抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

关于抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药学习目标(learningtarget)1.理解难逆性胆碱酯酶抑制药和复活药的作用机制、临床应用；理解新斯的明的作用、用途、不良反应；掌握有机磷中毒表现及其防治。

2．了解其他易逆性胆碱酯酶抑制药作用特点。第2页,共26页，2024年2月25日，星期天主要内容一、抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药胆碱酯酶复活药二、难逆性抗胆碱酯酶药第3页,共26页，2024年2月25日，星期天M胆碱受体心脏窦房结传导系统心肌心率传导收缩力平滑肌收缩虹膜括约肌瞳孔支气管平滑肌收缩呼吸收缩胃肠平滑肌蠕动膀胱逼尿肌收缩

排尿N胆碱受体N1.R:神经节兴奋N2.R收缩（M样作用）（N样作用）胆碱受体Ach

NAchE腺体分泌汗腺、唾液腺骨骼肌

抗胆碱酯酶药第4页,共26页，2024年2月25日，星期天

一、胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)分类AChE真性胆碱酯酶

（AChE）假性胆碱酯酶

（BChE）分布突触间隙效应器接头红细胞分布

血浆、肝、脑、皮肤、胃肠平滑肌第5页,共26页，2024年2月25日，星期天胆碱酯酶特点：1.AChE：水解Ach的专一性酶，活性高，一个酶分子在1分钟内可水解6×105分子Ach。2.BChE：对Ach的作用弱，可水解其他酯类，如琥珀胆碱、普鲁卡因等。结构AchE表面有两个能与Ach结合的活性部位

阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）组氨酸咪唑环（构成碱性作用点）第6页,共26页，2024年2月25日，星期天AChE

通过三个步骤水解ACh：结合酯解水解ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE结合：ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。第7页,共26页，2024年2月25日，星期天

二、抗胆碱酯酶药（anticholinesteraseagents）定义：能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用。AchAchAchAchAchM.R

M样作用AchEN.RAch

N样作用抗AchE药

突触新斯的明毒扁豆碱第8页,共26页，2024年2月25日，星期天anticholinesteraseagents分类

根据药物与AChE结合后解离速度的快慢分为：易逆性抗AChE药：新斯的明；毒扁豆碱等难逆性抗AChE药：有机磷酸酯类*第9页,共26页，2024年2月25日，星期天一、难逆性抗AChE药有机磷酸酯类：内吸磷、对硫磷、敌敌畏、乐果等。

职业性－有机磷农药生产与使用人员

中毒原因非职业性－经口摄入有机磷农药第10页,共26页，2024年2月25日，星期天中毒途径有机磷皮肤粘膜呼吸道消化道全身中毒机制第11页,共26页，2024年2月25日，星期天中毒机制有机磷+AchE磷酰化AchECholinergicnerveAchM.R堆积N.R眼支气管胃肠平滑肌膀胱逼尿肌心腺体神经节骨骼肌第12页,共26页，2024年2月25日，星期天中毒症状1.急性中毒：M样症状、N样症状、中枢轻度：M样症状；中度：M样症状、N样症状重度：M样症状、N样症状、中枢神经系统症状2.慢性中毒:长期从事生产或接触者,症状不明显。3.迟发性神经损害：症状消失后的数周出现进行性上肢或下肢麻痹。中毒的防治第13页,共26页，2024年2月25日，星期天中毒的防治预防：严格执行农药生产、管理制度，加强教育治疗：及早用药、联合用药、足量用药、重复用药。

1.迅速清除毒物:敌百虫不能用碱性液洗胃;对硫磷不能用高锰酸钾洗胃。

2.应用M受体阻断药：缓解M样症状和部分中枢症状；阿托品化

3.应用胆碱酯酶复活药：氯解磷定和碘解磷定原则第14页,共26页，2024年2月25日，星期天二、胆碱酯酶复活药

（cholinesterasereactivator）有机磷+AchEAchE

失活磷酰化--AchE不能水解Ach体内Ach堆积解磷定有机磷磷酰化--AchE磷酰化解磷定

AchE第15页,共26页，2024年2月25日，星期天临床应用1.中毒和重度有机磷中毒。2.与阿托品联合应用于中、重度有机磷中毒3.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒效果好，对敌百虫、敌敌畏疗效较差，对乐果无效。对中毒者缓慢静脉注射给药。第16页,共26页，2024年2月25日，星期天三、易逆性抗AChE药Neostigmine

＋AChENeostigmine-AChECholinergicnerveAChM.RheartglandsmoothmuscleN.RGanglionMuscleCh+Acidelimination＜2h第17页,共26页，2024年2月25日，星期天作用与应用Neostigmine：作用强度顺序骨骼肌＞胃肠、膀胱平滑肌＞心血管、腺

体、眼、支气管

机制：①(-)AchE;②直接(+)N2-R;③(+)运动N末梢释放Ach

治疗重症肌无力术后腹气胀尿潴留阵发性室上性心动过速阿托品中毒解救肌松药中毒解救口服或皮下或肌内注射给药第18页,共26页，2024年2月25日，星期天不良反应与应用注意事项主要为胆碱能N过度兴奋。过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过缓等。使用Neostigmine前应先测心率，过缓用阿托品，观察。有吞咽困难者，应避免口服。氨基苷类、林可霉素、多粘菌素、利多卡因静注、奎尼丁肌注均能抑制神经肌肉接头，使肌张力下降，拮抗本药兴奋骨骼肌的作用。也可使酯类局麻药及琥珀胆碱的灭活缓慢而出现中毒。

禁用于机械性肠梗阻、泌尿道梗阻及支气管哮喘者。本药个体差异大，剂量应个体化。静注危险；阿托品解救第19页,共26页，2024年2月25日，星期天毒扁豆碱（physostigmine,依色林）与新斯的明不同：叔胺：

P.O、注射易吸收易透过BBB(中枢作用)易透过角膜机制与新斯的明相似（无兴奋受体作用）新斯的明季铵；脂溶性低不透BBB和角膜生物利用度低，口服剂量明显大于肌注剂量，但一般多采用口服给药第20页,共26页，2024年2月25日，星期天毒扁豆碱：眼科治疗青光眼比较毛果芸香碱毒扁豆碱作用降低眼内压降低眼内压机制(+)虹膜括约肌M－R（直接）(-)AChE（间接）应用青光眼青光眼起效10～30min5min维持时间4～8h1～2d刺激性弱强性质稳定不稳定、易分解不良反应少头痛、眼痛第21页,共26页，2024年2月25日，星期天同类药与新斯的明比较比斯的明：慢、弱、持久安贝氯胺：强、持久加兰他敏：弱第22页,共26页，2024年2月25日，星期天双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为两眼的瞳孔有变化吗？有何变化？兔

思考题?第23页,共26页，2024年2月25