肌松药及拮抗剂

关于肌松药及拮抗剂概述(introduction)概念骨骼肌松弛药(skeletalmuscularrelaxants)主要作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与N2胆碱受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用第2页,共74页，2024年2月25日，星期天分类作用机制去极化肌松药、非去极化肌松药化学结构甾类和苄异喹啉类作用时效超短效（琥珀胆碱）、短效（美维松）中效（阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵）长效（泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵）第3页,共74页，2024年2月25日，星期天Ca2+神经冲动神经末梢Ach受体乙酰胆碱囊泡释放肌肉收缩第4页,共74页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱囊泡乙酰胆碱乙酰胆碱受体和离子通道Na+Ca2+K+NMJ组成突触前膜突触后膜突触间隙结构特点15~1000nm>3×105囊泡1~50×105AChACh代谢AChE代谢105ACh/min第5页,共74页，2024年2月25日，星期天肌松药作用机制

(Mechanismsofmusclerelaxantaction)

竞争性阻滞非竞争性阻滞突触外和突触前ACh受体第6页,共74页，2024年2月25日，星期天肌松药作用机制

(Mechanismsofmusclerelaxantaction)

1.竞争性阻滞

去极化&非去极化非去极化肌松药去极化肌松药突触后膜ACh受体长时间后Ⅰ相→Ⅱ相（N2受体ACh反应）受体构型改变离子通道开放持续去极化受体构型不变、离子通道不开放去极化↓ACh与受体结合一个或两个受体第7页,共74页，2024年2月25日，星期天非竞争性阻滞

离子通道阻滞药物阻塞离子通道

离子流通

终板膜正常去极化或神经肌肉兴奋传递

受体脱敏感阻滞与激动剂结合

受体蛋白构型的变化

离子通道脱敏感受体数量

正常去极化的受体

终板膜电位达不到收缩的阈值

神经肌肉兴奋传递第8页,共74页，2024年2月25日，星期天作用于突触外和突触前ACh受体突触外ACh受体存在于突触后膜以外肌纤维膜上正常人数量很少，肌纤维失去神经支配大量生成去极化肌松药大面积纤维收缩高钾血症接头外受体大量↑→对非去极化肌松药抵抗

突触前膜ACh受体正反馈机制释放型囊泡ACh释放非去极化肌松药可作用于接头前膜受体

正反馈

乙酰胆碱的转运

乙酰胆碱释放肌松药阻滞程度增加，肌张力降低，出现衰减第9页,共74页，2024年2月25日，星期天肌松药的药效动力学

(pharmacodynamicsofmusclerelaxant)特点

接头后膜受体>75%肌颤搐张力

接头后膜受体≥95%肌颤搐完全抑制给药最大效应〓起效时间给药肌颤搐恢复25%〓临床时效肌颤搐由25%75%〓恢复指数产生机制对NMJ的ACh受体选择性高；对其他ACh受体(N1、M)选择性差

心血管和植物神经系统不良反应不同程度的组胺释放作用第10页,共74页，2024年2月25日，星期天对骨骼肌作用

(actiononskeletalmuscle)敏感性精细动作的肌群对肌松药最敏感呼吸肌尤其是膈肌相对不敏感肌松顺序先后：眼睑肌和眼球外肌→颜面肌→喉部肌→颈部肌→上肢肌→下肢肌→腹肌和肋间肌→膈肌肌松作用消失的顺序与上述相反强度判定

第11页,共74页，2024年2月25日，星期天ED95各种肌松药的等效强度判断依据N2O、巴比妥和鸦片类药物复合肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量周围神经刺激仪刺激外周神经诱发肌收缩效应判定肌松药起效、时效、肌松强度和肌松类型刺激尺神经引起拇内收肌收缩是最常用的方法第12页,共74页，2024年2月25日，星期天影响因素Ⅰ水、电解质和酸碱平衡呼酸、代碱、低钾和高钠、低钙和高镁↑非去极化肌松药作用，↓胆碱酯酶抑制剂拮抗作用

低温↓酶活性与肝、肾功能及组织灌注→↑作用时间↓肌松药用量，29℃时肌松药所需量一半

年龄小儿体液较多→分布容积较大→肌松药初量

、消除缓慢老年人神经肌肉出现退行性变，体液↓，肝、肾功能↓，消除↓，对非去极化肌松药的敏感性↑→↓药量第13页,共74页，2024年2月25日，星期天影响因素Ⅱ神经肌肉疾病重症肌无力对非去极化肌松药极度敏感对去极化肌松药可能表现有拮抗，但易

