中药注射剂不良反应报告分析

目录307251.1材料 摘要目的：对中成药不良反应事件进行探究，总结中药注射剂不良反应特点并提出合理规避措施，促进临床合理用药。方法：使用回顾性分析方法对重庆市江津区中医院2020年1月-2021年12月上报的中药注射剂不良反应事件进行统计分析。结果：64例中成药不良反应事件中，中药注射剂不良反应发生率为79.69%；从性别与年龄比较来看，女性(56.86%)比男性(43.14%)更容易发生中药注射剂不良反应，中老年群体不良反应发生率为86.28%；临床使用发生不良时涉及系统最多的中药注射剂为刺五加注射液及谷红注射液；累及的系统最多的是皮肤及其附件损害(50.98%)；中药注射剂不良反应具有不可预知性，且伴随严重性。结论：中药注射剂不良反应与患者的性别及年龄、给药途径、药品的种类等密切相关。临床使用时必须遵循中医理论中的辩证论治思想，精准辩证，合理施治，以提高中药注射剂的合理使用率。关键词：中药注射剂；不良反应；不可预知性

AbstractObjective:ToexploretheadversereactionsofproprietaryChinesepatentmedicine,summarizethecharacteristicsofTCMinjectionadversereactionsandproposereasonableavoidancemeasurestopromoterationalclinicaldruguse.Methods:MakestatisticalanalysisontheadversereactioneventsofTCMinjectionfromJanuary2020-12/2021.Results:Amongthe64casesofTCMreactions,theincidenceofadversereactionsofTCMinjectionswas79.69%；intermsofgenderandage,women(56.86%)weremorelikelytohaveadversereactionsofTCMinjectionsthanmen(43.14%),andtheincidenceofadversereactionsintheelderlygroupwas86.28%；themostinvolvedsystemsinclinicalusewereZhuWujiainjectionandGuhonginjection；themostinvolvedsystemswereskinandaccessorydamage(50.98%)；theadversereactionsofTCMinjectionswereunpredictableandaccompaniedwithseverity.Conclusion:TheadversereactionsofTCMinjectionarecloselyrelatedtothegender,age,routeofadministrationandtypeofdrug.Inclinicaluse,wemustfollowthedialecticaltheoryofTCMtheory,precisedialecticsandreasonabletreatment,soastoimprovethereasonableutilizationrateofTCMinjections.Keywords:TraditionalChinesemedicineinjection；adversereactions；unpredictability

前言中中药注射剂是指从中药饮片或天然药物中提取有效成分纯化后，制成的供注入人体的溶液、乳状液及临用前配制为溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。[1][2]中药注射剂不良反应指合格的中药注射剂在正常的用法用量下注射后产生的与用药目的无关的或意外的有害反应。[3]2020年1月世界卫生组织(WHO)宣布新型冠状病毒(2019novelcoronavrius，2019-nCoV)感染的肺炎疫情为“国际性的突发公共卫生事件”。[4]重型及危重型患者在临床治疗期推荐使用中药注射剂，根据临床证候可单独使用其中一种也可联合其中两种或者是与中药汤剂进行联合使用。