实体瘤迭合造血与淋巴组织肿瘤60例临床分析

实体瘤迭合造血与淋巴组织肿瘤60例临床分析【摘要】前言：探讨肿瘤防治以病原学防治为主，针对目前比较罕见之肿瘤伴造血和淋巴结肿瘤，搜集我院60例符合纳入标准之肿瘤个案，探讨肿瘤类型构成、性别、年龄、迭合肿瘤之发病时机，以协助临床医生更好地了解肿瘤，以减少迭合肿瘤之发生，同时亦能对肿瘤之早期诊断，以使之能及早处理。方法：对昆明医学院云南省人民医院（云南省人民医院）60例确诊为实体瘤迭合和淋巴结转移的患者进行回顾性分析。对患者性别、年龄、实体瘤类型、血液病类型、复发时间、相关实验室检查、发病前相关治疗进行了统计，并探讨其发病原因、发病机制。结果：本组60例患者中，先发于原发性实体瘤45例，先发于造血和淋巴细胞的11例，共4例；甲状腺癌是继发恶性肿瘤中最多的一种，其次是骨髓和骨髓中的骨髓瘤。结论：在复发过程中，次要的肿瘤与放射、化疗、手术及某些反转录病毒的感染密切相关，因此，改善化疗方法是今后的研究和防治二次肿瘤的主要方法。【关键词】肿瘤迭合，实体瘤，造血与淋巴组织造血肿瘤，第二肿瘤目录TOC\o"1-3"\h\u651前言 2255561临床资料 242631.1一般资料 211112.结果 5138872.1发病年龄与性别 5182542.2迭合肿瘤疾病的构成比分析 5303912.4相关治疗与肿瘤迭合发生的关系 8317253.多原发癌的临床特征 8164893.1多原发癌的发病率 828923.2发病年龄与性别 9254853.3多原发癌的好发部位： 9272003.4迭合第二肿瘤时间分析 10146453.5相关治疗与肿瘤迭合发生的关系 10119924.结论 1017241参考文献 12前言近年来，由于医学技术的进步，以及新的抗癌药的使用，使癌症病人的生命得到了极大的改善，并且在较长时间内得到了较好的控制。多原发癌症的病因学机理比较复杂，多数病人在诊断出早期的肿瘤后会接受化疗和抗肿瘤药物的联合化疗。既往存在的血癌或肉瘤，以及与之相关的次要肿瘤，已被认为是一种日益普遍的并发症[2]。多原发肿瘤因其不同的特点，其诊断和治疗的程序比较繁琐。由于多原发性癌症的存在，在临床上尚无一个明确的认识，也没有一个统一的标准，虽然近年已有相关的文献报导，但尚无系统性的探讨，因此，我们参考刘复生等的几种原发性癌症的诊断准则：1.各原发性肿瘤都是恶性肿瘤，2.肿瘤出现在不同的位置，且二者之间并无连续性，3.各有其特殊的特征，4.各肿瘤具有特定的转移路径。回顾性地对2013年1~2021年1~1月份的60名肿瘤患者的临床数据进行回顾，对肿瘤类型、性别、年龄、时问、预后等情况进行了回顾，探讨肿瘤的临床表现及影响第二肿瘤的风险和预后，有助于临床医师更好地了解肿瘤的情况，以便更好地了解肿瘤的情况，从而为二次肿瘤的发生提供参考。1临床资料1.1一般资料受试者：云南省肿瘤医院血液内科诊断的多原发癌症病人，从2013年1-2021年1月开始。最后60名患者被选为患者。表1提供了更多的临床数据。被试的条件：(1)与刘复生等所建议的多原发肿瘤的鉴别标准一致(2)有外科医生、医院的病理检查报告，或有其他医院的病理诊断报告；纳入60例患者，21名男性和39名妇女，性别比率1:1.86，确诊率为1:1.86。多原发肿瘤患者20至89岁。