脱敏感阻滞常用抗胆碱酯酶药

改变了病人对肌松药的敏感性临床用量难以掌握，尽量避免使用肌松药

假性胆碱酯酶活性

(atypicalpseudocholinesterase)

临床剂量的琥珀胆碱(1-2mg/kg)其肌松作用可持续15分钟到数小时第14页,共74页，2024年2月25日，星期天其他作用植物神经系统或多或少地↑或↓NMJ外的ACh受体N1、M受体→植物神经功能紊乱去极化肌松药↑胆碱能受体非去极化肌松药一般↓胆碱能受体组胺释放首次、较大剂量、快速静注时更易发生（诱导期）青霉素或化妆品过敏史、哮喘史SVR、BP↓＆HR↑＆皮肤红斑、荨麻疹严重者→肺水肿、支气管痉挛甾类肌松药→抗迷走神经＆苄异喹啉类肌松药→组胺释放CNS不能通过BBB，无作用第15页,共74页，2024年2月25日，星期天第16页,共74页，2024年2月25日，星期天肌松药的药代动力学

(pharmacokineticsofmusclerelaxant)肌松药是高度解离的极性化合物分布容积接近细胞外液容积(约200ml/kg)不易透过BBB、肾小管与胃肠道上皮细胞、胎盘不能口服、皮下无效，肌注仅为脉静1/5~1/2血药浓度-时间曲线呈二室模型（V1、Vdss）起效速度受组织血流量、心排血量和距离等因素的影响血管丰富灌流量大的组织浓度迅速达峰值，肌肉组织内达峰值较这些组织晚，不同部位肌肉内达峰时间也不同第17页,共74页，2024年2月25日，星期天肌松药还可以组织内的粘多糖、骨和血浆蛋白等结合，蛋白结合力高的肌松药分布容积大结合型肌松药暂时失去肌松作用，且不能经肾小球滤过。当肌松药因再分布、代谢和排泄使游离浓度降低时，结合型又释放肌松药至血浆中，延迟了血浆浓度的降低，延长了肌松药的作用时效消除半衰期长的肌松药反复给药易导致蓄积第18页,共74页，2024年2月25日，星期天肾是肌松药消除的主要途径，游离的肌松药经肾小球滤过，在肾小管内并不重吸收利尿剂不影响肌松药的消除长效肌松剂主要经肾排泄，小部分由肝消除中效肌松药肾排泄并不占主导地位，此时经胆汁、酶性分解和霍夫曼消除更重要第19页,共74页，2024年2月25日，星期天Fastinitialdistribution;slowereliminationLimitedvolumeofdistribution{expectedforhighlyionizedagents--tendingnottocrossreadilybiologicalmembranes}Routeofelimination--importantdeterminantofdurationofaction

Renalelimination:

Longhalflives;longdurationsofaction(>35min)

Hepaticelimination:

Shorterhalflives:(<30min)

第20页,共74页，2024年2月25日，星期天理想的肌松药应具备条件作用强、起效快、时效短、恢复快无蓄积、毒性低、无组胺释放消除不依赖肝肾功能代谢产物不具有药理活性阻滞性质为非去极化肌松药可被抗胆碱酯酶药拮抗第21页,共74页，2024年2月25日，星期天去极化肌松药

(DepolarizingMuscleRelaxants)

阻滞特点首次静注在肌松出现前一般有肌纤维成束收缩对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化其肌松为非去极化肌松药拮抗，为抗胆碱酯酶药增强反复间断静注、持续静脉输注

其阻滞性质逐渐由Ⅰ相阻滞转为Ⅱ相阻滞快速耐受代表药物琥珀胆碱、氨酰胆碱和十甲双铵等第22页,共74页，2024年2月25日，星期天II相阻滞受体脱敏感离子通道阻滞激动剂通过离子通道进入胞浆而损伤胞内结构离子通道反复开放而影响临近肌纤维膜的功能可能由对突触前膜的作用，影响乙酰胆碱动员和释放第23页,共74页，2024年2月25日，星期天琥珀胆碱（succinylcholine）

特点起效快、作用强、时效短，超短效肌松药作用机制去极化阻滞：琥珀胆碱与受体的亲和力>ACh，不易被胆碱酯酶水解→受体结合时间长→肌膜持续去极化肌纤维成束收缩：肌纤维之间不协调、不同步收缩，与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关Ⅱ相阻滞：脱敏感阻滞第24页,共74页，2024年2月25日，星期天体内过程T1/2β为2-4分钟，假性胆碱酯酶水解中代谢产物琥珀单胆碱，肌松作用弱(2%)，时效长经肾排泄量为2%-5%药理作用iv，0.8~1.0mg·kg-1，咬肌、咽喉肌<1min达高峰呼吸暂停4~5min，肌张力完全恢复约6~12min反复iv或ivgtt长时间肌松，快速耐受(30~60min后）第25页,共74页，2024年2月25日，星期天临床应用静脉注射气管插管、气管镜、食管镜检查，支撑喉镜短小手术成人1mg·kg-1，儿童1.5mg·kg-1，婴幼儿1.5-2.0mg·kg-1麻醉维持长时间受术，30~60min后速度持续输注

