抗菌治疗进展

关于抗菌治疗进展2OUTLINEMRSA的临床重要性MRSA的药物敏感性及变迁MRSA感染的抗菌治疗第2页,共61页，2024年2月25日，星期天问题1、MRSA的临床重要性如何？耐药革兰阴性菌给临床带来的问题较革兰阳性菌更大，如鲍曼不动杆菌革兰阳性菌中，MRSA的临床重要性最大第3页,共61页，2024年2月25日，星期天3.2millionbacterialisolatesfrom300clinicallab1998–2005acrosstheUnitedStatesStyersD,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob2006,5:2.StaphylococcusaureusEscherichiacoliEnterococcusspp.Coagulase-negativestaphylococciPseudomonasaeruginosaKlebsiellapneumoniaeProteusmirabilisEnterobactercloacaeSerratiamarcescensAcinetobacterbaumanniEscherichiacoliStaphylococcusaureusEnterococcusspp.PseudomonasaeruginosaCoagulase-negativestaphylococciKlebsiellapneumoniaeProteusmirabilisEnterobactercloacaeStreptococcuspneumoniaeCitrobacterfreundiiPercentageofallbacterialisolatesencounteredPercentageofallbacterialisolatesencounteredToptenpathogensamonginpatientsToptenpathogensamongoutpatients1.51.62.93.16.110.312.712.717.318.805101520253035401.01.01.54.26.26.36.58.814.938.60510152025303540S.aureusisaleadingcauseofbacterialinfections

inhospitalsandcommunityintheUS第4页,共61页，2024年2月25日，星期天中国革兰阳性菌菌种分布细菌株数％金葡菌600035.6肠球菌属459327.2凝固酶阴性葡萄球菌335319.9（血液脑脊液等无菌体液）肺炎链球菌11246.7

-溶血性链球菌12297.3草绿色链球菌（血液及无菌体液）2081.2其他3652.2合计16872100.0CHINET2011金葡菌是临床最常见的革兰阳性菌第5页,共61页，2024年2月25日，星期天MRSA可引起各类感染

骨髓炎食物中毒皮肤烫伤综合征T中毒休克综合征脓疱病疖肺炎眼内炎心内膜炎蜂窝织炎第6页,共61页，2024年2月25日，星期天AnnualDeathRatesintheUnitedStates

SelectedInfectiousDiseasesNo.ofpatientsdiedBoucherHWandCoreyGR.ClinInfectDis2008;46:S344-9.MRSA感染的死亡病例数高于AIDS的死亡病例数第7页,共61页，2024年2月25日，星期天8S.aureusisthemostcommonpathogenofHAP(n=656)Percentage(%)SaureusMRSAPaeruginosaEcoliKpneumoniaeEnterococcussppE.faecalisCandidasppC.albicansCoNSAcinetobactersppA.baumanniiEnterobactersppE.cloacaeS.marcescensS.maltophiliaC.freundiiOthersKimJM.AmJInfectControl2000;28:454-8.91%ofS.aureuswereMRSA第8页,共61页，2024年2月25日，星期天9MRSAisthethirdmostcommonpathogenofHAPinChinaAmulti-centersurveyconductedin12hospitalsinChinafrom2008to2010toknowtheincidenceandcausativepathogensofHAP.LiuYN,unpublisheddatabypersonalcommunicationPercentage(%)A.baumanniiP.aeruginosaS.aureusK.pneumoniaeC.albicansS.maltophiliaE.coliE.cloacaeC.TropicalCoNSTheincidenceofHAPvariesfrom0.9-4.1%indifferenthospitalsinChinaA.fumigatus第9页,共61页，2024年2月25日，星期天DoernGVetal:DiagnMicrobiolInfectDis1999;34:65BrookI:IntJSurg2008;6:328ChiraS,MillerLG:EpidemiolInfect2010;138:313Gram-positiveorganismspredominate(60-70%)S.aureus-48%inonestudyGroupA

