C(sp3)-H酰胺化反应的镍氮宾形成及氢提取机理研究

C(sp3)-H酰胺化反应的镍氮宾形成及氢提取机理研究【摘要】目的：过渡金属催化C(sp3)－H酰胺化形成碳氮键的反应一直是具有挑战且热门的研究领域，该类反应为形成C－N键提供了更为直接高效的方式。本论文针对金属配合物[(Bc)2NiII](ClO4)2催化C(sp3)－H酰胺化反应，研究反应中形成金属氮宾和氢提取的机理，为后续高效合成酰胺化产物提供重要信息。方法：本论文运用密度泛函理论的B3LYP泛函的计算方法,对反应所涉及的反应物、中间体及过渡态进行结构优化和频率分析。结果：双2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体的镍金属配合物无法与二氧恶唑酮形成相互作用；镍氮宾前期复合物通过同时断裂N-O键和C-O键而释放二氧化碳形成镍氮宾的活化能为16.4kcal/mol；镍氮宾在四氢呋喃(THF)氧原子的邻位上进行氢提取的活化能为18.3kcal/mol，并且与底物上的氧原子形成2个氢键，间位上氢提取的活化能为25.3kcal/mol，与底物上的氧原子形成1个氢键。结论：镍催化剂前体发生2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体解离;氢提取选择性地在底物氧原子的邻位上发生，与形成氢键有关，为整个酰胺化反应的决速步骤。【关键词】酰胺化；镍催化；氮宾；CO2释放；氢提取MechanismoftheFormationofNi-nitrenoidandHydrogenatomextractioninC(sp3)-HAminationReaction[Abstract]Purpose:ThereactionoftransitionmetalscatalyzedtheAminationofC(sp3)-Hbondstoformcarbon-nitrogenbondshasbeenachallengingandhotresearcharea.ThistypeofreactionprovidesamoredirectandefficientwaytoformC-Nbonds.Thispaperfocusesontheformationofmetal-nitrenoidandhydrogenextractioninnickel-catalyzedC(sp3)-Hamidationreaction,andfurtherstudiesthemechanismofnickel-catalyzedC(sp3)-Hamidationreaction,providingimportantinformationforsubsequentexperiments.Methods:Inthispaper,theB3LYPfunctionalcalculationmethodofdensityfunctionaltheoryisusedtogeometricallyoptimizethereactants,intermediatesandtransitionstatethatinvolvedintheresearchofnickel-catalyzedC(sp3)-Hamidationreaction,andtoconductfrequencyanalysis.Result:Themetalcompoundwithbis(2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline)ligandwasunabletointeractwithdioxazolone.Theactivationenergyofnickel-nitrenoidprecursorcomplex,whichreleasescarbondioxidebysimultaneouslybreakingN-OandC-Obonds,toformnickel-nitrenoidis16.4kcal/mol.Theactivationenergyforhydrogenextractionattheortho-positionoftetrahydrofuran(THF)is18.3kcal/mol,andtheyformtwohydrogenbondswiththeoxygenatom.Theactivationenergyrequiredforhydrogenextractionatthemeta-positionis25.3kcal/mol,andtheyformonehydrogenbond.Conclusion:Theprecursorofnickelcatalystundergoesliganddisxxiationof2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline.Hydrogenextractionselectivelyoccursadjacenttotheoxygenatom,whichisrelatedtotheformationofhydrogenbondsandistherate-determiningstepintheentireamidationreaction.[Keywords]Amidation;Nicatalysis;Nitrene;releaseCO2;Hydrogenatomextraction目录1. 前言 21.1. 过渡金属镍催化酰胺化的国内外研究现状 21.2. 理论计算介绍 42. 计算方法 73. 结果与讨论 83.1. 催化物种的确定 83.2. 释放二氧化碳形成镍氮宾的机理 103.3. 镍催化氢提取的机理 124. 结论 15参考文献 16致谢 18PAGE7前言随着金属氮宾的深入研究，原子合成更经济、反应条件更温和的过渡态金属催化途径及机理被人们所发现，使金属氮宾受到国内外相关学科领域人士的关注。胺类化合物常见于天然产物以及合成的化合物，目前大约90%的药物都有氮原子，制药行业中大约六分之一的反应都涉及C-N键的构建。在碳氢化合物的官能化反应中，过渡金属配合物催化C(sp3)-H酰胺化反应是制备含氮化合物的重要方法。含氮的酰胺结构普遍存在于多种药物中，如利多卡因、乙酰氨基酚、贝诺酯、青霉素等，这些药物具有局部麻醉、解热镇痛、抗菌消炎等重要临床应用。所以，发展适应绿色化工和高原子经济性所需要的直接与C-H键相互作用转化成为C-N键的制备方法，不仅是目前有机合成的重点研发方向，而且对生物医药行业也有着重要意义。1.1.过渡金属镍催化酰胺化的国内外研究现状近些年来，在金属催化研究领域，许多课题组对过渡金属催化酰胺化开展了系统、深入的探索，并取得了可观的科研成果。相对于国外，国内对金属氮宾的研究是落后的。在有机金属化合物的研究中，含有金属氮双键（M=N）的金属氮宾配合物（metal

imidocomplexes）是一类重要的化合物，在氮气活化以及有机合成（如C-N键官能团化）中扮演着重要角色。金属氮宾配合物（LnM=NR)的反应性随着金属元素的不同有着重要差别，其原因之一在于金属氮键共价性的强弱，值得注意的是，科学家们已经提出金属氮宾化合物是此类反应中的关键活性中间体。与前过渡金属氮宾相比，后过渡金属的金属氮键的极化程度往往较低，而共价性较强。在有机合成的C-H键活化反应中，前过渡金属氮宾物种则一般通过极性反应的机理活化较强的C-H键，如苯环的C-H键，而后过渡金属氮宾物种一般通过自由基反应的机理活化底物中较弱的C-H键。过渡金属配合物通常能够在相对较低的反应温度下活化氮源分子，如二氧恶唑酮（3-苯基-1,4,2-二恶唑-5-酮），使其脱羧活化形成缺电子的金属氮宾化合物LnM=NR，并产生唯一副产物二氧化碳[1]。在此类反应中，经过科学家们不懈地研究，通过改变过渡金属催化剂配体以及导向基团，金属催化的位置选择性C-H键酰胺化反应不断被开发出来，大多数反应是使用钌[2]、铑[3]、铱[4]等贵金属的化合物作为催化剂，而贵金属具有较强的化学稳定性，一般条件下不易与其他化学物质发生\t"/item/%E8%B4%B5%E9%87%91%E5%B1%9E/_blank"化学反应，往往需要较为苛刻反应条件。因此，使用贱金属的化合物作为反应催化剂，是如今发展的大趋势。基于不同过渡金属的催化体系得以开发，比如铜、铁、镍[5]等。