识别原发性和耐受性前列腺癌中关键的转录因子

摘要前列腺癌是世界高发性男性癌症，死亡率一直处于较高水平。然而，前列癌症的发生并不是单一因素作用的结果，通常是多个因子相互作用，相互影响的。针对早期前列腺癌（Primary），临床上采取内分泌治疗，用以抑制雄激素从而抑制癌症的进一步发展，但效果持续时间不长，经过一段时间治疗后，前列腺癌产生耐药性，发展成去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，在CRPC中，癌症的发展并不依赖雄激素受体。在该论文中，我们利用生物信息学分析方法，通过分析与比较Primary和CRPC病人高通量测序的RNA表达数据，筛选出CRPC中关键的转录因子ATF4和ETS2，对CRPC病人数据进行分类，利用基因富集分析方法，进一步探究关键转录因子潜在的功能。结果表明，PI3K-Akt信号通路和癌症的转录失调功能在ATF4和ETS2高表达样本中被激活。此外，我们通过分析表观遗传修饰数据，进一步证明了CRPC中ATF4和ETS2启动子区域具有很强的H3K4me3和H3K27ac修饰信号，该信号与基因激活有关，有较弱的H3K27me3修饰信号，该信号与抑制基因有关，因此证明了ATF4和ETS2在CRPC中高度活跃，是CRPC的关键转录因子。通过高通量数据，对CRPC中关键转录因子进行系统分析，识别出ATF4和ETS2关键转录因子及其潜在功能，为深入理解前列腺癌的发病机制，耐药机理提供了重要的方向，也为临床上治疗CRPC提供一个新的思路。关键词：前列腺癌；CRPC；生物信息；关键转录因子；ATF4；ETS2IdentificationofrepresentativeTFsinPrimaryandCastrationResistantProstateCancers(CRPC)AbstractProstatecancerisoneofthemostaggressivemalignancyinthewholeworldwithhighmortality.Recentstudiesindicatethatmultiplefactorscantriggertoprostatecancer.Inclinical,androgen-deprivationtherapyiswidelyappliedinprimaryadenocarcinomatreatment,butasubsetofpatientscangotoresistanceandbecomeacastration-resistantprostatecancer(CRPC),whichshowsAndrogenReceptor(AR)independentstatus.Inthisstudy,wewillapplybioinformaticsanalysismethodstoidentifymastertranscriptionfactorsinCRPCandprimarysamplesbyusingpublishedCRPCandprimarypatientRNA-Seqdata.TheclassificationanalysisbasedontheexpressionofATF4andETS2,andgeneenrichmentanalysisfurtherrevealedthefunctionsofmasterregulators,ATF4andETS2.OurresultsshowedPI3K-AktsignalingpathwayandTranscriptionalmisregulationincancerarehighenrichedinATF4andETS2highsamples.Inaddition,strongH3K4me3andH3K27acsignalandweekH3K27me3signalatATF4andETS2promoterregionsfurtherconfirmedtheactivatedstatusofthesetwomasterregulatorsinCRPCsamples.Insummary,theidentificationofATF4andETS2inCRPCthroughbioinformaticsmethodsrevealedthepotentialmechanismbetweenCRPCprogressionandmasterregulators,whichalsoprovidenoveltreatmentdirectioninprostatecancerclinicalresearch.Keywords:Prostatecancer;CRPC;Bioinformatics;Masterregulator;ATF4;ETS2目录TOC\o"1-3"\h\u前言 .11材料与方法 32.1数据的获取 32.2方法 42结果与讨论 53.1原发性和耐受性前列腺癌中差异基因的识别 53.2原发性和耐受性前列腺癌中关键转录因子的识别与比较 63.3关键转录因子激活的生物学通路的比较 73.4表观修饰层面关键转录因子的比较 93.5原发性和耐受性前列腺癌中关键转录因子发挥作用的潜在机制 113结论 13参考文献 14致谢 17前言前列腺癌是发生在前列腺上皮组织的恶性肿瘤，是男性最常见的恶性肿瘤之一，我国的前列腺癌的发病率较低与欧美国家，但随着我国老龄化人口的增加，近几年呈现逐步上升的趋势，成为了男性十大恶性肿瘤之一REF_Ref14657\r[1]。前列腺癌发病与家族遗传，年龄，饮食，肥胖等原因相关，长期摄入脂肪含量高的食物也会增加前列腺癌的发病率，此外体内脂肪含量过高可能会促进机体分泌促进肿瘤细胞生长的因子REF_Ref14670\r[2]。临床上将前列腺癌分为雄激素依赖型前列腺癌（ARdependentPCa）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。雄激素依赖型前列腺癌是指癌细胞的增殖依赖于雄激素的刺激，机体内分泌的雄激素与癌细胞表面的雄激素受体结合促进癌细胞增殖，采用内分泌治疗（有效时间是18-24个月）的手段阻断雄激素的来源，从而抑制癌细胞的增殖REF_Ref15111\r[3]。CRPC是指经过内分泌治疗以后，血清睾酮小于50ng/dL或小于1.7nmol/L，达到去势水平，同时血清PSA持续升高的病症。CRPC的生存期为12-18个月，当前列腺癌进展到CRPC时，癌细胞表面的雄激素受体发生突变，使其对低浓度的雄激素更为敏感。内分泌治疗虽然阻断了机体内雄激素的来源，但同时也使得癌症自身的雄激素合成增加。几乎所有经过内分泌治疗的癌症患者最后都会转变为CRPCREF_Ref15438\r[4]。临床上采用口服Abiraterone，Docetaxel化疗，enzaulatmide（我国还未上市）治疗CRPC患者，Abiraterone是一种新型的雄激素合成抑制剂，作用于雄激素合成中的关键酶CYP17，从源头上阻断雄激素的合成，Docetaxel化疗是指将抗肿瘤药物注射到人体内，干扰癌细胞的增长或者杀死癌细胞，进而延长患者的生存时间REF_Ref16692\r[5]。CRPC病人中常见的基因突变是TP53和RB1缺失，其中TP53突变高达40%，RB1缺失达到了28%。40%-60%的前列腺癌患者存在AR，TP53，ETS和PTEN的突变，这些突变涉及到多种信号通路，如AR，DNA修复，PIK3，Wnt，细胞周期等。研究表明，89%的CRPC患者基因表达谱中均带有一种突变，这一特征为明确筛选CRPC的靶点治疗提供了强大的支持REF_Ref16829\r[6-REF_Ref16835\r7]。前列腺特异性抗原（PSA）作为前列腺癌的临床诊断标志物，正常情况下血液中PSA的浓度极低，浓度在0-4ng/ml之间，血清中PSA浓度增高意味着前列腺发生生理性变化，当PSA增高时应结合前列腺穿刺检查获取病理特征，进而确定是否患有前列腺癌REF_Ref17312\r[8]。成纤维细胞激活蛋白（FAP）是判断转移的CRPC状态的生物标志物，在非正常的成纤维组织中高度表达，也是肿瘤免疫的靶点，同时FAP是成纤维细胞（CAF）的标志物，具有促进肿瘤活性的功能，通过影响FAP调节的相关信号通路，进而调控肿瘤的发展以及相关表型的表达REF_Ref17413\r[9]。前列腺癌的关键转录因子有AR,FOXA1,ASCL1,ONECUT2等。AR是雄激素受体，刺激前列腺癌的增殖，与ARPC相比，CRPC中AR有着高表达量，增加了AR的活性，促进癌细胞的基因转录，从而使得其增殖能力增强。当AR大量激活时，一方面使得转录因子MYC结合处的转录共激活因子的表达能力下降，另一方面直接抑制自身的转录活性REF_Ref17577\r[10]。FOXA1是细胞周期的关键调控因子，在ARPC和CRPC中的突变率高达9%和13%。FOXA1作为AR的关键转录因子，既可以促进AR的表达也可以抑制，对AR的作用具有复杂性。在NEPC中，FOXA1基因上调会使癌细胞大量增殖并且在表观修饰层面上发生重编程，成为NEPC的特异性调节元件，促进NEPC相关基因的表达REF_Ref17691\r[11]。