[5]基于《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》在此次疫情中做出的重大贡献，中药注射剂受到了国内外医学界的关注，但是在临床使用中易发生不良反应，尤其是女性和中老年群体最突出，常累及多个器官/系统，并在不可预知的同时伴随严重性。因此，分析中药注射剂的不良反应特点并根据实际情况提出不良反应的预防措施是提高中药注射剂合理使用率的重要措施。本研究以重庆市江津区中医院为研究场所，运用回顾性分析方法对该院2020年1月-2021年12月上报的中成药不良反应事件进行分析，总结中成药不良反应给药途径的特点、中药注射剂不良反应与年龄及性别、涉及的药物、累及的系统等的关联，以及发生不良反应的不可预知性，提出临床合理用药建议，促进中药注射剂的健康发展。1材料与方法1.1材料通过查阅2020年1月-2021年12月重庆市江津区中医院上报的不良反应事件，结合具体的临床使用情况，对上报的331例不良反应事件进行分析，首先按本质将其分为266例化学药不良反应事件和64例中成药不良反应事件，其次按给药途径将中成药不良反应事件分为非注射给药(如口服给药、皮肤给药等)13例，注射给药(包括肌肉注射、静脉滴注、穴位注射)51例(2020年1-12月30例；2021年1-12月21例)。1.2方法1.2.1纳入及排除方法设立纳入标准为①重庆市江津区中医院近几年上报的所有不良反应事件；②临床工作中发生的所有不良反应事件。设立排除标准为①除重庆市江津区中医院2020年1月-2021年12月以外的不良反应事件；②所有化学药不良反应但不包括含有中成药联合使用的③不包括中成药的不良反应事件1.2.2计算方法为明确不同类别的占比程度，并以此发掘中成药不良反应事件的类型情况以及中药注射剂发生不良反应与年龄和性别、涉及的药物、累及的系统/器官、不可预知性的关联或特点，故以如下公式进行计算：占比(%)=×100%。2结果2.1中成药不良反应给药途径统计2020年1月-2021年12月该院共上报中成药不良应64例，13例为非注射给药(占比20.31%)，51例为注射给药(占比79.69%)，中药注射剂不良反应是中成药不良反应的主要组成部分，详见表1。表12020年1月~2021年12月中成药不良反应给药途径统计非注射给药注射给药合计例数135164占比(%)20.31%79.69%100%2.2中药注射剂不反应性别及年龄统计该院中药注射剂不良反应女性占比56.86%(29例)，男性占比43.14%(22例)，女性发生该不良反应的几率大于男性。婴幼儿、少儿和青少年几乎不发生中药注射剂不良反应事件，其主要发生在中老年群体(占比86.28%)，详见表2。表2中药注射剂不良反应性别及年龄统计性别年龄段占比(%)例数占比(%)男婴幼儿(0~6)43.14%01.96%少儿(7~12)0青少年(13~17)0青年(18~45)1中年(46~69)1041.18%老年(>69)11女婴幼儿(0~6)011.76%少儿(7~12)0青少年(13~17)56.86%1青年(18~45)5中年(46~69)1445.10%老年(>69)9合计100%512.3中药注射剂不良反应涉及的药品统计在所收集的中药注射剂不良反应事件中共涉及23种中注射剂，刺五加注射液发生例数最多共8例，谷红注射液居第二共发生7例，注射用血塞通和注射用血栓通分别排在第三和第四。通过分析发现刺五加注射液、谷红注射液、注射用血塞通、注射用血栓通发生不良反应时几乎都累及多个系统。2.4中药注射剂不良反应累及的系统通过收集该院2020年1月-2021年12月的中药注射剂不良反应事件，对累及的系统及主要临床表现进行分析发现：首先皮肤及其附件损害26例(占比50.98%)是被累及最多的系统，其次是心血管系统14例(占比27.45%)；排在第三位的是神经系统13例(占比25.49%)。如表4所示。