其中，过渡金属镍催化酰胺化的研究成果较过渡金属铁、铜的少，而且在镍催化酰胺化的研究中，更多的是使用NiH，比如：2020年，Li小组[6]提出了一种Ni催化的具有苄基或烯丙基选择性的迁移交叉偶联反应，在过渡金属配合物催化酰胺化反应过程中，主要是先将C-H键活化，然后由C-H键反应形成C-N键，完成酰胺化反应；2021年，香港理工大学余永耀（Wing-YiuYu）课题组报道NiH催化[7]，他们以硫醚定向NiH催化底物，使未活化烯烃的远端γ-亚甲基C-H键酰胺化，该反应方法学通过NiH对烯烃插入进行反应，反应具有生成Ni-五元环中间体的选择性，最终选择在烯烃的远程γ-亚甲基位点安装酰胺官能团；2018年，Zhu小组[8]提出一种NiH催化的温和、有末端选择性和区域收敛的远程氢化烷基化反应。2022年，西班牙加泰罗尼亚化学研究所(ICIQ)RubenMartin教授课题组实现了镍催化分子间位点选择性的C(sp3)-H酰胺化反应并进行报道[9]。在室温下，该反应可以在具有氮原子或氧原子的环状或非环状骨架的分子上实现C(sp3)-H酰胺化，是金属镍催化C(sp3)-H键酰胺化新的研究成果。目前发展出的过渡态金属催化单电子反应途径包括仅能实现具有较高反应性的苄位或烯丙位[10],[11]且通常需要使用导向基[12]的C(sp3)-H酰胺化，相比之下，该镍催化C(sp3)-H酰胺化的反应更具备应用潜力。本论文将对该镍催化C(sp3)-H酰胺化反应进行研究。在镍催化剂前体[(Bc)2NiII](ClO4)2与二氧恶唑酮的C(sp3)-H酰胺化反应中，形成的Ni(I)物种与二氧恶唑酮反应迅速，无法通过分离并表征所产生该物种的结构，从而无法顺畅地研究此酰胺化反应的机理，严重阻碍后续实验的进行,紧需探索镍氮宾的结构和氢提取机理。因此，鉴于通过现有实验手段难以从分子层面研究酰胺化反应的过程和机理，计算化学可以较精确地解释在传统实验条件下无法捕捉的原子层面发生的化学以及物理现象,本论文将应用计算化学方法，根据反应相关步骤的初始结构，集中研究金属镍配合物催化C(sp3)-H酰胺化过程中镍氮宾形成和氢提取的机理。1.2.理论计算介绍计算化学是化学与计算机科学的交叉学科，是应用牛顿的经典力学和二十世纪二十年代的量子力学等基本原理和方法的理论化学的主要分支，泛指采用数学的方法对化学问题的表述，其主要目的是运用运用计算机程序以及有效的数学近似研究、解释特定化学问题，而计算化学实现这一目标所需要的是分子的性质，例如分子的四极矩、振动频率、反应活性、偶极矩、总能量等等。经过理论化学家和\t"/item/%E8%AE%A1%E7%AE%97%E5%8C%96%E5%AD%A6/_blank"理论物理学家的不断努力，计算化学不断完善，在有机合成、制药、生物、化工生产、环境、能源等众多领域得到了越来越广泛的应用。化学实验和理论化学计算相结合的方式，己经成为当今化学研究领域的科学手段和重要工具。计算化学分为分子模拟和计算方法两个部分。而计算方法则有量子化学方法和分子力学方法。两者具有类似的功能，比如优化特定结构构型、计算结构能量、确定过渡态结构等。在化学反应的探索之中，计算化学的具体使用一般是用于优化分子结构、计算反应的焓变、熵变与Gibbs自由能等，从而确定反应物、中间体、过渡态及产物的构型，侧重于预测合成实验起始条件、研究化学反应机理和解释反应现象的两个方面问题。在自然界中，特定的化学结构总是倾向与能量最低的形式，所以结构优化是有效的模拟“矫正”，是一切实行化学计算的基础，一切的计算都建立在结构优化的结果上。量子化学方法的计算方法可以分为从头计算法和半经验法。从头计算法是以第一性原理为基础，对定态薛定谔方程求解的方法。第一性原理计算只采用电子质量、光速、质子质量、元电荷、普朗克常数等5个基本物理量计算研究微观粒子的行为，不利用别的经验参数。根据量子化学理论，波函数能够给出一个系统内全部物理量的信息，因此只要求解薛定谔方程（Schrodingerequation）就能够准确预测整个体系的各种性质。从头计算方法是求解多电子体系问题的量子理论全电子计算方法。从头计算方法是在求解Schrödinger方程的物理模型上仅仅引入了分子轨道理论所作的三个基本近似，分别为非相对论近似、Born-Oppenheimer近似、轨道近似。