ASCL1作为癌细胞向神经内分泌细胞转移的关键调控因子，通过调节全基因组染色质重塑导致ASCL1缺失将细胞谱系转变为腔状态，ASCL1结合PRC2靶点并调节EZH2活性，这一特征为临床治疗提供了靶基因位点REF_Ref18311\r[12]。ONECUT2作为CRPC的关键调控因子和治疗靶点，通过抑制AR的转录活性，促使癌细胞向神经内分泌谱系转化，同时ONECUT2可以与缺氧效应协同，使癌细胞缺氧抑制其转化。ONECUT2基因的表达产物与雄激素受体相互作用，不依赖与雄激素的刺激，能够使癌细胞产生耐药性，抵抗内分泌治疗，进而转变成具有更高侵袭性的癌症。有研究报告指出CSRM617能够起着阻断Onecut2的作用，能够显著地降低小鼠中的前列腺癌转移瘤的大小。此外，研究发现ONECUT2与前列腺癌的格里森得分（Gleasonscore）成正相关，这说明ONECUT2是前列腺癌发展进程中重要的转录因子。CSRM617化合物能够抑制Onecut2的作用，降低前列腺癌转移瘤的大小，为临床提供了新治疗手段REF_Ref18406\r[13-REF_Ref17942\r14]。1材料与方法1.1数据的获取利用GEO数据库下载GSE120741和GSE118435数据，该数据分别是primary和CRPC的数据，两者分别包含了92和41个样本数据，通过R语言对数据进行整合处理，构建基因表达矩阵。利用R语言中的函数包dorothea，dplyr，Seurat，pheatmap等进行基因TF活性的计算。dorothea是利用转录组学数据预测转录因子活性的函数包，主要基于TF靶基因的表达，来衡量TF的活性。dplyr是用于数据清洗的R包。Seurat是单细胞转录组分析常用的R包。pheatmap函数包用于绘制热图。GSE118435是对CRPC个体的转移进行的RNA测序，通过高通量测序进行表达谱分析。GSE120741是原发性前列腺癌的RNA测序数据，用于研究AR与表观遗传的关系，该研究数据提出了一个关于前列腺癌转录和表观遗传控制的丰富资源，揭示了AR对三种亚型的基因调控的严格控制。表1数据信息Table1CohortsinformationGEOID类型生物来源样本数量数据来源研究内容GSE118435CRPC人41对CRPC转移的个体进行RNA测序测定疾病的进展，核AR的表达，以及对治疗药物产生的反应GSE120741Primary人92利用高通量对RNA-seq测序，进行表达谱分析用于研究AR与表观遗传的关系，揭示AR对癌症亚型的基因调控1.2方法1.2.1数据处理GSE118435数据是单个样本的表达，通过R语言处理提取每个样本的FPKM数据合并成基因表达矩阵。首先对GSE118435数据进行标准化，消除数据间特征的差异性。处理后的GSE118435与GSE120741进行合并，进行批次化效应处理，减少不同批次化之间的差异，获得基因表达矩阵。最后，我们得到的矩阵中有113个样本，38952个基因数据。1.2.2差异表达基因的筛选limma包是生物信息中进行差异基因筛选常用的R包，通过设置阈值P<0.05且|log2FC|>1进行差异表达基因的筛选，绘制火山图呈现结果，上调的基因有3390个，下调的基因有2152个。1.2.3关键转录因子的筛选利用R语言的dorothea包，基于CRPC和Primary样本的基因表达数据，进行转录因子活性的计算与分析。通过dorothea包的处理，对dorothea_regulon_human进行参数设置，1表示与转录因子正相关的，-1表示与转录因子呈负相关。通过正相关的转录因子数据减去负相关的转录因子数据，分别计算CRPC和Primary的TF，分别对两数据的TF进行中位数排序，各取其前20个作为CRPC和Primary中关键的转录因子。2结果与讨论2.1原发性和耐受性前列腺癌中差异基因的识别当log2FC>1时，上调的基因有3390个，其中ETS2（log2FC=1.035969364）和EZH2（log2FC=3.19239817）等基因明显上调。研究发现，ETS2转录因子家族促进了CRPC的发生与进展，ETS基因或ETS转录因子与AR的启动子融合是前列腺癌中最常见的改变，与此同时，ERG融合基因是ETS基因家族中最常见的融合类型。临床研究表明，有ETS重排的肿瘤要比没有ETS重排的肿瘤更具侵蚀性REF_Ref18909\r[15]。