表160例实体瘤与白血病迭合临床资料例号性别年龄第一原发癌治疗第二原发癌间隔时间1男53甲状腺癌手术+化疗弥漫性大B淋巴瘤12月2男64胃癌手术+化疗+放疗弥漫性大B淋巴瘤25月3女32甲状腺癌手术+化疗B细胞淋巴瘤11月4男89前列腺癌化疗+放疗弥漫性大B淋巴瘤22年5女39甲状腺癌手术+化疗急性淋巴细胞白血病31月6女58卵巢癌手术+化疗骨髓增生异常综合征8年5月7男64慢性淋巴细胞白血病化疗肝癌6年8女45甲状腺癌手术慢性粒细胞性白血病7月9女50成熟T细胞淋巴瘤化疗+放疗甲状腺癌12月10女58骨髓增生异常综合征手术+化疗甲状腺癌11年11女74肺腺癌手术+化疗多发性骨髓瘤6年12男72前列腺癌内分泌治疗多发性骨髓瘤3年5月13女76甲状腺癌手术弥漫性大B淋巴瘤7年14女68卵巢癌手术+化疗MDS4年2月15女44乳腺癌手术+化疗+放疗MDS2年16女62乳腺癌手术+化疗+放疗急性B淋巴细胞白血病13月17女55支气管肿瘤手术+放疗慢性粒细胞性白血病4年18男53肝癌手术非霍奇金B细胞淋巴瘤14月19女38甲状腺癌不详非霍奇金套细胞淋巴瘤同时20男58MM化疗甲状腺癌17月21男49直肠癌不详慢性粒细胞性白血病5年22女53非霍奇金淋巴瘤不详皮肤基底细胞癌7月23男66慢性淋巴细胞白血病靶向治疗结肠癌14月24女56甲状腺癌不详慢性粒细胞性白血病15月25男66慢性淋巴细胞白血病靶向治疗肺癌5年26男59急性T淋巴细胞白血病不详肝癌20月27女45乳腺癌手术+化疗+放疗慢性粒细胞性白血病21月28男49鼻咽癌化疗+放疗急性早幼粒细胞白血病5年29女27卵巢癌不详T淋巴母细胞淋巴瘤同时30男64慢性淋巴细胞白血病化疗前列腺癌6年31女71慢性粒细胞白血病靶向治疗子宫内膜癌6年32女60甲状腺癌手术急性髓系白血病M12年33男70甲状腺癌手术慢性粒单细胞性白血病3年34女74胃癌手术+化疗+放疗弥漫性大B淋巴瘤15年35女61甲状腺癌手术弥漫性大B淋巴瘤8月36女62急性髓系白血病化疗甲状腺癌7月37女39甲状腺癌不详霍奇金淋巴瘤同时38女36宫颈癌手术+放疗慢粒12月39女51甲状腺癌手术+化疗霍奇金淋巴瘤8月40女69结直肠癌手术+化疗+放疗急性髓系白血病M5b2年41女69卵巢癌手术+化疗急性单核细胞白血病2年1月42女70子宫内膜癌手术+化疗非霍奇金淋巴瘤8年6月43男59垂体瘤手术非霍奇金淋巴瘤6年44女84结直肠癌手术MDS2年45女59结直肠癌化疗+放疗B细胞淋巴瘤2年46男64甲状腺癌手术M313年47男66食管癌手术+化疗+放疗MDS10年48女63肺癌手术MDS17月49女56乳腺癌手术+化疗+放疗弥漫性大B淋巴瘤7月50女43宫颈癌手术+放疗+化疗急性淋巴细胞白血病11月51男44睾丸精原细胞瘤化疗慢粒3年2月52女57子宫内膜癌手术+化疗MDS9月53女58卵巢癌手术+化疗急性淋巴细胞白血病10年54男35睾丸精原细胞瘤手术+化疗+放疗M22年3月55女35骨巨细胞瘤手术M28年56女68甲状腺癌不详MM同时57女45乳腺癌手术+化疗+放疗急性髓系白血病1年58男42结直肠癌手术+化疗急性白血病4年2月59女19椎管内恶性肿瘤手术+化疗急性淋巴细胞白血病1年11月60男48甲状腺癌手术+化疗B细胞淋巴瘤1年2.结果2.1发病年龄与性别60例病例中，男性21例，占比35%；女性39例，占比65%，男：女=1:1.86。患者发病年龄指的是第二肿瘤确诊时的年龄。发病年龄在20岁以下以及80岁以上的较少，其余年龄段病例较多，其中41-60岁和61-80岁发生肿瘤迭合的比例最高，其中41-60占所有年龄段的45.00%,61-80占所有年龄段的36.66%，见表2。表2实体瘤迭合造血与淋巴组织肿瘤患者发病年龄与性别分布表年龄/岁例次/例构成比/%男女0~20011.6621~301713.3341~60101745.0061~8091336.6681~100113.33合计21391002.2迭合肿瘤疾病的构成比分析实体瘤首发共45例，其实体瘤均已经病理学手段确诊。