肝组织学逆转能否实现

关于肝组织学逆转能否实现

缩略词

ADV:阿德福韦酯

TDF:富马酸替诺福韦二吡呋酯ECM:细胞外基质

HSC:肝星状细胞TIMP:基质金属蛋白酶抑制剂

CPA:胶原面积百分比第2页,共29页，2024年2月25日，星期天目录肝纤维化怎么形成的抗肝纤维化的治疗抗病毒治疗有机会逆转慢乙肝相关的肝纤维化病程第3页,共29页，2024年2月25日，星期天肝脏纤维化

纤维化是肝脏对各种慢性损伤的修复反应，其生化本质是由于合成增加和（或）降解减少所导致的细胞外基质过度沉积肝脏纤维化绝大部分由慢性肝脏疾病引起，病因主要包括病毒、酒精、自身免疫及代谢性肝病。肝脏反复损伤和修复导致细胞外基质的代谢平衡更倾向于沉积。细胞外基质的持续沉积最终导致部分患者发生肝硬化及相关临床结局。肝硬化是组织学的形态定义，表现为异常的肝脏结构，包括纤维条索包围的再生结节。姚光弼.肝脏病学(第二版)

EllieEL,MannDA.Clinicalevidencefortheregressionofliverfibrosis.Journalofhepatology,2012;56:1171-80.第4页,共29页，2024年2月25日，星期天肝脏纤维化形成机制

肝星状细胞(HSC)在慢性肝病纤维化形成发展中起主要作用，HSC被激活为肌成纤维细胞，大量增殖、合成细胞外基质蛋白从而形成纤维化瘢痕肌成纤维细胞其他来源：汇管区成纤维细胞、骨髓源性纤维细胞、肝细胞或胆管细胞上皮间质转化（EMT）Ismail

MH,

Pinzani

M.Reversalofhepaticfibrosis:pathophysiological

basisofantifibrotictherapies.

HepaticMedicine:EvidenceandResearch,2011;3:69-80.起始阶段扩展阶段形成阶段功能受损阶段第5页,共29页，2024年2月25日，星期天

肝脏纤维化降解关键事件肌成纤维细胞减少和ECM降解去除肝损因素，则随之出现肝脏纤维化清除阶段VirginiaHG,ScottL.F.Pathogenesisofliverfibrosis.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.,2011;6:425-56.第6页,共29页，2024年2月25日，星期天纤维化：一个动态的、可逆的过程基质去除标记-Ⅳ型前胶原C肽-IV型前胶原N肽（7-S胶原蛋白）-基质金属蛋白酶基质沉积标记-Ⅰ型前胶原C末端肽-Ⅲ型前胶原N末端肽-TIMP-TGF-β-IV型胶原TAsselah,IBie`che,ASabbagh,etal.GeneexpressionandhepatitisCvirusinfection.Gut2009;58:846–58.TA04F1F4第7页,共29页，2024年2月25日，星期天目录肝纤维化怎么形成的

抗肝纤维化的治疗抗病毒治疗有机会逆转慢乙肝相关的肝纤维化病程第8页,共29页，2024年2月25日，星期天

抗纤维化治疗进展及其它抗纤药物实验室中有一系列抗纤维化药物作用靶点，但目前均未实现临床转化ArianeM,SophieL.Cellularmechanismsoftissuefibrosis.5.novelinsightsintoliverfibrosis.AmJPhysiolCellPhysiol,2013;305:C789-99.第9页,共29页，2024年2月25日，星期天目前阻止肝脏纤维化最有效的方法是病因治疗，治疗或抑制引发肝脏损伤的基础疾病可导致肝脏纤维化、甚至肝硬化的逆转抗HBV或HCV治疗（病毒性肝病）戒酒（酒精性肝病）放血疗法（血色病）驱铜（Wilson病）停药（药物性肝病）改变生活方式和减重（治疗NASH肝硬化）免疫调节治疗（自免肝）Ismail

MH,

Pinzani

M.Reversalofhepaticfibrosis:pathophysiological

basisofantifibrotictherapies.