EZH2基因编码一种组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶，通过使DNA甲基化从而抑制其它基因的转录，EZH2突变或者过度表达会导致癌症的发生，异常激活的EZH2抑制抑癌基因的表达，抑制EZH2的活性可以抑制肿瘤的发展，因此临床上常常采用EZH2的抑制剂，抑制CRPC的发展REF_Ref18916\r[16]。EZH2抑制剂除了影响基因表达之外，还下调了一组DNA损伤修复（DDR）的基因，特别是参与碱基切除修复（BER）的基因途径，利用EZH2抑制剂处理CRPC的细胞可提高对其基因毒性应激的敏感性REF_Ref19115\r[17-REF_Ref19121\r18]。当log2FC<1时，下调的基因有2152个，FOS（log2FC=-3.71163257）和TP63（log2FC=-4.411347236）等一些基因明显下调。FOS基因家族编码亮氨酸拉链蛋白与Jun家族蛋白形成二聚体，进而形成转录因子复合物AP-1，AP-1对前列腺癌转化成CRPC至关重要REF_Ref19121\r[19]。TP63基因是P53基因家族的一个成员，控制着hub基因的表达，TP63的表达的缺失促进了癌基因的表达，使正常的细胞转化成癌细胞，差异基因的火山图如下：图1A.CRPC与Primary的差异基因B.CRPC上调基因与已知的CRPC高表达TF交集C.Primary上调基因与已知的Primary高表达TF交集Figure1A.DifferentiallyexpressedgenesbetweenCRPCandPrimarysamplesB.Overlapofup-regulatedgenesinCRPCandwell-knowntop20TFsinCRPCC.Overlapofup-regulatedgenesinPrimaryandwell-knowntop20TFsinPrimary2.2原发性和耐受性前列腺癌中关键转录因子的识别与比较要找到关键的转录因子，就要使其在基因表达上和转录上都呈现较高的活性，通过对CRPC中上调的基因与CRPC中转录因子活性排名前20个转录因子求交集，结果显示，只有ATF4和ETS2既在CRPC中显著高表达，又在CRPC中具有较高的TF活性，通过对Primary中上调的基因与其前20个转录因子活性中位数较高的转录因子求交集，最后得到五个基因分别为TP63，FOS，STAT1，CEBPA，GATA2。我们展示了这7个基因在CRPC和Primary样本中的表达情况，结果显示，这些基因在各自组别内的表达模式基本一致。与Primary样本相比，ATF4和ETS2在CRPC中的表达显著上调，而TP63，FOS，STAT1，CEBPA，GATA2在Primary中表达较高。ATF4基因已经被发现在CRPC中表达上调，进而增强肿瘤细胞的缺氧耐受，促进肿瘤的生长以及血管生成因子的表达，参与调节肿瘤发生的相关过程REF_Ref19392\r[20-REF_Ref19396\r21]。在前列腺癌中，ETS2基因与AR的启动子融合促进癌症的发展进程，ETS相关基因的融合导致表观遗传改变，进而导致前列腺癌异质性。STAT1活化可促进肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长，胞质中的STSA1在信号分子的刺激下磷酸化形成同源或者异源二聚体，进而进入细胞核促进基因转录。但是STAT1基因的过度活化并不能抑制肿瘤的生长，反而促进了肿瘤细胞的增殖和耐药性REF_Ref19494\r[22]。CRPC和Primary样本中的关键转录因子及其在样本中的表达见图2.图2CRPC中上调和下调的转录因子Figure2Up-andDown-regulatedTFsinCRPCcomparedwithPrimarysamples2.3关键转录因子激活的生物学通路的比较研究表明，在CRPC中ATF4和ETS2基因表达显著上调，所以针对ATF4和ETS2基因，利用R语言的clusterProfile包来获取ATF4和ETS2基因涉及的信号通路，结果如图3和4所示。在所有信号通路中受到ATF4和ETS2基因上调效果影响较为明显的是PI3K−Akt信号通路和癌症的转录失调。有研究已经证明，在CRPC中PI3K−Akt信号通路的激活较为普遍，PI3K−Akt信号通路与几种关键的致癌信号通路发生级联反应，特别是AR，wnt，MAPK信号通路，可以促进肿瘤的形成，影响前列腺癌的发展进程，甚至使其产生耐药性REF_Ref19631\r[23-REF_Ref19637\r24]。