-hemolyticstreptococci-26%Gram-negativeorganismsinvolvedin25-35%ofinfectionsAnaerobicandfungalorganismsareuncommonPolymicrobialinfectionsareencountered:EspeciallywithdeepersofttissueinfectionsMicrobiologyinSkin/SoftTissueInfections金葡菌是皮肤软组织感染的最常见病原菌第10页,共61页，2024年2月25日，星期天11OUTLINEMRSA的临床重要性MRSA的药物敏感性及变迁MRSA感染的抗菌治疗第11页,共61页，2024年2月25日，星期天PrevalenceofMRSAandMRCNS

inShanghairegionsince1999第12页,共61页，2024年2月25日，星期天问题2、MRSA对万古霉素的耐药性如何？是否存在MIC漂移（MICcreep）？第13页,共61页，2024年2月25日，星期天MSSA(2954株)与MRSA(3033株)的耐药率（%）CHINET2011耐药监测数据显示，MRSA对万古霉素、利奈唑胺100％敏感第14页,共61页，2024年2月25日，星期天15TwelveVRSA(VancomycinresistantS.aureus)reportedintheUSTwelvecasesfromUSAPositiveforthevanAgeneMedianvancomycinMIC:512mg/LAllpatientshadpriorMRSAcolonizationorinfectionsAllhadsevereunderlyingfactorsAAC2009;53:4580-7第15页,共61页，2024年2月25日，星期天16FiveVRSAreportedinAsiaIndia:3strains2strains:vancomyicnMIC32or64mg/L,vanAnegativeinaddition,found6VISAstrains(TiwariHK,BMCInfectDis2006;6:156)OneVRSAvancomycinMIC≥64mg/L,vanApositive(SahaB,etal.JMedMicrobiol2008;57,72–79)Iran:2strainsOneisolatehadavancomycinMICof64mg/LOtheronehadavancomycinMICof512mg/LandvanApositive(AligholiM,etal.MedPrincPract2008;17(5):432)第16页,共61页，2024年2月25日，星期天17异质性万古霉素中介金葡菌（hVISA）

在中国的发生情况1012株MRSA于2002-7年（主要为05-07）分离自14个城市检测方法：含药平皿及MET初筛，菌群分析策略-曲线下面积方法确认nhVISA％血培养20013.1％(26/199)VISA1(万古MIC4mg/L)非血培养81215.7％（128/812）2007年分离自14个城市315株MRSA，hVISA9.5％(30/315)(陈宏斌，中华检验医学杂志2009;32(11):1223-7)SunW,AAC2009;53(9):3642-9第17页,共61页，2024年2月25日，星期天HowtodetectVISAandhVISA?第18页,共61页，2024年2月25日，星期天19ClinicalInfectiousDiseases2007;44:1536–42VISAwasidentifiedas"S“bydiscdiffusion17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”Discdiffusion

andE-TestE-Test:MIC

2,butdiscdiffusion:for“S”E-Test:MIC=2,butdiscdiffusion:for“S”E-Test:MIC>2,butdiscdiffusion:for“S”MIC–8ug/ml“I”17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”VISAstrains(vancoMIC4-8)hVISA(vancoMIC1-2)CANNOTbedetectedbydiskdiffusionmethod第19页,共61页，2024年2月25日，星期天20MICtestingisrecommendedbyCLSItodeterminevancomycinsusceptibility

forMRSAsince2009*BHI+6μg/mlvancomycin**sendtoreferencelab第20页,共61页，2024年2月25日，星期天21ComparisonoflaboratorydetectionmethodsofhVISAMethodSensitivitySpecificityVancomycinbrothMIC11%100%BHIA+BHIA6V48h,4.5–12%48h,68–100%MHA

