期临床研究也在进行中，将为后线治疗带来更多希望[63]。应答率为20%~40%。原发性耐药以及治疗过程中的获得大突破和创新，笔者认为将聚焦在以下4个方面：(1)新的ICIs靶点，比如靶布等共价药物在肺癌中的成功能否在肝癌中得到重现目前尚不得知。(4)新旧rsin185countries[J].CACancerJClin,2021,322/caac.21660.[2]InternationalAgeatory:cancertomorrow[EB/OL].(2020-11)[2024-[3]LlovetJM,KelleyRK,VillanuevaA,etma[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):6.DOI:10.1038/s41572-[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南20[5]ZhuXD,HuangC,ShenYH,etal.Dtiallyunresectablehepatoceibitorandanti-PD-1antibodycombinations[J].Label,non-randomized,phaseIVstudydvancedhepatocellularcarcinoma:asingabel,phase2study[J].JClinOncol,2022,40(4_ncol,2022,33(supp1_7):S323-S330.DOI:10.1016/annonc/annonc1057. chemotherapyforinitiallyunresectablehepatocellularc[10]LiuD,MuH,Liu(HAIC)combinedwithsintilimabandbevacizumabbiosimilar(IBI305)forinitialunresectablehepatocellularcarcinoma(HCC):aprospective,single-armphaseItrial[J].JClinOncol,20[11]ZhangX,ZhuX,LiuC,etal.Tterialchemoembolization(TACE)+lenvatinib+programmedcelldeathprotma[J].JClinOncol,2022,40(4_suppl):453.DOI:hemotherapywithFOLFOXcouldimproveoutcomesofresectabterimanalysisofamulti-center,phase3,randomized,contronicaltrial[J].JClinOncol,2021,39(15_suppl):4008-4008.DOI:1[13]XiaY,Tangbplusapatinibduringellularcarcinoma:asingle-arm,openla[J].JImmunotherCancer,2022,10(4):e0046[15]MarronTU,FielMI,Hatrial[J].LancetGastroenterolHepatol,2022,7(3):219-229.DOI:10.10herapyversusnivolumabplusipilimumabinresectablehepatocellularcarcinoma:arandomised,openlabel,phase2134-138.DOI:10.16139/j.1007-9610[18][18]D'AlessioA,PaiM,Spaicallyquantifiableresponsesthroughmodulationofthetumourmicroeemoembolizationaftercurativeresectionforhepatocellularcarcpatientswithsolitarytumorandmicrovascularinvasion:arandomize38(1):61.DOI:10.1186/s4infusionchemotherapywithFOLFOXcouldimproveoutcomesofhepllularcarcinomapatientswreportofaphaseⅢI,randomizedcontrithmicrovascularinvasion:amulticenter,phaseⅢ,randomizedstudy[J].JClinOncol,2023,41(10):1898-1908.DOI:10.1200/JC0.22.01142.[24]BruixJ,TakayamaT,MazzaferroV,etal.Adjue3,randomised,double-blind,placebocontrolledtrial[J].LancetOncsis:aphaseIItrial[J].AnnTranslMed,2020,8(20):1301.DOI:10.210alresectioninpatientswithhepatocellunaryanalysisofaprospective,multi-center,single-armstudy[J].J[27]QinS,ChenM,ChengAL,etal.Atezolizumabskhepatocellularcarcinoma(IMbrulticentre,phase3trial[J].Lancet,2023,402([28]SingalAG,LlovetJM,YarchoanM,etonprevention,diagnosis,andtreatmentofhepatocellularcarc[29]VogelA,MartinelliE.Updatedtreatmentrecommendat[30]ReigM,FornerA,RimolaJ,eredictionandtreatmentrecommendation:the2022update[J].JHepatol,[31]LencioniR,LlovetJM,HanG,etal.SACEtrial[J].JHepatol,2016,64(5):1090-1098.DOI:10.1016/j.jhep.201withunresectablehepatocellularcarcinoma[J].EurJCancer,2011,47(1sarterialchemoembolisationinpatientslarcarcinoma(TACE2):arandomisedplacebo-controlled