表3中药注射剂不良反应累及系统统计累及器官例数占比(%)主要临床表现皮肤及其附件损害2650.98%风团、皮疹、瘙痒、丘疹、潮红、潮红、皮肤发热、水泡心血管系统1427.45%心悸、心慌、静脉炎、心悸加重、心前区压榨感、心源性哮喘神经系统1325.49%头晕、头痛、疼痛、寒战、抽搐、乏力、虚汗、下肢疼痛、肢体震颤、烦躁、乱语、失眠、胡言呼吸系统1019.61%气促、胸闷、喘息、气紧、喘累、声音嘶哑、咽痛、鼻塞、咽部水肿、紫绀消化系统11.96%小腹坠胀、尿急2.5中药注射剂不良反应新旧情况及严重程度2021年1月-12月该院共上报21例中药注射剂不良反应，新发生的8例(占比38.09%)，7例为一般不良反应(指不经或经药物干涉后不良反应症状痊愈的情况)，1例为严重不良反应(指经药物干预后不良反应症状发生好转，而不能痊愈的情况)；已有记载的13例(占比61.9%)，12例为一般不良反应，1例为严重不良反应，如表3所示。综上所诉中药注射剂不良反应具有不可预知性，且伴随严重性。表42021年中药注射剂不良反应新旧情况及严重程度统计已有记载占比(%)新的占比(%)一般1261.90%738.09%严重113讨论3.1中成药不良反应与给药途径的关系据统计64例中成药不良反应事件中非注射给药13例，占比20.31%；注射给药51例，占比79.69%(详见表1)，由此可知中药注射剂不良反应是中成药不良反应的主要组成部分。另外从2016年至2018年的中药不良反应/事件报告中可知中药注射剂所占比例也均占首位[6]`[7]`[8]。中药注射剂是供注入人体的无菌制剂，成分复杂且可能含有热源。中医认为人是个整体调节体系，任何的病症都不是单独存在的，单一的靶向治疗并不能达到治疗效果，故以中医药理为基础的中药注射剂也具有多成分发挥多靶点、多途径作用的特性，导致除作用于病症靶点外还作用于其他系统/器官从而产生副作用，发生不良反应。例如舒血宁注射液就包含1609余种成分[9]。热源在中药注射剂中以一种大分子物质形式存在，进入人体后大概有30~90min的潜伏期，然后出现各种身体不适，严重的情况下出现休克甚至死亡[10]。遵循“能口服绝不注射，能注射绝不滴注”的用药原则，中成药是天然药物提取物，成分复杂若进入体循环直接作用于靶向部位，当发生不良反应时迅速且严重。若必须注射或滴注，用药后至少进行30minn的严密监测，在确保安全的情况下才让患者离去或继续滴注。3.2中药注射剂与性别、年龄的关系该院中药注射剂不良反应女性有29例占比56.86%，男性22例占比43.14%(详见表2)，由此可见女性比男性更容易发生不良反应。女性的呼吸系统本就比男性的脆弱，在相同的烟雾条件下女性患慢性阻塞性肺疾病的概率是高于男性的，不仅如此女性绝经之后，会导致内分泌的紊乱，从而使激素分泌失调，增加了女性的患病率。婴幼儿、少儿、青少年几乎不发生中药注射剂不良反应，该不良反应在中老年人群体中最为常见(详见表2)，这主要是因为这类群体因年迈器官功能减退，肝肾代谢功能退行性病变并伴随有身体机能下降等不可抗力的原因。对于女性和中老年人等特殊群体，用药时不能单纯的认为中药药性弱、副作用小，盲目加大使用剂量或延长用药疗程，应全面认识其药性结合精准辩证，合理施治并严格按照说明书的指示进行，选择合理的用药剂量、适宜的用药间隔、相应的给药速度等。另外在合理用药的同时，由于中老年群体肝肾功能不全，需对其用药反馈进行重点监测。3.3中药注射剂不良反应涉及的药物特点该次调研共涉及23种中注射剂，通过分析发现累及系统例数最多的四种中药注射剂依次为刺五加注射液、谷红注射液、注射用血塞通、注射用血栓通(详见表3)。刺五加注射液是从干燥的刺五加根茎中提取的无菌溶液，临床上用于短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、脑血栓形成、脑栓塞等[11]；谷红注射液主要由乙酰谷酰胺和红花提取物组成，有效改善缺血性脑卒中应激性肝损害[12]、血管性痴呆[13]等患者临床症状，还可与尼莫地平[14]、尤瑞克林[15]等西药联合使用增强治疗效果；注射用血塞通主要成分是三七总皂苷，对于临床上治疗稳定型心绞痛[16]、脑梗死恢复期(瘀血阻滞证)[17]有显著疗效，并具有抑制凋亡和显著的神经保护作用[18]；注射用血栓通主要成分是三七皂苷，主要用于抗炎、改善血液环境、治疗免疫性疾病等，四种中药注射剂在临床都被广泛运用。综上所诉，中药注射剂成分复杂，发生不良反应累及多个系统的原因与其免疫原性和广泛使用相关。