病毒性肝炎的治疗和预防幻灯片

关于病毒性肝炎的治疗和预防幻灯片

病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病病原分型传播途径临床上以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸治疗及疫苗概述第2页,共66页，2024年2月25日，星期天

基本特征HAVHBVHCVHDVHEVHGVTTV

病毒属微小RNA嗜肝DNA黄病毒科未定论未定论黄病毒科未定论病毒科肝病毒科正丙型肝炎病毒属嗜肝DNA病毒属病毒属直径27nm42nm30~36nm36nm32~34nm——

基因组单股正链环状双股单股正链单股环状单股正链单股正链单股正链

RNADNARNA闭合RNARNARNADNA基因组长度7.4kb3.2kb9.4kb1.7kb7.5kb9.2kb3.7kb病毒特点只有一多变异必被HBsAg肝细胞内个血清包被复制由胆型和抗汁排出原抗体系统病原学第3页,共66页，2024年2月25日，星期天

HBsAg与抗-HBsHBsAg是HBV存在的间接指标，存在于各种分泌物和体液中抗-HBs是一种保护性抗体,在疾病的恢复期出现

HBcAg与抗-HBcHBcAg：HBV复制的指标，主要存在于受感染的肝细胞核内抗-HBc：HBV感染的标记

IgM型抗体:有鉴别诊断意义

IgG型抗体:保持多年,过去感染的标志HBV的抗原-抗体系统第4页,共66页，2024年2月25日，星期天HBeAg与抗-HBe

HBeAg：在血清中出现稍后于HBsAg，消失早，HBV活动、复制和有传染性的重要标记

前C区变异时HBeAg阴性，而HBV仍在活动复制抗-HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低

HBV的抗原-抗体系统第5页,共66页，2024年2月25日，星期天

HBVDNA聚合酶：（HBVDNAP）位于HBV核心部位，血清中HBVDNAP活力是判断病毒复制，传染性高低的直接标志

HBVDNA：是病毒复制和传染性的直接标志HBV的分子生物学标记第6页,共66页，2024年2月25日，星期天

黄病毒科丙型肝炎病毒属单股正链RNA，全长约9.4kbHCV基因组具有显著的异质性：准种特性（quasispecies)基因分型HCV抗原抗体系统丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV)第7页,共66页，2024年2月25日，星期天第8页,共66页，2024年2月25日，星期天第9页,共66页，2024年2月25日，星期天第10页,共66页，2024年2月25日，星期天甲型肝炎，戊型肝炎

传染源：急性期患者和隐性感染者传播途径：粪-口途径传播易感人群：抗HAV阴性者流行病学第11页,共66页，2024年2月25日，星期天乙型肝炎

传染源：急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者传播途径：母婴传播；血液、体液传播；其他传播途径易感人群：抗HBV阴性者流行特征流行病学第12页,共66页，2024年2月25日，星期天丙型肝炎

传染源：急、慢性患者和无症状病毒携带者传播途径：输血及血制品；注射、针刺器官移植、血液透析传播；生活密切接触；性传播；母婴传播易感人群：普遍易感流行病学第13页,共66页，2024年2月25日，星期天<<>>HBeAg阳性HBeAg阴性/抗HBe阳性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段低病毒复制阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段慢性乙肝感染的过程中/重度慢性乙肝肝硬化第14页,共66页，2024年2月25日，星期天疾病进展急性HBV感染90%

新生儿25–30%

儿童<10%成人进展的慢性肝炎肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化静止的携带者EASLConsensusGuidelines.JHepatol2003;

Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)慢性感染15–40%爆发性肝衰竭~2%第15页,共66页，2024年2月25日，星期天临床分型急性肝炎：急性黄疸型;急性无黄疸型慢性肝炎：轻、中、重度慢性肝炎重型肝炎：急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎淤胆型肝炎肝炎后肝硬化

临床表现第16页,共66页，2024年2月25日，星期天潜伏期甲型肝炎：4周（2~6周）乙型肝炎：3个月天（1~6月）丙型肝炎：40天（2~6周）丁型肝炎：4~20周戊型肝炎：6周（2~9周）临床表现第17页,共66页，2024年2月25日，星期天

急性黄疸型肝炎（2-4个月）黄疸前期：1~21天，平均5~7天黄疸期：2~6周⑴自觉症状好转；⑵黄疸加深；⑶梗阻黄疸表现；⑷肝脾肿大恢复期：2周~4个月，平均一个月急性无黄疸型肝炎

临床表现第18页,共66页，2024年2月25日，星期天

轻度慢性肝炎；中度慢性肝炎；重度慢性肝炎慢性肝炎第19页,共66页，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标项目轻中重ALT和或AST(U/L)