其中甲状腺癌12例，占比26.7%，乳腺癌、结直肠癌各5例，共占比22.2%，卵巢癌4例，占比8.9%，宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、睾丸精原细胞瘤各2例，共占比26.7%，支气管肿瘤、肝癌、鼻咽癌、垂体瘤、食管癌、骨巨细胞瘤、椎管内恶性肿瘤各1例，共占比15.5%。迭合造血与淋巴组织肿瘤类型中，NHL14例，占比31.1%，AML9例，占比20.0%，MDS8例，占比15.5%，慢粒7例，占比15.5%，急淋5例，占比11.1%，HL和MM各1例，共占比4.4%。表3淋巴与造血组织肿瘤构成比分析首发疾病名称(n)构成比(%)继发疾病名称(n)构成比(%)实体瘤(45)淋巴与造血组织肿瘤(45)乳腺癌(5)11.1非霍金淋巴瘤(14)31.1卵巢癌(4)8.9霍金淋巴瘤(1)2.2宫颈癌(2)4.4骨髓增生异常综合征(8)17.8子宫内膜癌(2)4.4多发性骨髓瘤(1)2.2胃肠道肿瘤(7)15.5慢性淋巴细胞白血病(0)0.0胃癌(2)结直肠癌(5)肺癌(2)4.4急性淋巴细胞性白血病(5)11.1甲状腺癌(12)26.7慢性粒细胞白血病(7)15.5前列腺癌(2)4.4急性髓系白血病(9)20.0睾丸精原细胞瘤(2)4.4其他(7)15.5支气管肿瘤(1)肝癌(1)鼻咽癌(1)垂体瘤(1)食管癌(1)骨巨细胞瘤(1)椎管内恶性肿瘤(1)合计(49)100.0合计(49)100.0淋巴与造血组织肿瘤首发共计11例，其中慢淋最多，总计4例，占比36.4%，其次是NHL，总计2例，占比18.2%，MDS、MM、慢淋、慢粒、AML各1例，共占比45.5%。迭合实体瘤类型最多的是甲状腺癌，总计4例，其次是肝癌2例，子宫内膜癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、皮肤基底细胞癌各1例。表4淋巴与造血组织肿瘤构成比分析首发疾病名称(n)构成比(%)继发疾病名称(n)构成比(%)淋巴与造血组织肿瘤(11)实体瘤(11)非霍金淋巴瘤(2)18.2子宫内膜癌(1)9.1骨髓增生异常综合征(1)9.1结直肠癌(1)9.1多发性骨髓瘤(1)9.1肺癌(1)9.1慢性淋巴细胞白血病(4)36.4甲状腺癌(4)36.4急性淋巴细胞性白血病(1)9.1前列腺癌(1)9.1慢性粒细胞白血病(1)9.1肝癌(2)18.2急性髓系白血病(1)9.1皮肤基底细胞癌(1)9.1合计(11)100.0合计(11)100.04位患者中有4位是实体瘤，1位是多个骨髓瘤的患者；1位是甲状腺癌，1位患者是未霍奇金淋巴瘤，1例是霍奇金淋巴瘤；1例是卵巢癌，1例行T淋巴细胞瘤。2.3迭合第二肿瘤时间分析异时性多原发性癌是指两种恶性肿瘤之间的诊断间隔在6个月以内，如果确诊时间超过6个月，就可以划分为同时性多原发性癌。按照此原理，本文对两种原发性肿瘤的确诊间隔进行了如下的统计学处理，如表格6所示。表6双原发癌瘤的间隔时间间隔时间例数%同时发生46.666个月~1年1118.331年~1118.332年~1016.663年~35.004年~35.005年~35.006年~58.337年~11.668年~35.009年~00.0010年~23.3311年~11.6612年~00.0013年~11.6614年~00.0015年~11.6616年~00.0017年~00.0018年~00.0019年~00.0020年~00.0021年~00.0022年~11.66合计60100将60例病例第二肿瘤发生的间隔时间统计分析，其中间隔时间为1年以内的有15例（25%），大于1年且小于等于2年的有11例（18.3%），大于两年的有34例（56.7%），随着时间的延长，病例数呈上升趋势。