密度泛函理论（Density-functionaltheory,DFT）是从头计算方法中求解方程的策略之一，是基于量子力学和玻恩-奥本海默绝热近似，为求解薛定谔方程而发展的一种近似方法，是Slater等人在量子力学领域上的研究中发展起来的，他们认为分子结构中电子的密度分布与其能量有相互对应的关系，而分子的电子密度则为位置的函数。经过多年的发展与不断完善，DFT在近些年间成为了化学家们进行化学实验理论计算的重要手段之一，成为跨越量子力学理论和实际化学实验操作的桥梁。DFT通过近似和变换，能够较为准确地求解薛定谔方程，获得电子密度分布，减少自由变量的数量，减小体系物理量振荡程度，提高收敛速度，与分子动力学模拟方法结合，构成从头算的分子动力学方法。而半经验法则是运用于分子轨道理论计算，是通过借助经验参数代替分子，计算效果较快，但计算精度相对较低。基组（BasisSet）是一组用于描述原子轨道的数学函数集合，用于构建分子的波函数。基组可以看作为原子轨道的线性组合，用于近似表示分子的电子结构。基组通常由一组原子轨道的基本函数（基函数）组成，这些函数可用于描述分子中的电子运动。这些基函数可以是高斯型函数（Gaussian-typefunctions）、平面波（planewaves）等,选择何种类型的基函数，具体取决于所采用的计算方法和研究对象。在分子计算中，基组的选择对计算结果的准确性何计算效率都有着重要影响，较大的基组可以提供更准确的结果，但计算成本也相应增加。常用的基组包括STO-nG、6-31G(d)、cc-pVDZ、cc-pVTZ等，其中数字表示基组中的某些参数。基组的选择还需要根据研究对象、研究目的、和可用计算资源进行权衡。一般地，对于较大的分子体系或需要更高精度的计算，需要选择较大和更复杂的基组。而对于小分子或初步研究，则较小的基组可能已经足够。过渡态理论即活化络合物理论（transition-statetheory），由化学家A.G.埃文斯和M.波拉尼等人在1935年所提出。过渡态是量子力学对反应过程中的能量变化的研究为依据，它认为从反应物到生成物之间形成了势能较高的活化络合物，在这个状态下，活化络合物所处的状态叫过渡态，是一种化学平衡。过渡态理论的研究方法是通过探讨和追寻能量变化的轨迹来得出结论。该理论的假设是在过渡态下存在一种化学平衡。这种平衡可以被用来描述反应速率与反应物浓度之间的关系。因此，过渡态理论提供了一种理解化学反应速率的理论框架。反应起点与过渡态与反应终点的基元反应：Ａ+ＢＣ→ＡＢ＋Ｃ。当反应中的Ａ进攻ＢＣ时，它逐渐靠近Ｂ-Ｃ键。由于原子核间、分子间、电子云的排斥作用，整个体系的势能会增加，形成Ａ…Ｂ-Ｃ的形态，这种形态使体系的势能达到最大，称为活化络合物。活化络合物很不稳定，Ａ…Ｂ-Ｃ的形态即旧键没有完全断裂，新键也没有完全形成，这种状态称为过渡态。因此，完整的一步基元反应式为：Ａ+ＢＣ→Ａ…Ｂ…Ｃ→ＡＢ＋Ｃ。当反应渡过过渡态后，Ｂ-Ｃ完全断裂，形成一个新键Ａ-Ｂ，形成产物ＡＢ＋Ｃ，整个反应体系势能将会降低。计算方法本论文中化学分子的结构模拟通过Gaussview软件进行设计构建，所有关于密度泛函理论的结构优化、频率分析均通过Gaussian16软件包进行计算。在量子化学研究中，B3LYP泛函的使用年限较长，在现代主流的量子化学程序里，已经有许多更先进、更完善的泛函，但是B3LYP仍具有它自己的价值，其中包括它现在仍然是Gaussian里计算速度最快的方法之一，适用性广，能够与更多的研究成果进行比较。本论文研究为了提高计算效率，结构优化时选择使用基于B3LYP的密度泛函方法，C、H、N、O四种原子采用6-31G(d)基组，Ni采用LANL2DZ赝势基组，对过渡金属镍催化C(sp3)-H酰胺化反应的镍氮宾形成和氢提取过程中涉及的化合物或结构进行结构优化与频率分析，包括镍催化剂前体[(Bc)2NiII](ClO4)2、镍催化剂(1a）、二氧恶唑酮、氮宾前期复合物(2a)、过渡态(TS1、TS2、TS3)、镍氮宾(3a)、四氢呋喃等。镍催化剂与氮源结合的过程中，镍催化剂的配体结构（2，9-二甲基-4,7-二苯基-1,10-菲啰啉）中苯基对结构优化不产生实质性影响，所以对配体结构进行简化，以氢原子代替苯基进行计算，不仅不影响反应的选择性，而且能够提高计算效率。