,double-blind,phase3trial[J].LancetGastroeI:10.1016/S2468-1253(17)[34]KudoM,UeshimaK,IkedaM,etal.Randomised,multicentreprospectivetrialoftransarterialchemoembolisation(TACE)plussorafeniba:TACTICStrial[J].Gut,2020,69(8):1492-1501[35]KudoM,UeshimaK,IkedaM,etal.Finalresulandomized,prospectivetrialcomparingwithunresectablehepatocellularcarcinoma[J].Liv[36]PengZ,FanW,ZhuB,etal.Lenvatinibcombinedwithtularcarcinoma:aphaseⅢ,randomizedclinicaltrial(LAUNCH)[J].JClinOncol,2023,41(1):117-127.DOI:10.1200/JC0.22.00392.[37]AstraZeneca.Imfinziplusbevacizumabrogression-freesurvivalinlivercancereligEMERALD-1phaseⅢtrial[EB/OL].(2023-11-9)[204-1-11]./media-centre/press-releases/2023improves-pfs-in-liver-cplatin,fluorouracil,andleucovor1[J].JClinOncol,2022,40(2):150[39]ZhengK,ZhuX,FuS,etal.Sorafenibplushepaticarteriausionchemotherapyversussorafenibfmajorportalveintumorthrombosis:arandomizedtrial[J].Radiology,onofoxaliplatin,fluorouracil,andleucovorinvssorafenibalonefoinicaltrial[J].JAMAOncol,2019,5(7):953-960.DOI:10.1001/jamaoncol.plusapatinib(anVEGFR-2inhibitor)andhepaticarteryinfusionchemotherapyforhepatocellularcarciner,2023,8(1):413.DOI:10.1038/s41392-023-01663-6.[42]FinnRS,QinS,IkedaM,etal.Atezolizumabunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,1894-1905.DOI:10.1056/N[43]RenZ,XuJ,BaiY,etal.Sintilimabpluslar(IBI305)versussorafenibinunresectablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,openlabel,phascol,2021,22(7):977-990.DOI:10.1016/S1470-2045(21)00252-7.lularcarcinoma(uHCC):arandomized,phaseⅢtrial[J].AnnOncol,20[45]FinnRS,KudoIIILEAP-002study:lenvatinibpluspembrolizumabversuslsfirst-line(1L)therapyforadvancedhepatoc312):amulticentre,open-label,randomised,phase3abel,multicenterstudyoftremelimumab(T)anst-linetherapyinpatients(pts)withunresectablehepatocellularcarcinoma(uHCC):HIMALAYA[J].JClinOncol,20[48]SangroB,MeleroI,WadhawanS,etal.Associationofinfrybiomarkerswithclinicthadvancedhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2020,73(6):1460-[49]HaberPK,CastetF,Torres-MartinM,etal.Molecularmarkersofresponsetoanti-PD1therapyinadvaGastroenterology,2023,164(1):72-88.el8.DOI:10.1053/jrst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcietreatmentofunresectableormetastatichrandomized,open-label,parallel-controlledphaseⅡ-Ⅲtrial[J].JClinOncol,2021,39(27):3002-3011.DOI:10.1200/JC0.21.00163.pyinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(AHELP):amulticentre,double-blind,randomised,placebo-controlled,phaseS2468-1253(21)00109-6.[53]Abou-AlfaGK,MeyerT,Chenwithadvancedandprogressinghepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2018,379(1):54-63.DOI:10.1056/NEJMoa1717002.[54]ZhuAX,KangYK,YenCJ,etal.roteinconcentrations(REACH-2):arandomised,double-blind,placebo-0.1016/S1470-2045(18)30937-9.[55]QinS,RenZ,MengZ,etal.Camrelizumablabel,parallel-group,randomised,phase2