浓度0.1~0.2%；速度50~100μg·kg-1·min-1合用1%普鲁卡因或0.5%利多卡因，浓度

0.05%-0.07%第26页,共74页，2024年2月25日，星期天

不良反应及注意事项

(sidereactionandawareness)Ⅱ相阻滞与用量、维持时间、用药方式和药物配伍等因素有关用量达7-10mg/kg或总量>1g易

Ⅱ相阻滞；≤0.5g重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等

发生特征：出现衰减；易化现象；恢复延迟；可被拮抗应减少琥珀胆碱的用量第27页,共74页，2024年2月25日，星期天心血管作用心动过缓、交界性心律、各种室性心律失常强烈刺激和交感神经紧张性相对较高的儿童易发生小剂量

负性变力和变时作用（可被阿托品减弱）儿童心动过缓最常发现在第一次给药后成人最常在第二次给药后、尤其间隔5分钟左右给药前或非去极化肌松药或术前肌肉注射阿托品无效窦性心动过缓阿托品0.2~0.3mg/kgiv大剂量琥珀胆碱也可→正性变时、变力作用第28页,共74页，2024年2月25日，星期天高钾血症去极化作用

肌纤维膜内K+释放

血钾0.5mmol/L术前血钾已达5.5mmol·L-1，大面积烧伤、严重软组织损伤、破伤风、脊髓和神经损伤避免使用肌纤维成束收缩肌肉发达者明显颅内压、眼内压、胃内压、术后肌痛与其有一定关系用药前3~5miniv小剂量非去极化肌松药可以消除第29页,共74页，2024年2月25日，星期天眼内压增高静注1min后开始，眼外肌痉挛性收缩IOP2~4min达高峰，以后开始

对开放性眼外伤病人不利颅内压升高为一过性，对颅内压已升高、颅内顺应性差应注意胃内压升高最高达40cmH2O，饱胃病人可引起反流、误吸第30页,共74页，2024年2月25日，星期天术后肌痛肌梭的牵拉+肌纤维成束收缩，≤3天恶性高热为一种遗传性疾病出现下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常酸中毒、肌球蛋白尿、肾衰、凝血机制障碍神经系统损害等，严重者可死亡类变态反应过敏性休克、支气管痉挛，可能与组胺释放有关第31页,共74页，2024年2月25日，星期天第32页,共74页，2024年2月25日，星期天非去极化肌松药

(NondepolarizingMuscleRelaxants)

作用特点在肌松出现前没有肌纤维成束收缩给予强直刺激和四个成串刺激，肌颤搐衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗分类短时效肌松药如米库氯铵中时效肌松药如维库溴铵、阿曲库铵等长时效肌松药如哌库溴铵、泮库溴铵等第33页,共74页，2024年2月25日，星期天去极化肌松药与非去极化肌松药比较第34页,共74页，2024年2月25日，星期天泮库溴铵

（pancuronium）甾类长效非去极化肌松药，本可松（泮龙）药理作用肝肾功能不全→消除时间↑临床剂量无组胺释放及神经节阻滞作用抗迷走、↑交感神经、↓catecholamine再摄取→HR、BP、CO↑很少通过胎盘第35页,共74页，2024年2月25日，星期天临床应用高血压、心动过速、冠心病应避免使用ED95：0.07mg·kg-1,iv0.12~0.20mg·kg-1,90s插管临床剂量0.08~0.1mg·kg-1,3~5min插管临床时效80min，恢复指数25min，90%肌颤搐60min重复用药时效逐渐延长→蓄积作用第36页,共74页，2024年2月25日，星期天增效作用吸入麻醉剂如氟烷、乙醚、安氟醚、异氟醚、硫喷妥钠、氯胺酮、芬太尼、甲苄咪唑等其它非去极化神经肌肉松弛剂、琥珀酰胆碱、氨基糖苷、多肽类抗生素、利尿剂、肾上腺素阻断剂、维生素B1、单氨氧化酶抑制剂、奎尼丁、鱼精蛋白、苯妥因钠、咪唑安定、甲硝唑、镁盐等减效作用新斯的明、腾喜龙、吡啶斯的明、去甲肾上腺素咪唑硫嘌呤、茶碱、氯化钾、氯化钙