结果与讨论3.1. 催化物种的确定通过对镍催化剂前体[(Bc)2NiII](ClO4)2（CCDC:2194347）中心原子的核外电子排布进行判断不难得出，镍催化剂与氮源结合的过程中只能够发生H2O或三甲基乙腈溶剂配体、2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体的改变。当2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体数不变时，研究镍催化酰胺化反应形成镍氮宾前期复合物。结构优化结果显示，两个交叉相扣的配体使氮源分子由于极大的空间位阻而无法接近金属原子。如图3-1所示，在镍催化剂前体的[(Bc)2NiI]部分中，空间结构上十分拥挤，存在明显的极大空间位阻。因此不难得出镍催化剂前体在双2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体的结构条件下无法实现与氮源分子结合的结论。因此，在后续反应过程中，将脱除一个2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体，以[BcNiI]结构与氮源结合进行结构优化和频率分析，并进行后续研究。图3-1双2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体的镍催化剂前体与氮源二氧恶唑酮图3-2t-BuCN为配体的镍催化剂前期复合物图3-3H2O为配体的镍催化剂前期复合物当只有一个2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体时，分别以H2O、三甲基乙腈分子作为溶剂配体与金属镍上进行配位，经过结构优化和频率分析，最终得到稳定存在的两种前期复合物，由图3-2、图3-3所示。此时，t-BuCN作为配体的前期复合物吉布斯自由能G为-1657.989778a.u.，H2O作为配体的前期复合物G为-1483.794412a.u.，但是由于溶剂配体自身能量的不同，无法直接用于优势结构的比较。当两者分别减去溶剂配体的能量（Gt-BuCN=-250.591027a.u.,GH20=-76.403551a.u.）后进行比较，前者仅小于后者0.007a.u.。在RubenMartin教授课题组的反应研究是在t-BuCN溶剂中进行。所以在本论文研究中以t-BuCN作为配体的前期复合物更符合反应体系的进行，后续过程将以此前期复合物展开研究。在本研究体系中，镍催化C(sp3)-H酰胺化反应的物种反应过程见图3-4。图3-4镍催化剂的形成过程中心原子镍化合价为+2的金属镍配合物在还原剂的作用下发生单电子转移，生成镍催化剂前体a，并脱离一个2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体，形成真正的镍催化剂物种1a，然后迅速地与氮源二氧恶唑酮反应，生成镍氮宾前期复合物2a。再经过释放二氧化碳过程，由过渡态TS1断裂N-O键和C-O键，释放二氧化碳形成镍氮宾3a。此时中心原子镍原子发生电荷偏移，化合价由+1价转化为+3价。此后进行氢提取，镍氮宾3a与四氢呋喃发生氢提取反应。在此过程中，由于配体、二氧化碳和底物的化合价都为零，所以该反应过程中，1a、2a、TS1、3a、TS3的化合价始终为+1。3.2. 释放二氧化碳形成镍氮宾的机理2019年，SvenTobisch汇报了铜氢化物介导的乙烯基芳烃与二恶唑酮的亲电酰胺化反应的机理[13]，提出了铜氮宾形成过程中金属铜原子与氮源构成六元环的结构，并通过释放二氧化碳形成铜氮宾。2021年，包明教授课题组于晓强教授指导博士研究生汇报了一种基于二恶唑酮分子的可见光诱导铁催化的氮宾转移反应机理，实现分子间的C(sp3)-N、N=S及N=P键的构筑[14]。其中，在氮宾形成过程的研究中，值得我们注意的是，该物种被激发并通过系间窜跃过程生成四线态的复合物，随后依次断裂N–O键、C–O键，从而释放二氧化碳形成铁氮宾。