在CRPC的临床治疗上，采用AZD8186抑制PI3K−Akt信号通路，AZD8186是PI3K的抑制剂，可以有效的选择性抑制PI3KCB和PI3KCD，影响癌细胞的形成REF_Ref22475\r[25]。此外，上皮-间充质转化（MET）与其配体的异常表达与前列腺癌的产生耐药性密切相关。MET依赖药物浓度在DU145和PC3细胞中高度表达，且容易影响PARP抑制剂的敏感性。MET抑制剂使ATM−ATR信号通路下调，抑制PI3K−Akt信号通路，促进细胞凋亡，增强CRPC对PARP抑制剂的敏感性，进而增强PARP诱导的细胞抗肿瘤性，并为临床治疗提供新的靶点目标REF_Ref19843\r[26]。CRPC的发生还与癌症的转录失调有关。ATF4和ETS2基因不仅影响了信号通路而且影响癌细胞的代谢，ATF4和ETS2通过影响PI3K−Akt信号通路调节与代谢有关的酶，抑制糖原合成途径。PI3K-Akt通过翻译后修饰途径对代谢酶进行糖基化和磷酸化等化学修饰，使癌细胞糖酵解途径加快，谷氨酰胺和脂肪酸代谢加快REF_Ref19856\r[27]。因此，抑制PI3K−Akt信号通路的治疗为临床上治疗CRPC提供了有效的替代方案。图3ATF4基因涉及的信号通路Figure3SignificantfunctionsofATF4targetedgenes图4ETS2基因涉及的信号通路Figure4SignificantfunctionsofETS2targetedgenes2.4表观修饰层面关键转录因子的比较研究发现，DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质的重塑、小分子RNA干扰等表观层面的修饰，在前列腺癌的发生和发展上发挥了重要作用。这些表观修饰通过调节细胞中控制基因表达的关键因子，对其进行重编程，驱动细胞恶性增长，逐步发展成癌细胞REF_Ref20026\r[28-REF_Ref20029\r29]。在前列腺癌的研究中发现，关键转录因子的功能异常与癌症的转移和耐药具有密切的关系，特别是在患者接受过雄激素受体治疗后，关键转录因子在癌细胞不同亚型的发展中起到了推动的作用REF_Ref20114\r[30]。例如，在早期前列腺癌中，PSA（基因是KLK3）作为衡量AR活性的标志物，常常被用在临床上检测患者是否可接受雄激素受体的治疗。在患者发生耐药后，研究发现AR在表观修饰层面发生了明显的全基因组范围的重新编程，启动子附近的组蛋白修饰的变化进一步说明了重编程的存在，进而引起了一些新的前列腺癌亚型的出现REF_Ref20251\r[31]。这些研究都说明了识别前列腺癌发生发展过程中关键的转录因子对理解和揭示前列腺癌的发病机制至关重要，开发关键转录因子的抑制剂是治疗前列腺癌的重要方向。为了探究本文识别的CRPC中关键的转录因子启动子附近的组蛋白修饰情况，我们下载了公共数据库中的CRPC病人来源的（PDX：PatientDerivedXenografts）样本，包括其H3K27me3、H3K4me3和H3K27acChIP-Seq数据REF_Ref20343\r[32]。下载原始数据后，我们进行了如下的数据处理步骤：(1)数据质量矫正-fastqc。(2)去接头-Trimgalore。(3)去除重复序列-picardtools。(4)将序列排序以便于比对-samtools。(5)序列比对到hg38版本的参考基因组上-bowtie2。(6)去除hg38参考基因组上的所有样本中测序深度普遍偏高的基因组区域，将其定义为blacklistregion。-bedtools。(7)识别修饰信号的位点-Macs2。(8)获取基因组上每个位点的修饰信号文件-deeptools。最终，我们得到了修饰位点的峰的位置和信号可视化文件，进一步导入IGV软件，得到ATF4和ETS2位置的信号，见图5所示。结果显示，在ATF4和ETS2启动子区域具有很强的H3K4me3和H3K27ac修饰信号，这两种组蛋白修饰表示基因的活性。由于较高的H3K27me3修饰信号表示基因被抑制的状态，所以ATF4和ETS2启动子区域较低的H3K27me3证明了这个基因并没有被抑制。这些结果在表观修饰层面进一步证明了ATF4和ETS2是CRPC样本中高度活跃的关键转录因子。在关键转录因子的研究中，motifs分析能够预测某些区域是否显著地被其他转录因子调控，即能预测关键转录因子的上游，因此，我们对ATF4和ETS2转录起始位点2kb附近的区域进行了motifs分析，见图6所示，我们发现，ETS2的motifs中有ATF3，与ATF4同属于一个家族的转录因子，我们推测，ATF4和ETS2在CRPC中的功能存在一定程度的重合或者互作。