HepaticMedicine:EvidenceandResearch,2011;3:69-80.姚光弼.肝脏病学(第二版)

去除病因肝纤维化可以逆转第10页,共29页，2024年2月25日，星期天去除病因肝纤维化可以逆转肝纤维化病因研究观察时间（两次活检间隔时间）治疗方案病例数纤维化结果CHCPoynard等18-21月IFN-based肝硬化153例49%出现肝硬化逆转自免肝Czaja等62+/-12月皮质激素+/-免疫抑制剂87例，其中14例肝硬化53%Ishak纤维化评分下降1-6分；4例肝硬化患者出现肝硬化逆转非酒精性脂肪肝Chi-MingTai等1年肥胖外科手术18例61.1%纤维化改善原发性胆汁性肝硬化Kaplan等3.5年熊去氧胆酸、秋水仙碱、甲氨蝶呤序贯91例METAVIR评分均值自3降至2.ThierryP,JohnM,MichaelM,etal.ImpactofPegylatedInterferonAlfa-2bandRibavirinonLiverFibrosisinPatientsWithChronicHepatitisC.GASTROENTEROLOGY,2002;122:1303-13.20AlbertJC,HerschelAC.Decreasedfibrosisduringcorticosteroidtherapyofautoimmunehepatitis.JHepatol,2004;40:646-52.TaiCM,HuangCK,HwangJC,etal.ImprovementofnonalcoholicfattyliverdiseaseafterbariatricsurgeryinmorbidlyobeseChinesepatients.ObesSurg.2012Jul;22(7):1016-21.MarshallMK,AlanB,RobinR,etal.Methotrexateinpatientswithprimarybiliarycirrhosiswhorespondincompletelytotreatmentwithursodeoxycholicacid.DigDisSci,2010;55:3207-17.第11页,共29页，2024年2月25日，星期天目录肝纤维化怎么形成的

抗肝纤维化的治疗

抗病毒治疗有机会逆转慢乙肝相关的肝纤维化病程第12页,共29页，2024年2月25日，星期天

常用核苷（酸）类似物组织学疗效汇总慢性乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转研究核苷（酸）类似物HBeAg状态有组织学结果患者人数/入组人数疗程（年）纤维化评分下降的患者数量（%）肝硬化逆转的患者人数（%）Dienstag等(2003)拉米夫定阳性63/267312/19例（63%）基线桥接纤维化8/11

（73%）Rizzetto等(2005)拉米夫定阴性48/7638/18例（44%）基线桥接纤维化3/6

（50%）Hadziyannis等(2006)阿德福韦酯阴性46/1254-529/46（63%）3/4

（75%）Chang等(2010)恩替卡韦阳性和阴性57/679550/57（88%）4/10

（40%）Marcellin等(2012)替诺福韦阳性和阴性348/6415176/348（51%）71/96

（74%）AnnaSL.Hepatitis:Long-termtherapyofchronichepatitisBreversescirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.,2013;10(4):199-200.以上数据来自非头对头研究第13页,共29页，2024年2月25日，星期天AnnaLok在2013年NatureReviewsGastroenterology&Hepatology上发表了对替诺福韦酯

5年肝硬化逆转研究的评论，称

“……这项研究是迄今为止同时拥有基线和核苷（酸）类似物治疗3-5年后肝活检结果，且慢性乙肝病例数最大的研究……所有组织学标本由同一位病理学家阅片，而他对于活检的时间并不知情，从而减少潜在偏倚……由于具有大样本配对的肝活检病例数，其逆转肝纤维化和肝硬化的结果是确切的……”AnnaSL.Hepatitis:Long-termtherapyofchronichepatitisBreversescirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.,2013;10(4):199-200.第14页,共29页，2024年2月25日，星期天TDF300mg(HBeAg-