基于以上两种不同释放二氧化碳的反应机理，对镍催化C(sp3)-H酰胺化反应中的相同反应步骤进行计算研究，释放二氧化碳形成镍氮宾的机理与以上两种机理不相同，机理如图3-5。图3-5释放二氧化碳形成镍氮宾的机理在此镍催化C(sp3)-H酰胺化反应中，能够得出反应通过同时断裂化学键形成镍氮宾的结论。如图3-5所示，中间体2a的Ni-O距离为2.87Å、C-O键键长为1.38Å，N-O键键长为1.36Å；过渡态TS1的Ni-O距离为2.85Å、C-O距离为1.63Å，N-O距离为2.30Å，有且只有一个虚频，符合作为过渡态的条件。中间体2a吸收能量进行化学键断裂经过TS1，Ni-O距离相差0.02Å，没有明显变化，氧原子没有与中心原子Ni配位；C-O距离增加0.25Å，能够认为满足C-O键的断裂；N-O距离增加0.94Å，能够明显地表明N-O键的断裂。以镍催化剂和氮源能量总和作为零势能面，以吉布斯自由能差值为纵坐标，单位为kcal/mol。其中，1Hartree=627.51kcal/mol。根据表1的相关能量利用公式进行转化。在计算结构的能量并与其他结构进行比较时，由于每个原子都含有自身能量，所以不同结构体比较过程中需要保证结构的原子守恒，而在此形成镍氮宾反应过程中有释放二氧化碳的步骤，故在此比较能量前，中间体3a需要先加上脱去的二氧化碳的能量。由图3-6所示，1a吸收能量16.4kcal/mol形成TS1，再释放能量形成中间体3a，较1a低-10kcal/mol，符合正常反应过程的能量原则，即过渡态需比两端中间体能量高，此途径中同时断裂N-O键、C-O键形成氮宾的步骤需要活化能16.4kcal/mol。结构电子能量和零点能总和电子能量和能量总和电子能量和焓的总和吉布斯自由能CO2-188.566-188.563-188.562-188.587催化剂-1069.789-1069.766-1069.765-1069.846氮源-588.120-588.111-588.110-588.1552a-1657.917-1657.883-1657.882-1657.990TS1-1657.900-1657.865-1657.864-1657.9743a-1469.359-1469.328-1469.327-1469.430表1释放二氧化碳形成镍氮宾的相关结构的能量图3-6释放二氧化碳形成镍氮宾的势能面图在RongrongLi小组[15]的相关计算中，其反应释放二氧化碳的活化能为22.6kcal/mol，从中间体形成Rh氮宾所释放能量为-6.6kcal/mol，而在韩国科学技术院(KAIST)SangwonSeo、基础科学研究所(IBS)SukbokChang等人在研究NiH催化的方法[16]中，作为对照的Ni催化反应释放二氧化碳的活化能为10.8kcal/mol，从中间体形成Ni氮宾所释放能量为-37.8kcal/mol。由于不同催化剂和反应条件，本论文释放二氧化碳形成镍氮宾各物质的能量大小有所差异，但是2a、TS1、3a所构成的能量曲线处于该两小组的能量曲线之间，由此能够进一步确认此途径的合理性。3.3.镍催化氢提取的机理脂肪族化合物中甲基（CH3）、亚甲基（CH2）以及次甲基（CH）通常具有相似的反应活性，在传统的方法中会依据热力学过程优先活化解离能更弱的C-H键。再则，电负性是指化学元素的原子在化合物中能够吸引电子的能力标度，综合考虑了电子亲合能和电离能，最早是由莱纳斯·卡尔·鲍林在1932年提出，元素的电负性越大，则表示该原子在该形成的化学键中吸引电子的能力越强。含有孤对电子的N、O、S等杂原子邻位的C-H键受电子效应的影响，解离能相对较强。2022年，中国科学院大学楚甲祥课题组与美国密歇根大学Szymczak课题组合作进行研究[17]，他们在后过渡金属镍氮宾配合物的次级配位环境中引入路易斯酸性基团，并且发现硼-氮的相互作用能够影响到镍氮宾中Ni=N键的极性和电子结构，进而改变镍氮宾Ni=N键对C-H键活化的选择性和反应机理。2017年，美国普林斯顿大学的DavidW.C.MacMillan教授及其团队报道了他们在基于C-H键与有机分子催化剂的极性匹配原则实现了含有孤对电子的N、O、S等杂原子脂肪烃邻位强C(sp3)-H键的高选择性烷基化过程[18]，在不同C-H键之间的区域选择性上做出了一定解释，过渡金属催化剂参与的C-H键官能化则使选择性的问题得到了很大程度的解决，使由于金属氮宾与C(sp3)-H位点的极性匹配而发生的选择性氢原子转移成为焦点之一。