图1实体瘤迭合白血病时间分析2.4相关治疗与肿瘤迭合发生的关系60名病人中53名有治疗纪录，35名曾进行多次化学治疗，66%的病人曾有放疗纪录，其中14名病人曾有放疗纪录，比例为26%。在33个病人中，有详细的化学治疗，环磷酰胺，地塞米松，顺铂，紫杉醇，奥沙利铂。与二次癌变有密切关系的化学治疗主要有：鬼臼毒素类，蒽环类，烷化剂类，1种，蒽环类10种，烷化剂13种。表7列出了特定的化学疗法。表7化疗药物品种和例数使用情况分类患者例次化疗药物拓扑异构酶Ⅱ抑制剂鬼臼毒素类1依托泊苷（1）蒽环类10吡柔比星（3）、来柔比星（1）、多柔比星（3）、表柔比星（2）、表阿霉素（1）烷化剂13环磷酰胺（13）抗代谢类9阿糖胞苷（3）、甲氟蝶呤（1）、氟尿嘧啶（1）、卡夫他滨（2）、地西他滨（1）、吉西他滨（1）激素类14地塞米松（11）、强的松（2）、泼尼松（1）植物类15紫杉醇（5）、长春新碱（4）、多西他赛（3）、长春瑞滨（3）铂类16奥沙利铂（4）、顺铂（7）、奈达铂（2）、卡铂（2）、洛铂（1）3.多原发癌的临床特征3.1多原发癌的发病率在美国，在0.7%到11.7%之间，在欧洲，在0.4%到12.9%之间，在日本在0.5%到8.0%之间，在中国在0.3%到7.3%之间[9]。因为每个医院的等级和研究方向都不一样，因此，每个报告中都会有一个数字，每个医院的医生都有自己的专业水准，在这种情况下，往往会出现漏诊、误诊的现象。多个临床资料显示，临床上多期的迭合率呈逐年增高趋势，其中74.7%~81.6%的比例为81.6%，而在此研究中，异暂性多原发性癌症的比例高达93.3%，并且以两种不同类型的重叠最多，3种或更多种类型的重复出现率更高。3.2发病年龄与性别多原发肿瘤多发生于41~80岁之间，与单原发肿瘤的发生时间基本相同。在此项调查中，20~80岁的患者极少数，而其他年龄段的患者则更多，41~60、61~80的患者出现了肿瘤迭合率，41~60的患者为45.00%,61~80的患者为36.66%。与刘复生等人对多原发肿瘤的不同年龄段进行了比较，发现其基本一致。性别之间的交叠发病率，在文献中有不同程度的报导。在1973年，Bucciarelli报告了40%的癌症复发，60%的妇女和妇女。Lahiri等同一年进行的一项多原发性癌症的研究，其中有49%的男性和51%的妇女（3）。中国医科大学肿瘤研究所报告的172位多原发性癌症病人，其中123位妇女，71.5%，其中妇女的发生率高于男性。在这一资料中，男女多原发肿瘤的男女比例为21人，占35%；39名妇女，65%，男女比例为1:1.86。妇女的患病率比男子稍高，其原因与荷尔蒙的分泌和增殖有关[13]。考虑到我们医院的宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌等女性病人比较多，而且这些类型的癌症在接受了相应的化疗后，存活时间也比较长，所以才有了二次肿瘤的出现。因此项调查仅选择我院2013年1~2021年1月份在血友病门诊的患者，因病程间隔短，且未达到合格纳入的病例数，故有关重叠性肿瘤的发生率存在一定的不确定性。3.3多原发癌的好发部位：先发现的是实体瘤，根据患者数量，最前面六位分别是甲状腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌等。