+MHA5T48h,65–79%48h,35–95%MHA

+MHA5T48h,98%48h,53%BHIA+Vancomycin5μg/ml，10μl

ofa0.5McFarlandstandardsuspension48h,1–20%48h,59–99%SimplifiedPAP*48h,71%48h,88%MacromethodEtest(MET)48h,69–98.5%48h,89–94%EtestGRD24h,70–77%48h,93–94%24h,98–100%48h,82–95%BenjaminP.CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS.2010;23:99-139.hVISAcannotbedetectedbyroutinemethodsPopulationanalysisprofile(PAP)is“goldstandard”,butitislabor-intensiveandimpracticalforclinicallab.TestingforhVISAisnotroutinelyrecommended

第21页,共61页，2024年2月25日，星期天VancomycinMICcreep：地区差异22JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,788–794第22页,共61页，2024年2月25日，星期天23全球九国10年（2001-2010）分离MRSA

万古霉素MIC几何均数在1mg/L左右(0.66~1.13)ReynoldsR,ECCMID2012,P1215第23页,共61页，2024年2月25日，星期天VancomycinSusceptibilityinMRSAOver10Years:MICDecreaseAfteraTransientCreepVancomycinMICmg/L:n(%)Year(n)0.5-0.751.001.502.003.0-4.0Means±SDVanco.useforMRSA02-03(186)06(3.2)86(46.2)85(45.7)9(4.8)1.78±0.3995.0%05-06(184)1(0.5)2(1.1)95(51.6)70(38.0)16(8.7)1.82±0.4791.0%08-09(172)00110(64.0)61(35.5)1(0.6)1.69±0.2693.2%10-12(135)2(1.5)15(10.9)97(70.8)20(14.6)1(0.78)1.52±0.3093.5%ICAAC2012.C2-1391R.Khatib,GrossePointeWoods,MI

677isolatestested.VanMICwasstablebetween2002-3and2005-6,increasedin2008-9anddecreasedin2010-2Thereasonforthisdecreaseisuncertain.ItmaybeduetoreduceduseofVorhigherdrugconcentrations.ThetargetedVtroughlevelswereincreasedinearly2010to15-20μg/L第24页,共61页，2024年2月25日，星期天25OUTLINEMRSA引起的常见感染MRSA的药物敏感性及变迁MRSA感染的抗菌治疗第25页,共61页，2024年2月25日，星期天问题3、目前临床应用的治疗MRSA感染的抗菌药主要有哪些？各有什么优缺点？第26页,共61页，2024年2月25日，星期天抗MRSA的最主要抗菌药物27万古霉素Vancomycin利奈唑胺Linezolid达托霉素Daptomycin类型糖肽类噁唑烷酮类