胆红素(µmol/L)白蛋白(g/L)A/Gγ-球蛋白(%)凝血酶原活动度(%)胆碱酯酶(U/L)≤正常3倍≤正常2倍≥35≥1.4≤21>70>5400>正常3倍

>正常2倍～正常5倍<35～>32<1.4～>1.0>21～<2670～60≤5400～>4500>正常3倍

>正常5倍≤32≤1.0≥26<60～>40>4500第20页,共66页，2024年2月25日，星期天

约占全部肝炎中的0.2%～0.5%

病因及诱因复杂:重叠感染;机体免疫状况;妊娠;HBV前C区突变;过度疲劳;精神刺激;饮酒;应用肝损害药物;合并细菌感染;有其他合并症等重型肝炎第21页,共66页，2024年2月25日，星期天

急性重型肝炎:2周内，病程在三周内，病死率高亚急性重型肝炎：15d-24周，病程超过3周至数月慢性重型肝炎重型肝炎第22页,共66页，2024年2月25日，星期天

肝内淤胆，又称毛细胆管炎型肝炎临床特点淤胆型肝炎第23页,共66页，2024年2月25日，星期天

代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)<60%。肝炎肝硬化第24页,共66页，2024年2月25日，星期天

血常规尿常规肝功能丙氨酸转氨酶(ALT)

天东氨酸转氨酶(AST)

乳酸脱氢酶(LDH)

γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)胆碱酯酶碱性磷酸酶(ALP)血清蛋白胆红素

实验室检查第25页,共66页，2024年2月25日，星期天

凝血酶原活动度(PTA)

血氨血糖血浆胆固醇补体甲胎蛋白(AFP)胆汁酸肝纤维化指标

实验室检查第26页,共66页，2024年2月25日，星期天

甲性肝炎抗HAVIgM；抗HAVIgG

乙型肝炎丙型肝炎抗HCVIgM和抗HCVIgGHCVRNA丁型肝炎

HDAg、抗HDIgM和抗HDIgGHDVRNA戊型肝炎抗HEVIgM和抗HEVIgGHEVRNA

病原学检查第27页,共66页，2024年2月25日，星期天

HBsAg：感染的一般性标志物；最早出现的血清学标志物；持续时间>6月=慢性感染;抗-HBs:中和抗体；恢复期和/或对HBV具有免疫力；HBV疫苗接种产生免疫保护作用的标志物；HBeAg ：提示病毒复制活跃并有传染的危险性,前C

区/C区启动子变异的HBV感染时表现为阴性;抗-HBe:提示病毒不再复制；传染性降低和疾病恢复期；前C区/C区启动子变异;实验室诊断

HBV血清学检测第28页,共66页，2024年2月25日，星期天

抗－HBC:

急性感染时可出现高滴度IgM型抗-HBc，通常在6个月内消失

15％–20%慢性乙型肝炎再活动的病人可以出现低滴度的IgM型抗HBc阳性

乙型肝炎恢复后或慢性HBV感染的病人可以检测出IgG型抗-HBc

单项IgG型抗-HBc阳性可能提示HBV隐性感染实验室诊断

HBV血清学检测第29页,共66页，2024年2月25日，星期天

血清HBV免疫标志几种常见组合和释义:

(1)“大三阳”：如果HBVDNA阴性，需要复查(2)“小三阳”：①HBVDNA阳性；②HBVDNA阴性(3)三抗体阳性：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc(4)HBsAg和HBeAg阳性(5)血清转换：①e抗原血清转换；②s抗原血清转换(6)抗-HBs阳性：①中和抗体；②s基因变异后？实验室诊断

HBV血清学检测第30页,共66页，2024年2月25日，星期天（1）HBVDNA定性和定量检测

反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBVDNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效实验室诊断HBVDNA、基因型和变异检测第31页,共66页，2024年2月25日，星期天（2）HBV基因分型。常用的方法有：

1)基因型特异性引物PCR法；

2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；

3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)；

4)PCR微量板核酸杂交酶联免疫法；

5)基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准的HBV基因分型试剂盒。实验室诊断HBVDNA、基因型和变异检测第32页,共66页，2024年2月25日，星期天

可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。影像学诊断第33页,共66页，2024年2月25日，星期天明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效的金标准肝组织中原位检测病毒抗原或核酸，以确定病毒复制状态肝组织病理检查第34页,共66页，2024年2月25日，星期天肝性脑病上消化道出血肝肾综合征(hepatorenalsyndrome)感染重型肝炎并发症第35页,共66页，2024年2月25日，星期天流行病学资料临床诊断病原学诊断诊断第36页,共66页，2024年2月25日，星期天其他原因引起的黄疸溶血性黄疸肝外梗阻性黄疸鉴别诊断第37页,共66页，2024年2月25日，星期天其他原因引起的肝炎其他病毒所致的肝炎感染中毒性肝炎药物性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝炎脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆状核变性(Wilson病）鉴别诊断第38页,共66页，2024年2月25日，星期天急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎肝炎后肝硬化慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者治疗第39页,共66页，2024年2月25日，星期天急性肝炎急性甲型,戊型,乙型急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCVRNA阳性，即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFNα3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林800～1000mg/d