3.4中药注射剂不良反应累及的系统的特点临床上中药注射剂不良反应主要涉及的系统为皮肤及附件损害(临床表现为风团、皮疹、瘙痒、丘疹、潮红、潮红、水泡、皮肤发热，占比50.98%)、心血管系统(主要表现为心悸、心慌、静脉炎、心悸加重、心前区压榨感，占比27.45%)、神经系统(主要表现有头晕、头痛、疼痛、寒战、抽搐、乏力、虚汗、下肢疼痛、肢体震颤、占比25.49%)、呼吸系统(主要表现为气促、胸闷、喘息、气紧、喘累、声音嘶哑、咽痛、鼻塞、紫绀、咽部水肿，占比19.61%)、消化系统(主要表现为小腹坠胀、尿急，占比1.96%)，皮肤及附件损害位居第一(详见表4)。中药注射剂与其他药物相同在发生不良反应的时候首先表现在皮肤上，这有可能是因为皮肤的易感性更强。任晓蕾,詹轶秋等对120例中药注射剂进行研究结果显示累及系统损害排第一的同样是皮肤及其附件[19]。3.5中药注射剂不良反应不可预知特性及严重性2021年该院共上报21例中药注射剂不良反应事件，新发生的8例占三分之一以上，其中还有1例为严重不良反应(详见表5)，中药注射剂发生不良反应具有不可预知特性并伴随严重性。中药注射剂从上世纪40年代开始在中国临床上投入使用，使用时间短，临床前研究数据匮乏，成分复杂难以分析故易发生说明书未记载的严重的不良反应。具体的不良反应类型分为以下几种。3.4.1热源反应热源反应是由致热源引起的反应，在中药注射剂中以一种大分子物质的形式存在，主要是微生物及其代谢产物，例如病毒、细菌、内毒素等，细菌内毒素是细菌细胞壁上的脂多糖物质，极微量(1~5ng/kg体重)的情况下便可引起严重的不良反应，如发热、白细胞减少、微循环紊乱、系统炎症反应及器官功能衰竭等[20]。热源进入人体后便会引起不良反应甚至是休克，若不及时抢救则会危机其生命安全。中药注射剂主要是天然药物提取物，含有很高的细菌内毒素，因此中药注射液必须对热原进行专项的生产控制。3.4.2过敏反应与类过敏反应过敏反应又称超敏反应、变态反应，发生过敏反应时通常会出现药疹并伴有恶心、呕吐、头痛、胸闷等，严重的情况下会发生过敏性休克。中药注射剂引起过敏反应时主要为I型变态反应，首次给药不出现过敏反应；再次给药时激发过敏症状出现严重过敏反应。类过敏反应又称假过敏反应、非过敏性药物超敏反应，与过敏反应有着本质上的区别。类过敏反应是直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞或补体的激活机制，释放过敏介质诱发机体发生一系列急性过敏样症状并不需要中间体。中药注射剂引起的不良反应多为首次用药后产生，故中药注射剂的超敏反应并不是真正的Ⅰ型变态反应，而是以类过敏反应为主[21]。大部分中药注射剂首次给药便能发生过敏反应症状，故在用药过程中应先按照说明书为患者进行过敏试验，谨慎用药。患者也应需积极主动的配合医护人员，对过敏史、药物不良反应史、既往病史进行详细描述，为医生合理用药提供依据。结论综上所述，中药注射剂是中成药不良反应的主要组成部分，与患者的性别及年龄、给药途径、药品的种类等密切相关。女性由于绝经后激素紊乱比男性更易出现不良反应；中老年人器官功能减退对药物敏感度高且肝肾代谢功能退行性病变代谢能力差，易导致毒性蓄积，从而易发生不良反应；根据中医的整体观念，单一的靶向治疗并不能达到治疗效果，故中药注射剂运用广泛具有多成分发挥多靶点、多途径作用的特点，同时也导致在发生不良反应时累及多个系统，尤其是易感性强的皮肤通常位居累及系统最多第一位；中药注射剂发生的过敏反应为类过敏反应，在临床使用过程中常不可预知的出现说明书未记载的严重的不良反应。事实上中药注射剂突破了中药饮片在临床使用中的局限性，刷新了传统中药的给药方式，具有疗效确切、作用迅速的特点，对急救和不能口服药物的患者发挥着重要作用等优点而在临床上被广泛运用。但由于其本身存在原材料来源复杂多样、成分复杂、质量控制困难、作用靶点多等特殊性而发生较多临床不良反应，因此在临床使用时必须遵循中医理论中的辩证论治思想，精准辩证，合理施治，熟练掌握功能主治。具体表现为:使用中药注射剂时严格按照说明书的指示进行配伍，选择合理的用药剂量、适宜的用药间隔、相应的给药速度，绝不错误认识中药药性，盲目加大剂量，延长用药疗程；中药注射剂一般不混合配伍，特殊情况下必须谨慎联合用药；对于身体功能减退、肝肾功能不全的中老年人或首次注射给药的特殊群体,应慎重考虑用药剂量并在用药后30min内进行重点监测，若发生过敏反应，立即停止用药，并进行相应的干预和重点监测。

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