环脂肽类抗菌类型杀菌剂（葡萄球菌）抑菌剂（肠球菌/葡萄球菌）快速杀菌剂（革兰阳性菌）抗菌谱G(+)G(+)G(+)作用部位细胞壁核糖体RNA亚基细胞膜第27页,共61页，2024年2月25日，星期天万古霉素的优点与缺点优点临床使用近50年，革兰阳性菌对其仍高度敏感治疗革兰阳性菌感染最为经典的药物临床适应证最广缺点MRSA敏感性下降问题组织浓度不良反应第28页,共61页，2024年2月25日，星期天万古霉素利奈唑胺达托霉素复杂性皮肤软组织感染√√√血流感染与自身瓣膜心内膜炎√×√人工瓣膜心内膜炎√(联合庆大、利福平)××肺炎√√×骨髓炎√√(超适应证）√(超适应证）植入物相关骨髓炎、关节炎√√(超适应证）√(超适应证）脑膜炎，脑脓肿等CNS感染√√(超适应证）×不同MRSA感染的抗菌药物选择LiuC,ClinInfectDis2011;52(3):2852011IDSAMRSA指南万古霉素的临床适应证最广第29页,共61页，2024年2月25日，星期天万古霉素治疗药物监测（TDM）相关问题监测血清谷浓度监测给药剂量最准确、实用；应在达到稳态后采集标本（第4-5次给药前）；并非所有患者需要血药浓度监测；监测谷浓度对象：肾功能损害；肥胖；表观分布容积波动；第30页,共61页，2024年2月25日，星期天31Troughserumvancomycinconcentrationsalwaysbemaintainedat>10mg/Ltoavoidthedevelopmentofresistance(BIII)Toimproveclinicaloutcomesofhospital-acquiredpneumoniacausedbyS.aureus,troughserumvancomycinconcentrationsof15–20mg/Larerecommended(Note:muchhigherthanformerconcentrationof5-10mg/L)(BIII)Toachieverapidattainmentofthistargetconcentrationforseriouslyillpatients,aloadingdoseof25–30mg/kg)(1.5-1.8g)(basedonactualbodyweight)canbeconsidered.(BIIITroughserumvancomycinconcentrationsinthatrangeshouldachieveanAUC/MICof>400formostpatientsiftheMICis<1mg/L.RybakMJ.ClinInfectDis2009;49:325-7Therapeuticvancomycindoseadjustmentanddrugmonitoring第31页,共61页，2024年2月25日，星期天AUC24/MIC即给药剂量：决定去甲万古霉素治疗革兰阳性菌感染疗效的主要指标ZhangJ,EurJClinMicrobialInfectDis2008;27:275StaphylococcalinfectionEnterococcalInfectionCured(n=25)Uncured(n=11)PCure(n=17)Uncured(n=4)PAUC24(mg.h.L-1)294±129167±590.003391±200213±510.009AUC24/MIC567±299227±800.000785±478180±500.004葡萄球菌感染AUC24/MIC>580,肠球菌感染>638，预测95％患者可达临床有效第32页,共61页，2024年2月25日，星期天糖肽类的耳肾毒性问题在上市之初，因纯度的问题，毒性较明显纯度提高后，耳肾毒性发生率低长疗程用药需注意药物热的出现可能第33页,共61页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺的优点与缺点优点新类别抗菌药对VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性临床适应证较广同时有静脉及口服制剂缺点抑菌剂静脉导管相关血流感染疗效问题耐药性出现较快骨髓抑制第34页,共61页，2024年2月25日，星期天万古霉素利奈唑胺达托霉素复杂性皮肤软组织感染√√√血流感染与自身瓣膜心内膜炎√×√人工瓣膜心内膜炎√(联合庆大、利福平)××肺炎√√×骨髓炎√√(超适应证）√(超适应证）植入物相关骨髓炎、关节炎√√(超适应证）√(超适应证）脑膜炎，脑脓肿等CNS感染√√(超适应证）×不同MRSA感染的抗菌药物选择LiuC,ClinInfectDis2011;52(3):2852011IDSAMRSA指南利奈唑胺的临床适应证较广第35页,共61页，2024年2月25日，星期天新类别抗菌药研发困难近年开发新类别抗菌药少利奈唑胺(linezolid)：恶唑烷酮类(oxazolidinones)达托霉素(daptomycin):脂肽类现有类别药物的改进替利霉素(telithromycin)：酮内酯类ketolides,为大环内酯类红霉素A的衍生物替加环素(tigecycline)：甘氨酰环素类glycylcyclines为四环素类米诺环素的衍生物特拉万星(telavancin)：脂糖肽类lipoglycopeptides，为万古霉素的衍生物第36页,共61页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺对革兰阳性菌具良好抗菌作用致病菌菌株数MIC90(μg/ml)MIC范围(μg/ml)敏感率(%)金黄色葡萄球菌324020.5-4100MRSA109220.5-4100MSSA214820.5-4100凝固酶阴性葡萄球菌74820.5-499.6肠球菌86420.25->899.3VRE8620.5->897.7肺炎链球菌6551≤0.12-2100草绿色链球菌2161≤0.06-2100β-溶血性链球菌39810.25-2100JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2009;65:404–413.2008年对24个国家64个医学中心收集的6121株G+球菌进行的耐药监测结果第37页,共61页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺不推荐用于导管相关血流感染2007年FDA向医生发出警告治疗导管相关感染的研究表明2利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡率21.5%(78/363)，而对照组为16.6%(58/363)1,WilcoxMH,TackKJ,BouzaE,etal.Complicatedskinandskin–structureinfectionsandCatheter–RelatedBloodstreamInfectionsNoninferiorityofLinezolidinPhase3Sutdy.ClinicalInfectiousDisease2009,48:203-212.2,FDAAlert[3/18/2007].第38页,共61页，2024年2月25日，星期天[美国Leaderprogram2004-2010]