2000年，张红宾等对119种恶性恶性转化性白血病进行了统计，其中以大肠癌、乳腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、宫颈癌、胃癌为先发肿瘤。甲状腺癌、结直肠癌和乳腺癌是最容易导致的第二种癌症。但在此项调查中，有26.7%的原发性肿瘤患者为甲状腺癌，且发病率很高，根据最近20多年来中国新发肿瘤病例的数据，发现其发病率以20%的比例递增，尤其是妇女，其发病率约为男子的3倍。由于该研究是从2013-2021年开始采集的，因此，在此基础上，我们发现了更多的甲状腺肿瘤患者。NHL是迭合性和淋巴性肿瘤的主要来源，MDS,AML，慢粒，急淋，MM,HL。其中，以骨髓、淋巴细胞为主，慢淋、NHL、急淋、慢粒、AML、MM。临床上以4名为重叠性实体瘤，2名为HCC,1名为子宫内膜癌，1名为结直肠癌，1名为肺癌，1名为前列腺癌，1名为皮肤基底细胞癌。赵海军等于2014年发表的《白血病迭合实体瘤105例临床分析并文献复习》中，白血病的先兆是急性淋巴细胞癌、慢淋细胞癌、慢粒细胞癌，仅就白血病的种类而言，总体上是相同的。在实体瘤中，有血液和淋巴组织的恶性肿瘤，包括：甲状腺癌伴有多个骨髓瘤，有无霍奇金淋巴瘤的甲状腺癌，有霍奇金淋巴瘤的有甲状腺，有T淋巴母细胞瘤的有一个。在临床诊断和治疗中，要特别关注上述易发的癌瘤，同时要做好术后随访和随访，明确是否复发和复发，因为复发、转移和新原发癌的处理方式是完全不一样的，复发和转移大部分都需要接受保守的治疗，而新原发癌则可以通过外科手术来确诊，避免耽误了最佳的治疗时间。3.4迭合第二肿瘤时间分析异时性多原发性癌是指两种恶性肿瘤之间的诊断间隔在6个月以内，如果确诊时间超过6个月，就可以划分为同时性多原发性癌。在此基础上，发现4名患者确诊为同期原发肿瘤，占6.66%,54名患者确诊为非暂发性肿瘤，占93.33%。并且，两种肿瘤的发病间隔期均为8年，10年后开始逐渐降低。因此，我们的研究结果显示，在首次原发肿瘤的8年之内，是继发的最多的时期，此后的发生率每年都会有所降低。10年以上的死亡率降低，也有可能是由于手术间隔太久，病人的流动性大，没有相关的临床数据，导致了一些偏移。3.5相关治疗与肿瘤迭合发生的关系大多数的肿瘤都是基因与外界的交互作用所致。只有基因因素可以导致大约5%的肿瘤发生，其他原因是由于环境致癌物质、吸烟、食品添加剂、污染、药品、放射线、放射治疗（放射治疗、化学治疗），和与基因和后天的易感相联系的感染源。多原发癌症的发生机理与单个原发肿瘤的病因密切相关，目前已被广泛地应用于多个病因中。本文旨在探讨医学相关的影响因子。放射治疗是双向的。它可以治愈癌症，也可以引发癌症，最近有很多文献报导说，放疗会引起二次癌。1994一份来自于联合国的报告指出，当辐射强度超过4Gy时，患上白血病的几率就会大大提高，目前一般的观点是，当辐射超过20Gy时，会导致更多的白血病，因为辐射会导致骨髓中的骨髓中的DNA变异，导致骨髓中的DNA变异与辐射的辐射剂量有关，并且是无法逆转的。所以，对于临床上下行放疗的癌症病人，要重视其对病人的血液循环的作用，并适当的增加其追踪期。目前已知的化学疗法中，已知的是一种致癌物。使用含有烷化剂的癌症病人可以出现与治疗有关的白血病，超过85%的继发的血液系统病变病人使用了与之有关的药物，这些药物一般在10年后才会出现。已知在环磷酰胺、马法兰、肿瘤可宁酸等化学药物导致的急性淋巴细胞癌中，有65%是由烷化剂所致。此外，像依托泊甙等拓扑异构酶II抑制剂能引起细胞的染色体异位，进而提高其发生几率[16]。另外，基于铂的化学治疗也会提高患上白血病的危险。