第37页,共74页，2024年2月25日，星期天多库氯铵

（doxacurium）长效非去极化肌松药，双季铵苄异喹啉类药理作用已知非去极化肌松药中作用最强体内很少代谢，主要以原形经肾脏排泄肾功能衰竭明显延长作用时效起效慢，无心血管不良反应和组胺释放作用第38页,共74页，2024年2月25日，星期天临床应用ED95：0.025~0.03mg·kg-1iv0.05~0.06mg·kg-1，4~5min插管临床时效90~120min，90%肌颤搐恢复时间80~100min适合于冠心病、瓣膜性疾病患者、长时间手术作用时间个体间差异较大，剂量宜个体化，儿童或老人、肥胖者及体弱者，剂量酌减

第39页,共74页，2024年2月25日，星期天哌库溴胺

（pipecuronium）甾类长效非去极化肌松药，阿端药理作用肌松作用>pancuronium临床剂量无心血管不良反应主要经肾脏以原形排除→肾衰？部分肝内代谢第40页,共74页，2024年2月25日，星期天临床应用ED95：0.05~0.06mg·kg-1iv0.1mg·kg-1，3~5min插管临床时效70~110min，恢复指数30~45min，90%肌颤搐恢复时间80~90min冠脉搭桥等心血管手术长时间手术或术后无需早期拔管的手术第41页,共74页，2024年2月25日，星期天维库溴铵

（vecuronium）甾类中效非去极化肌松药（万可松）药理作用无组胺释放+抗迷走作用→心血管？主要在肝中代谢、排泄→阻塞性黄疸、肝硬化？15~25%经肾排泄，肾衰时肝消除代偿→肾衰？第42页,共74页，2024年2月25日，星期天临床应用适于心肌缺血和心脏病人，强度≈泮库溴胺ED95：0.05mg·kg-1，起效4~6min，恢复指数10~15miniv0.1mg·kg-1,2~3min起效，维持45min1.0~1.5ug·kg-1·min-1静脉持续给药第43页,共74页，2024年2月25日，星期天罗库溴胺

（rocuronium）中效甾类非去极化肌松药药理作用作用强度≈维库溴胺1/7，时效2/3Timetoonset:1-2minutes目前非去极化神经肌肉阻断剂中起效最快

Durationofaction:20-35minutes

主要肝消除，其次肾消除肝衰延长、肾衰不变第44页,共74页，2024年2月25日，星期天临床应用ED95：0.3mg·kg-12~3倍ED95麻醉诱导iv0.6mg·kg-1，90s插管，维持45min1mgmg·kg-1，60s插管心血管无明显副作用，无组胺释放作用临床应用剂量无心率和血压变化，剂量超过0.9mg/kg会使心率增快

第45页,共74页，2024年2月25日，星期天阿曲库铵

（atracurium）

季铵类中效非去极化肌松药药理作用有弱的交感阻滞作用、抗胆碱大剂量→组胺释放→低血压、心动过速和支气管痉挛Hofmann消除，温度、pH↑→↑消除部分被血中酯酶水解4℃，pH3.5时药效稳定分解产物N-甲四氢罂粟碱对中枢神经系统有兴奋作用高浓度可诱发癫痫，但临床上未证实第46页,共74页，2024年2月25日，星期天临床应用ED950.2mg·kg-1，临床常用剂量0.2~0.3mg·kg-1临床时效30min，恢复指数10~15min，90%30min插管剂量：0.4~0.6mg·kg-1，3~5min，反复应用无蓄积作用特别适于肝、肾功能不全患者第47页,共74页，2024年2月25日，星期天顺式阿曲库铵

（cis-atracurium）

季铵类中效非去极化肌松药药理作用阿曲库铵的光学异构体肌松作用阿曲的4倍自主神经系统作用弱无组胺释放及心血管不良反应ED95为0.05mg·kg-1插管剂量0.15~0.2mg·kg-1，3~5min临床时效45min，维持1-2ug·kg-1·min-1第48页,共74页，2024年2月25日，星期天米库氯铵

（Mivacurium）美维松，短效非去极化肌松药药理作用双酯型苄异喹啉化合物血浆胆碱酯酶水解，消除不依赖肝肾功能分解产物肌松功能，由肾和胆汁排泄ED95为0.08mg·kg-1起效时间2~3min维持12~20min第49页,共74页，2024年2月25日，星期天临床应用