250例HBeAg+176例)ADV10mg(HBeAg-125例HBeAg+

90例)开放标签TDF300mg每日一次肝活检时间8543012研究时限（年）主要研究终点：48周血清HBVDNA<400拷贝/ml和组织学改善的患者比例组织学改善：Knodell坏死性炎症评分下降≥2分且肝纤维化未加重阻止肝纤维化：Ishak评分降低≥1分PatrickM,E.JennyH,MariaB,etal.TenofovirDisoproxilFumarateversusAdefovirDipivoxilforChronicHepatitisB.NEnglJMed,2008;359:2442-55.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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treatment

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tenofovirdisoproxilfumarate

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.FTC/TDF在中国并未被批准用于治疗慢乙肝患者

CHB患者2:1随机分组TDF治疗慢乙肝初治患者—102、103研究第15页,共29页，2024年2月25日，星期天641例患者接受随机治疗634例患者提供了基线肝脏活检数据615例(96%)完成了48周的双盲研究585例(91%)进入开放标签期489例（76%）完成了第5年的开放标签期研究348例（54%）有第5年（第240周）的活检标本48周的双盲治疗期间，26例（4%）患者终止治疗，未接受肝脏活检9例失访7例由于安全性、耐受性或有效性原因7例撤回同意书3例违反研究方案30例（5%）没有进入开放标签期（10例有活检标本）

4例拒绝参加延伸期研究

3例失访

2例发生血清转换

21例撤回同意书96例(15%)在第5年前终止研究25例失访15例由于安全性、耐受性或有效性原因10例由于研究者的决定4例违反研究方案8例发生血清转换33例撤回同意书1例因申办方终止研究141例（22%）完成了第5年的研究，但没有肝脏活检治疗5年组织学评估人群分析PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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cirrhosis

during

treatment

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tenofovirdisoproxilfumarate

for

chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.第16页,共29页，2024年2月25日，星期天348例在基线和5年均接受肝活检96例在基线时为肝硬化(Ishak评分≥5)252例在基线时无肝硬化(Ishak评分≤4)基线治疗5年71例（74%）无肝硬化25例肝硬化240例（95%）改善或未加重12例肝纤维化加重9例Ishak评分升高1分3例肝硬化替诺福韦酯治疗基线有或无肝硬化患者5年后肝组织学改善情况*逆转肝硬化（regressionofcirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishak评分下降≥1分且组织学检测已无肝硬化

替诺福韦酯治疗5年组织学改善情况PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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tenofovirdisoproxilfumarate

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.第17页,共29页，2024年2月25日，星期天Ishak评分≤2的患者:基线为39%，5年时上升至63%Ishak评分≥4的患者:基线为38%，5年时下降至12%肝硬化患者(Ishak评分≥5):基线为28%，5年时降至8%*进行了基线和5年肝穿的患者；其中344例进行了基线、1年、5年的肝穿基线1年5年*N=348Ishak评分患者百分比（%）38%39%12%63%替诺福韦酯治疗5年—纤维化分期明显改善PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.第18页,共29页，2024年2月25日，星期天基线Ishak评分较高的患者仍能

获得组织学改善

87%的患者获得了组织学改善51%纤维化程度减轻（P<0.0001）基线Ishak评分大于2分的患者中有超过91%出现组织学改善252例基线无肝硬化的患者中有3例进展为肝硬化（P<0.0001）无组织学改善组织学改善基线Ishak纤维化评分患者比例（%）N=348组织学改善：Knodell坏死性炎症评分减少≥2分，且没有纤维化的加重.纤维化程度减轻：Ishak评分下