在此项试验中，62.8%曾服用过T-型、烷化剂、抗代谢类抗肿瘤药。这些抗肿瘤药都能导致癌症的发生，但大多数癌症病人采用化学疗法，仅有极少数病人会发展成继发性白血病，因此，抗肿瘤药物仍然无法取代[12]。根据文献报告，化疗相关肿瘤的危险因素与药物用量和使用年限有关，所以在临床上要严格限制使用药物，要重视药物积累，合理应用，尽量减少过量给药。4.结论1、随着年龄和性别不同，实体瘤的循环和淋巴瘤的发生率也不同。2、对于好发的癌症，要注意二次肿瘤的发生，在随访的时候要注意是否有新发的肿瘤，以及是否有新的肿瘤。3、临床医生在治疗多原发肿瘤时，要注意减少或减少使用烷化剂、抗代谢药物，并避免过量的放疗和化学干预。4、本课题的研究存在以下问题：1)缺乏创造性的研究手段；2)数据分析的时限不够，纳入的案例数量不足，只有一个中心，而且所调查的医院是一家专门的癌症医院，有住院偏差，不能完全反映现实状况。而通过云南省肿瘤医院的病历查询，再通过血库进行手工的甄别，也不可避免的会有疏漏。3)若能使研究持续更长、问诊的覆盖面、将个案归类、细致地进行分析探讨，将会更有意义。参考文献[1]陈双双,马锐.多原发癌的研究进展[J].癌症进展,2019,17(8):883-886.[2]汪小姣,米瑞华,陈琳,姚金晓,杨如玉,杨海平,尹俊杰,魏旭东.慢性粒细胞白血病合并恶性实体瘤八例并文献复习[J].白血病.淋巴瘤,2019,28(2):96-99.[3]刘复生，秦德兴，王奇璐，等.多原发癌172例临床病理分析[J].中华肿瘤杂志，1979,1（2）：113-118.[4]MortonLM,OnelK,CurtisRE,etal.Therisingincidenceofsecondcancers:patternsofoccurrenceandidentificationofriskfactorsforchildrenandadults[J].AmSocClinOncolEducBook,2014:e57-67[5]朱莉菲,薛鹏,王理伟.65例多原发癌的临床回顾性研究[J].复旦学报(医学版),2010,37(5):591-593[6]DemandanteCG，TroyerDA，MilesTP.Multipleprimarymalignantneoplasms：casereportandacomprehensivereviewoftheliterature[J].AmJClinOncol，2003，26(1)：79-83.[7]RossoS，DeAngelisR，CiccolalloL，etal.Multipletumoursinsurvivalestimates[J].EurJCancer，2009，45(6)：1080-1094.D0I：10.1016/j.ejca.2008.11.030.[8]TabuchiT，ItoY，IokaA，etal.IncidenceofmetachronoussecondprimarycancersinOsaka，Japan：updateofanalysesusingpopulation-basedcancerregistrydata[J].CancerSci，2012，103(6)：1111-1120.DOI：10.1111/j.1349-7006.2012.02254.x.[9]ShanS，SheJ，XueZQ，etal.Clinicalcharacteristicsandsurvivaloflungcancerpatientsassociatedwithmultipleprimarymalignancies