治疗第40页,共66页，2024年2月25日，星期天免疫耐受期无临床症状ALT正常HBVDNA高水平HBeAg阳性肝组织学无明显异常HBeAg年自然清除率2%-3%发生HCC危险性0.5%抗病毒治疗效果不佳免疫清除期HBeAg阳性慢乙肝临床症状ALT升高HBVDNA低水平HBeAg阳性HBeAg年清除率10-20%肝硬化年发生率10-20%15-25%最终死于肝硬化或肝细胞癌抗病毒治疗效果佳非活动性携带状态年龄>35ALT持续正常低水平HBsAg,HBeAg(-)HBVDNA低水平或(-)肝细胞内HBcAg(-)无活动性炎症反应及纤维化有些病例可能为肝硬化不需要治疗HBeAg阴性慢乙肝年龄>35ALT升高低水平HBsAg,HBeAg(-)抗HBe(+)HBVDNA(+)肝细胞内HBcAg(+)活动性炎症反应及纤维化病情反复自发缓解少需要治疗慢性HBV感染的自然史第41页,共66页，2024年2月25日，星期天一般治疗适当休息合理营养心理平衡药物治疗改善和恢复肝功能：非特异性护肝药；降酶药；退黄药物免疫调节抗肝纤维化治疗第42页,共66页，2024年2月25日，星期天

慢性乙型肝炎的总体治疗目标是：

最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。总体治疗目标第43页,共66页，2024年2月25日，星期天慢乙肝抗病毒治疗的一般适应证HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III)。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。第44页,共66页，2024年2月25日，星期天第45页,共66页，2024年2月25日，星期天干扰素抗病毒疗效的预测因素

治疗前高ALT水平；HBVDNA<2

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拷贝／ml；女性；病程短；非母婴传播；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好；无HCV、HDV或HIV合并感染者；基因型；治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要第46页,共66页，2024年2月25日，星期天聚乙二醇干扰素

PegylatedInterferonsPEG(40kDa)IFNa-2a(PEGASYS®)PEG(12kDa)IFNa-2b(PEG-Intron®)第47页,共66页，2024年2月25日，星期天

干扰素治疗慢性乙型肝炎普通

干扰素PEG-IFN

-2aPEG-IFN

-2b

第48页,共66页，2024年2月25日，星期天干扰素不良反应及处理不良反应症状处理流感征候群头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战可在睡前注射IFN

，或同时服用非甾体类消炎镇痛药骨髓抑制ANC≤1.0×109/L，PLT<50×109/LANC≤0.75×109/L，PLT<30×109/LANC明显降低者IFNα减量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量停药。可用G-CSF、GM-CSF精神异常

抑郁最常见妄想症重度焦虑精神病治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者，及时停药。自身抗体产生

抗甲状腺抗体，抗核抗体，抗胰岛素抗体多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。其它

肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎停药HoofnagleJH.NEnglJMed1997;336:347-356第49页,共66页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病治疗前中性粒细胞计数<1.0

109/L治疗前血小板计数<50109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素

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mol/L特别是以间接胆红素为主者第50页,共66页，2024年2月25日，星期天核苷(酸)

类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦第51页,共66页，2024年2月25日，星期天HBsAg衣壳部分双链

DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制第52页,共66页，2024年2月25日，星期天(一)拉米夫定

（lamivudine）第53页,共66页，2024年2月25日，星期天(二)

阿德福韦酯

(adefovirdipivoxil)第54页,共66页，2024年2月25日，星期天(三)恩替卡韦

(entecavir)第55页,共66页，2024年2月25日，星期天慢丙肝抗病毒治疗的一般适应证ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测肝功能第56页,共66页，2024年2月25日，星期天慢丙肝抗病毒治疗的一般适应证ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCVRNA阳性，也可进行治疗，但尚须积累更多病例作进一步临床研究。

第57页,共66页，2024年2月25日，星期天丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一般适应证代偿期肝硬化(Child-PughA级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术

第58页,共66页，2024年2月25日，星期天重型肝炎一般支持疗法促进肝细胞再生并发症的防治

肝性脑病上消化道出血继发感染肝肾综合征

第59页,共66页，2024年2月25日，星期天重型肝炎人工肝支持系统肝移植第60