降≥1分PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.第19页,共29页，2024年2月25日，星期天有配对肝穿刺标本的患者中28%(96/348)基线肝组织学显示肝硬化96例基线肝硬化患者（Ishak评分5~6）中，74%（71/96）肝硬化逆转；58%（56/96）的患者Ishak评分减少3分以上基线肝硬化患者240周Ishak纤维化评分的变化N=96N=24N=14N=41N=15N=1N=1Ishak纤维化评分变化基线肝硬化的患者TDF治疗5年74%肝硬化逆转PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.*逆转肝硬化（regressionofcirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishak评分下降≥1分且组织学检测已无肝硬化第20页,共29页，2024年2月25日，星期天替诺福韦治疗5年

慢乙肝患者肝组织形态学定量评估(CPA)为了更精确的、定量的检测肝纤维化的动态变化，对102、103研究，344例患者在基线、48周、240周的肝组织活检进行天狼星红染色以检测胶原面积百分比（CPA，collagenproportionatearea）1。已有研究表明，CPA和组织学分期、肝静脉压力梯度、肝硬度具有明显的相关性2。尤其重要的是，CPA可以预测部分肝硬化患者临床结局3。1.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.2.CalvarusoV,BurroughsAK,StandishR,etal.Computer‑assistedimageanalysisoflivercollagen:RelationshiptoIshakscoringandhepaticvenouspressuregradient.Hepatology2009;49:1236‑44.3.TsochatzisE,BrunoS,IsgroG,etal.Collagenproportionateareaissuperiortootherhistologicalmethodsforsub-classifyingcirrhosisanddeterminingprognosis.JHepatol.2014May;60(5):948-54.第21页,共29页，2024年2月25日，星期天CPA的变化基线、48周、240周进入评估的合格样本分别为121、113和126张。结果：慢乙肝患者肝组织CPA随治疗明显减少。替诺福韦治疗5年慢乙肝患者肝组织CPA减少1.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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tenofovirdisoproxilfumarate

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75

2.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.胶原面积百分比

(%)第22页,共29页，2024年2月25日，星期天替诺福韦酯治疗5年基线肝硬化患者CPA减少结果：肝硬化患者中平均CPA从基线的7.78%下降至240周的4.07%(p<0.0001)平均CPA下降率：肝硬化逆转患者vs持续肝硬化患者为42%VS

17%结论：TDF治疗5年，持续肝硬化和肝硬化逆转患者CPA均减少。提示随着TDF治疗时间延长，持续肝硬化患者可能也有机会获得肝硬化逆转。基线肝硬化的96例患者，对比71例肝硬化逆转和25例持续肝硬化患者的CPA变化肝硬化患者CPA变化持续肝硬化患者肝硬化逆转患者1.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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tenofovirdisoproxilfumarate

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75

2.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.第23页,共29页，2024年2月25日，星期天88例在基线和5年均接受肝活检22例在基线时为肝硬化(Ishak评分≥5)66例在基线时无肝硬化(Ishak评分≤4)基线治疗5年19例(86%)无肝硬化3例肝硬化62例(94%)改善或未加重4例肝纤维化加重替诺福韦酯治疗基线有或无肝硬化患者5年后肝组织学改善情况亚裔患者组织学数据

102&103研究NaokyCT.ViralSuppressionandCirrhosisRegressionwithTenofovirDisoproxilFumarateinAsianswithChronicHepatitisB.DigDisSci,2014;9:1-9.第24页,共29页，2024年2月25日，星期天在亚裔患者中的组织学应答

和非亚裔患者相当88例亚裔患者（47%）同时有基线和240周的肝穿数据66例基线非肝硬化患者中，30例（46%）组织学改善，32例（49%）未改变，4例（6%）肝纤维化程度进展22例基线肝硬化的患者中，19例（86%）达到肝硬化逆转并且较基线Ishak评分改善2分以上NaokyCT.ViralSuppressionandCirrhosisRegressionwithTenofovirDisoproxilFumarateinAsianswithChronicHepatitisB.DigDisSci,2014;9:1-9.第25页,共29页，202