镍氮宾与底物四氢呋喃（THF）的不同位点作用发生氢提取，分别形成TS2、TS3。TS2的H-N距离为1.27Å，H-C距离为1.33Å，有且仅有N-H-C之间的振动虚频，为-1568.03。TS3的H-N距离为1.37Å，H-C距离为1.26Å，有且仅有N-H-C之间的振动虚频，为-1229.97。其中，氢原子能够与电负性较大、原子半径小的原子形成一种特殊的分子间作用力或分子内作用力，成为氢键，如氧原子、氟原子、氮原子等原子能够与氢原子形成氢键。一般地，氢键距离在3.0Å以内。由图3-7所示，在邻位氢提取的过渡态结构中，四氢呋喃上的氧原子与H1的距离为2.85Å，与H2的距离为2.84Å，认为形成了两个氢键；在间位氢提取的过渡态结构中，四氢呋喃上的氧原子与H1的距离为2.56Å，与H2的距离为4.21Å，认为只形成了一个氢键。由于底物四氢呋喃的氧和碳架共同形成环，氧原子突出在外，当邻位氢被提取时，相对于间位氢提取，氧原子更容易与2，9-二甲基-1,10-菲啰啉上的甲基的氢形成分子间氢键，使得两个原子的电子云重叠，降低体系的总能量。图3-7底物的邻位、间位氢提取在此镍催化C(sp3)-H酰胺化反应中，以镍氮宾3a的能量作为零势面，吉布斯自由能差值为纵坐标。由图3-8所示，镍氮宾对间位氢进行提取的活化能为25.3kcal/mol，对底物邻位氢进行提取的活化能为18.3kcal/mol，相差7kcal/mol。2021年，武汉大学孔望清教授等人报道首例烯烃双官能团化反应方法[19]，能够实现位点发散合成五元、六元环含有全碳碳原子的苯并稠环内酰胺，反应通过Ni催化选择性的exo-、endo-成环/交叉偶联级联反应实现了发散性烯烃双官能团化，提出Ni催化剂的配体环境是决定反应区域选择性而非底物的结构；对此，在本论文实验计算中，底物普遍发生邻位的氢提取，通过分析发现，邻位、间位氢提取明显的活化能差异与TS3配体的甲基氢与底物氧原子形成氢键有关，体现Ni催化剂的配体环境是决定反应区域选择性而非底物的结构的研究成果，镍氮宾对底物邻位氢的提取为优势途径，显示出不同C-H键之间的区域选择性。图3-8底物邻位、间位的氢提取反应势能面图在此镍催化C(sp3)-H酰胺化反应中，结合镍氮宾形成与邻位、间位氢提取过程的吉布斯自由能，对反应中两个步骤的活化能进行比较。镍氮宾形成的活化能比邻位氢提取的活化能低1.9kcal/mol，意味着在此镍催化酰胺化反应中，氢提取步骤更难以发生，是整个酰胺化反应的的决速步骤。结论本文应用密度泛函理论研究过渡金属镍催化剂催化C(sp3)-H酰胺化过程中镍氮宾形成和氢提取的机理，得出以下研究结论：由于两个2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体极大的空间位阻使镍催化剂的中心原子无法与氮源配位，意味着在氮源与镍催化剂结合形成前期复合物的过程前，发生一个2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配体的脱离，使其暴露足够的空间位置与氮源进行结合。在镍氮宾形成的过程中，前期复合物同时断裂N-O键、C-O键引发释放二氧化碳的活化能为16.4kcal/mol，生成镍氮宾所放出能量10.0kcal/mol，符合氮宾形成反应的能量变化趋势。在没有导向基团的条件下，镍氮宾在底物氧原子的邻位上进行氢提取的活化能为18.3kcal/mol。底物的氧原子能够与氮宾形成的氢键数为2，与间位上的氢提取相比（活化能为25.3kcal/mol，能够形成的氢键数为1），其能量更低，意味着此类镍氮宾催化C(sp3)-H酰胺化选择性地在邻位上发生，与氢键的形成有关。在镍氮宾催化C(sp3)-H酰胺化反应中，邻位上氢提取的活化能比镍氮宾形成的活化能高1.9kcal/mol，表明氢提取步骤为反应的决速步骤。参考文献K.M.vanVliet,

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