其他motifs结果也为ATF4和ETS2的上游研究提供了潜在的信息。图5ATF和ETS2在10对PDX样本中的组蛋白修饰信号Figure5HistonemodificationofATF4andETS2in10pairedCRPCPDXsamples图6ATF4和ETS2转录起始位点上下游2kb的motifs分析（前5个motifs）Figure6ATF4andETS2motifsanalysisbasedonTSSup/down2kb(top5)2.5原发性和耐受性前列腺癌中关键转录因子发挥作用的潜在机制ATF4基因与氨基酸代谢、细胞氧化还原状态和抗应激反应有关，特别是参与缺氧、氨基酸缺失、氧化应激和内质网应激等应激反应。细胞中ATF4可以在转录、翻译和翻译后水平上受到调节，进而维持在一定水平浓度，但在大多数肿瘤中ATF4表达上调，大量ATF4表达的产物能增强肿瘤的缺氧耐受，促进肿瘤的生长及血管生成因子的表达，进而参与调节肿瘤发生发展的相关过程REF_Ref20503\r[33]。此外，研究发现，ATF4与果糖代谢通路中的两个关键基因SLC2A5和ALDOB的启动子结合并激活基因的表达，进而诱导细胞进行果糖代谢。利用基因编辑技术破坏SLC2A5和ALDOB启动子区域与ATF4结合的DNA序列能有效抑制整合应激反应诱导的果糖代谢REF_Ref20633\r[34-35]。ATF4信号通路能够促进细胞收集必要的氨基酸来维持肿瘤生长和生存。在细胞核内，ATF4基因可通过C/EBP-ATF反应元件结合靶向启动子，从而参与氨基酸合成、蛋白质正确折叠及降解、氧化还原平衡、自噬和凋亡等相关基因激活的转录调控过程。ETS2是一种编码参与细胞的发育与凋亡的转录因子基因，能够调控与干细胞发育，细胞衰老，死亡及肿瘤形成有关的许多基因，ETS2基因与AR基因融合导致表观遗传的改变，使前列腺癌发生异质性，促进前列腺癌的发生与发展的进程，同时，ETS基因融合体是前列腺癌中最常见的体细胞畸变，与脂质代谢和细胞迁移有关。研究发现，ETS2是前列腺中主要基础表达的基因，在普通型腺癌中表达低，在表达p63的癌中高水平表达。ETS2通过激活PI3K−Akt信号通路，进而与AR，wnt，MAPK等几种重要的信号通路发生级联反应，进而促进肿瘤的形成，使其产生耐药性REF_Ref18916\r[27]。通过对这两种关键转录因子的研究，ATF4和ETS2均在CRPC的发展进程中发挥重要的作用，该转录因子通过影响脂质代谢和细胞迁移促进癌症的发生，对此临床治疗上可针对这两种转录因子进行靶向治疗，进而提高前列腺癌的生存率。本研究在大范围的病人基因表达数据中识别到ATF4和ETS2作为CRPC中异常活跃的转录因子，并且在表观修饰层面进行了进一步验证，揭示了ATF4和ETS2作为CRPC中关键的转录因子，潜在的致病机制。3结论本研究通过对前列腺癌数据的生物信息学分析，结合已被研究证实的前列腺癌关键转录因子，可知TP63，FOS，STAT1，CEBPA，GATA2等基因在PCa中过表达。ATF4和ETS2在CRPC中过表达。上调的基因除了调控细胞的生长和增殖，控制细胞周期外，还影响细胞信号传导，改变细胞的表观遗传。ATF4和ETS2基因影响信号通路和癌细胞的蛋白质和脂质代谢，ATF4和ETS2通过影响PI3K−Akt信号通路调节与代谢有关的酶，抑制细胞合成糖原。此外，PI3K−Akt信号通路与AR，Wnt，MAPK信号通路等几种关键的致癌信号通路发生级联反应，促进肿瘤的形成，影响前列腺癌的发展进程，使其产生耐药性。临床上最初采用切除睾丸，剥夺雄激素的治疗手段对早期前列腺癌进行治疗，但到后期内分泌治疗对CRPC的作用微乎其微，而Abiraterone，Docetaxel化疗，enzaulatmide对CRPC的抑制作用较为显著，本文在高通量数据中，对CRPC中关键转录因子进行系统分析，识别出ATF4和ETS2关键转录因子的潜在功能，为深入理解前列腺癌的发病机制，耐药机理提供了重要的方向，也为临床治疗CRPC上提供一个新的思路。参考文献韩苏军.中国前列腺癌发病及死亡现状和流行趋势分析[D].北京:北京协和医学院,2015.ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina[J].

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