0.1mg·kg-1，4min达峰值，维持15min插管剂量0.2mg·kg-1，90s插管6~10ug·kg-1·min-1，停药后迅速恢复大剂量快速注射可引起组胺释放尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复又不希望使用抗胆碱酯酶药拮抗者第50页,共74页，2024年2月25日，星期天第51页,共74页，2024年2月25日，星期天新的超短效肌肉松弛药Gantacurium药理作用苄异喹啉类肌肉松弛药ED95为0.19mg·kg-12倍ED95，起效时间60~90s，维持10~15min<2.5倍ED95剂量不引起组胺释放已知第1个能与琥珀胆碱相似的非去极化肌松药pH敏感的水解+半胱氨酸的氧化作用代谢第52页,共74页，2024年2月25日，星期天肌松药的拮抗药

(antagonistofmusclerelaxant)去极化肌松药尚无有效的拮抗剂抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂

抗胆碱酯酶药：新斯的明、吡斯的明和依酚氯铵钾通道阻滞剂：4-氨基吡啶作用机制抗胆碱酯酶药↓胆碱酯酶→乙酰胆碱分解↓→拟胆碱作用作用于神经肌肉接头前膜引起逆向传导，使单一兴奋变为重复刺激，↑ACh释放，增强肌纤维的收缩增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递新斯的明直接激动N2受体第53页,共74页，2024年2月25日，星期天不良反应心血管系统、气管和肠道的M胆碱样作用合用抗胆碱药如阿托品（2:1）15ug·kg-1格隆溴铵7ug·kg-1第54页,共74页，2024年2月25日，星期天钾通道阻滞剂接头前膜↓钾离子外流，延长动作电位时程→↑钙离子内流→↑ACh代表药物：4-氨基吡啶仅用于抗生素引起的阻滞0.3~0.5mg·kg-1第55页,共74页，2024年2月25日，星期天SUGAMMADEXBomAetal.AngewChemIntEdEngl.2002;41:266–270第56页,共74页，2024年2月25日，星期天SUGAMMADEXRAPIDLYREVERSESNEUROMUSCULARBLOCKADETOFtracesafteradministrationofrocuronium

(0.6mg/kg)andplaceboorsugammadex

(4.0mg/kg)GijsenberghFetal.Anesthesiology.2005;103:695–703TOF=train-of-four第57页,共74页，2024年2月25日，星期天ComparisonofSugammadexwithneostigmineandedrophoniumforreversalofrocuronium-inducedblockadeSugammadexat4mg/kgIVmorerapidlyandeffectivelyreversedtheblockadethanneostigmineplusglycopyrrolate,oredrophoniumplusatropine第58页,共74页，2024年2月25日，星期天ChangeinHeartRateafterAdministrationofSugammadexorNeostigmine/Glycopyrrolate第59页,共74页，2024年2月25日，星期天2.749.03.350.30102030405060RocuroniumVecuroniumSugNeoSugNeo***P<0.0001

versusneostigminetreatmentgroupMinutes第60页,共74页，2024年2月25日，星期天KEYFEATURESOFSUGAMMADEXNoactionatnicotinicreceptors

DoesnotbehavelikeanacetylcholinesteraseinhibitorNoactionatmuscarinicreceptors第61页,共74页，2024年2月25日，星期天目前临床广泛开展的微创、腔镜、内窥镜及各种介入手术具有创伤小、疗效确切、患者康复快的特点。这些手术要求麻醉诱导迅速、能维持稳定的麻醉深度、对精细手术需绝对保证患者无体动、对机体生理功能干扰小以及停止麻醉后患者意识和各项生理功能迅速恢复常态。七氟醚吸入麻醉和丙泊酚-瑞芬太尼靶控输注(TCI)静脉麻醉基本能达到上述要求新型肌松药拮抗剂Sugammadex能高度选择性地迅速拮抗罗库溴铵肌松效应，静注罗库溴铵1.2mg/kg后3min予Sugammadex16mg/kg，不到2minTOFR就达到0.94；甚至给予罗库溴铵后当PTC=1~2时给予Sugammadex4mg/kg，97%的患者不到5minTOFR恢复到0.9。Sugammadex用于临床使快节奏麻醉成为现实，麻醉技术改善为手术治疗学发展提供保障，为临床麻醉安全性提供保证第62页,共74页，2024年2月25日，星期天WillcombinationofRocuroniumandSugammadexreplaceSuccinylcholine?

第63页,共74页，2024年2月25日，星期天WillSugammadex

replace

anticholinesteraseinhibitors?

第64页,共74页，2024年2月25日，星期天Willroutinemonitoringofneuromuscularblockberequired?

第65页,共74页，2024年2月25日，星期天半胱氨酸cysteineGantacurium特异性拮抗剂置换出Gantacurium中的氯离子形成没有药理活性的缩聚物