耐利奈唑胺的金葡菌发生率DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease74(2012)54–61耐药率(%)N=21642全球监测显示，MRSA对利奈唑胺的耐药率低第39页,共61页，2024年2月25日，星期天Clinicaloutbreakoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusinanintensivecareunitinSpain(HospitalClinicoSanCarlos)SánchezGarcíaM,JAMA.2010;303(22):2260-4第40页,共61页，2024年2月25日，星期天MechanismoflinezolidresistanceMutationsindomainVof23SrRNAMutationsinrplC(ribosomalproteinL3)andrplD(L4)MediatedbyCfrmethyltransferaseUnknownmechanism第41页,共61页，2024年2月25日，星期天问题4、治疗MRSA肺炎，利奈唑胺是否优于万古霉素？第42页,共61页，2024年2月25日，星期天57.654.883.380.146.644.969.967.8020406080100PPatEOSMITTatEOSPPatEOTMITTatEOTProportionofpatientswithsuccessfulresponse(%)LinezolidVancomycin

P=0.04295%CI0.5-21.6P=

0.04995%CI0.1-19.8P=

0.002

P=

0.004n=165*n=7n=180*n=3n=186*n=2n=186

*n=38n=201*n=23n=214*n=10n=205*n=19n=174*n=2PrimaryendpointSecondaryendpoint*NumberofexcludedpatientsZephyrstudy:linezolidissuperiorthanvancomycin

inthetreatmentofMRSApneumoniaWunderinkRG,CID2012;54:621-9第43页,共61页，2024年2月25日，星期天60DaysKaplan-MeierSurvivalratesweresimilarbetweentwogroupsformITTPopulationSurvivalDistributionFunction0.20.40.60.8010204060Time(Days)LinezolidLinezolidCensorVancomycinVancomycinCensor***●●●10305094subjectdeaths(15.7%)inlinezolidarm100subjectdeaths(17.0%)invancomycinarmControversy:islinezolidreallybetterthanvancomycin?第44页,共61页，2024年2月25日，星期天57.654.883.380.146.644.969.967.8020406080100PPatEOSMITTatEOSPPatEOTMITTatEOTProportionofpatientswithsuccessfulresponse(%)LinezolidVancomycin

P=0.04295%CI0.5-21.6P=

0.04995%CI0.1-19.8P=

0.002

P=

0.004n=165*n=7n=180*n=3n=186*n=2n=186

*n=38n=201*n=23n=214*n=10n=205*n=19n=174*n=2PrimaryendpointSecondaryendpoint*UnknownexcludedptsfromanalysisAlargenumberofmITTpatientsexcludedfromthestatisticpopulationControversy

:islinezolidreallybetterthanvancomycin?第45页,共61页，2024年2月25日，星期天HigherproportionofcaseswithMRSAbacteremiaandmechanicalventilationinthevancomycinarmCharacteristicBaselineClinicalCharacteristicsVancomycinarmNo.(%)LinezolidarmNo.(%)Mechanicalventilation130(73.9)115(66.9)Bacteremia20(10.8)9(5.2)ThebaselineclinicalcharacteristicsofvancomycinarmareseemstobemorecomplicatedandsevereControversy:islinezolidreallybetterthanvancomycin?第46页,共61页，2024年2月25日，星期天47针对MRSA医院肺炎的荟萃分析提示

万古霉素的临床疗效与利奈唑胺相仿WalkeyAJ,CHEST2010;DOL1378/1556.RR(95%CI)1.09(0.82-1.44)1.23(0.72-2.07)0.97(0.78-1.19)1.02(0.89-1.16)0.93(0.63-1.36)0.93(0.39-2.24)1.17(0.73-1.87)1.41(0.64-3.08)1.02(0.93-1.12)临床成功例数/总数322/84171/20320/50114/32151/5723/4711/5119/3813/74利奈唑胺糖肽类62/19326/49111/30252/5930/576/2618/429/72304/800研究/亚组研究Rubenstein2001Stevens2002Wunderink2003Wilcox2004Cepeda2004Kohno2007Lin2007Wunderink2008异质性X2=2.20，p=0.95，I2=0%总体疗效，p=0.6350.20.512利于糖肽类利于利奈唑胺荟萃分析第47页,共61页，2024年2月25日，星期天达托霉素的优点与缺点优点新类别抗菌药快速杀菌作用对VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性缺点无肺炎适应证价格较高CPK升高在中国的问题：血培养阳性率低第48页,共61页，2024年2月25日，星期天BacterialGrowthPhases:

达托霉素对静止期细菌也具杀菌作用Stationary-phasebacteria:arenon-dividingandmetabolicallyarrested.Associatedwithpersistentinfections(endocarditisandosteomyelitis)Associatedwithbiofilm-relatedinfections(catheters,grafts,andforeignbodies)Themechanismofactionofmanybactericidalantibioticsrequiresongoingcelldivision(logphase)Normallybactericidalantibiotics(e.g.,beta-lactams)maydisplaylimitedactivityagainststationaryphasecellsMascioetal.,AAC2007p.4255–4260Vol.51,No.12.第49页,共61页，2024年2月25日，星期天TissueVancomycinLinezolidDaptomycinBone7%-13%60%117%CSF0%-18%70%5-6%Lungalveolar11%-17%100%-450%10%Blisterfluid20%-30%104%70%Muscle~30%94%Peritonealfluid~20%61%40%Bloodclottissue70%DrugPenetration:%Tissue/Serum达托霉素在多数组织的浓度较高第50页,共61页，2024年2月25日，星期天万古霉素利奈唑胺达托霉素复杂性皮肤软组织感染√√√血流感染与自身瓣膜心内膜炎√×√人工瓣膜心内膜炎√(联合庆大、利福平)××肺炎√√×骨髓炎√√(超适应证）√(超适应证）植入物相关骨髓炎、关节炎√√(超适应证）√(超适应证）脑膜炎，脑脓肿等CNS感染√√(超适应证）×不同MRSA感染的抗菌药物选择LiuC,ClinInfectDis2011;52(3):2852011IDSAMRSA指南第51页,共61页，2024年2月25日，星期天DaptomycinOutcomesinPatientswithSevereSepsisduetoStaphylococcalBacteremiawithVancomycinMICsof≥2mg/L

SuccessbySubgroup(%)Success(%)Failure(%)Overall(n=100)8614MRSA(n=73)8812MSSA(n=8)8812CoNS(n=19)7921DAPmonotherapy(n=52)8812Priorvancomycinfailure(n=27)7822Septicshock(n=15)6733100ptswereincludedintheefficacypopulation(15ofwhichhadsepticshock)72ptsreceivedvancomycinpriortoDAP,andofthose,27(38%)failedtherapy.ICAAC2012.K-1635K.Holloway,MA第52页,共61页，2024年2月25日，星期天克林霉素（Clindamycin)FDA批准治疗葡萄球菌感染；皮肤软组织、骨骼等组织浓度高（不包括CSF）；成功治疗儿童侵袭性CA-MRSA感染（骨髓炎、关节炎、肺炎等）；妊娠用药分类B；抑菌剂，不用于