糖尿病与动脉粥样硬化

关于糖尿病与动脉粥样硬化前言糖尿病是以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，可伴有多种器官组织的功能和结果的改变，导致多脏器损害的衰竭。严重性在于微血管和大血管病变，50%-70%糖尿病患者最终因心、脑和周围动脉粥样硬化而致残和致死。防治糖尿病及其并发症，尤其血管并发症是保障患者健康，提高生活质量的重要措施和方向。第2页,共64页，2024年2月25日，星期天前言

动脉粥样硬化（AS）是发达国家中导致人们致残致死的重要原因，是导致心、脑和周围血管疾病的基础，近年在发展较快的发展中国家已成为一个公共卫生问题。第3页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化发生：在冠状动脉引起心绞痛、心肌梗死在脑动脉引起脑缺血发作（TIA）和脑卒中在下肢动脉表现为间歇性跛行和下肢坏疽（干性和湿性）这些病变多见于糖尿病患者，糖尿病是导致动脉粥样硬化的重要危险因素之一，与胰岛素抵抗和高胰岛素血症密切相关。第4页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化发生：糖尿病病人心脑血管病为非糖尿病患者的2-4倍。例如在糖耐量正常、糖耐量低减和2型糖尿病三组中缺血性心脏病的发生率分别为6.3%、23.6%和29.5%。糖尿病患者由于代谢异常和血流动力学、血液流变学改变易发生动脉粥样硬化，其发病年龄较早，发生部位较多，病变程度较重，故危害性也较大。第5页,共64页，2024年2月25日，星期天正常肌型动脉有三层内膜：有单层内皮细胞（EC），其下有内皮下间隙（SES），外层有内弹性层（IEL）中膜：主要有平滑肌细胞（SMC），细胞外基质（ECM），有胶原、蛋白聚糖和弹性蛋白，其外为外弹性层（EEL）外膜：也有平滑肌，胶原和弹性蛋白，还有丰富的血管营养（vasavasorum)，动脉粥样斑块中的新生血管系来源于此。第6页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的发生与血管壁的两种细胞即内皮细胞和平滑肌细胞密切相关第7页,共64页，2024年2月25日，星期天内皮细胞的功能内皮细胞是分布与血管腔表面的单层细胞，为一层选择性半透膜，即保持血液流畅，又保证血液某些成分能够进入内皮下间隙，提供血管细胞之所需。内皮细胞代谢活跃，需要消耗能量，主动完成其生理功能包括合成和分泌功能，有血管紧张素转换酶，合成凝血因子vlll,vwf因子，纤溶酶原激活物（TPA），前列环素（PGL2），血栓烷素（TXA2），内皮性血管舒张因子（EDEG/NO），内皮素（ET），脂蛋白脂酶（LPL）第8页,共64页，2024年2月25日，星期天内皮细胞的功能具有内分泌-旁分泌-自分泌作用，是人体内最大的内分泌组织。内皮还有一些激素受体，如肾上腺素、胰岛素、雌激素、凝血酶受体动脉粥样硬化的启化作用发生在内皮细胞的功能异常（dysfunction)或内皮损伤和缺损（denudation)第9页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化中的内皮功能不全高血压高脂血症糖尿病吸烟均可引起内皮损伤第10页,共64页，2024年2月25日，星期天正常与异常内皮细胞的不同功能作用正常内皮细胞受损内皮细胞屏障功能形成紧密的屏障，不使大分子的细胞进入内皮下层使通透性增加，血中大分子和细胞进入内皮下层抗血栓形成通过硫酸乙酰肝素，血栓调整素，纤溶酶原激活物PGL2，EDRF/NO的作用减少PGL2，EDRF/NO增加血栓形成作用于血管使血管张力降低，使血管舒张减少EDRF/NO，

PGL2使血管收缩作用于平滑肌抑制平滑肌细胞移行和增生促进平滑肌细胞移行和增生第11页,共64页，2024年2月25日，星期天平滑肌细胞的主要功能支撑动脉管壁的结构具有收缩功能，可调节管腔大小、血流量和血压具有代谢、合成和分泌功能。平滑肌细胞的重要组成有肌动蛋白（actin)、肌球蛋白（myosin)、弹性蛋白、微丝蛋白、蛋白聚糖、脂质细胞内吞（内噬endocytosis)第12页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化病理状态平滑肌细胞可发生移行，通过内弹力层进入内膜，并且可发生增生平滑肌细胞可从收缩表型转变为合成表型平滑肌可合成细胞外基质的结缔组织成分如胶质、葡萄氨基聚糖，可摄取脂质而转变为泡沫细胞平滑肌细胞在动脉粥样硬化中扮演极为重要的角色第13页,共64页，2024年2月25日，星期天内皮细胞、血小板、泡沫细胞对平滑肌细胞的影响脂质条纹内泡沫细胞内皮细胞功能异常细胞因子TNG-

IL-1TGFFGF组织因子PDGF增加EDRF和PGL2减少血小板黏附血栓形成凝血酶平滑肌移行和增生增加细胞外基质产生第14页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化发生的血管多见于弹性动脉和肌性动脉，如主动脉、冠状动脉、髂骨动脉、肱动脉等部位。第15页,共64页，2024年2月25日，星期天粥样斑块的构成斑块是由血浆细胞和脂质成分与血管壁细胞两方面在多种因素影响下共同构成。粥样斑块内有胆固醇酯和游离胆固醇，位于细胞内（称为泡沫细胞）细胞外（构成脂池和脂质核。其上方覆盖结缔组织，即所谓纤维帽，内有结缔组织、平滑肌细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞。第16页,共64页，2024年2月25日，星期天粥样斑块的构成粥样斑块位于内膜，突向管腔，可使管腔变窄。斑块内结缔组织纤维帽与其下脂质量之间的比例直接影响病变的自然发展过程。若斑块脂质量大而纤维帽薄弱，可伴有血管内皮损伤，斑块可破溃，并有血栓形成，致管腔突然堵塞，造成急性冠脉综合症（acutcoronarysyndrome)。第17页,共64页，2024年2月25日，星期天粥样斑块的构成粥样斑块因纤维脂质斑块逐渐增大而使管腔狭窄、内皮功能异常，EDRF/NO生成减少而内皮素产生增加，使平滑肌收缩，血管壁张力增加。管腔变小，供血不敷以心肌的需要，可造成心绞痛，乃至心肌梗死。第18页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的形成过程目前公认Ross的血管损伤反应学说血管对损伤的反应是一个复杂的，周期性的过程。血管损伤有三型：Ⅰ型损伤：血管内皮细胞发生功能改变而无形态结构改变。Ⅱ型损伤：血管内皮脱落，脂质条纹早出现，而出现斑块导致狭窄相对较晚Ⅲ型损伤：除内皮脱落，整个内膜受损，甚至波及中层肌肉弹性组织，可有粥样斑块破裂和血栓形成，可无或有典型冠脉缺血的表现第19页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的形成过程Ⅰ型损伤比较轻微，可向Ⅱ型损伤发展，一般认为Ⅰ型与Ⅱ型损伤所引起的病变，发展比较缓慢，而Ⅲ型损伤所引起的病变为复合型粥样斑块。一个粥样斑块需要10-15年时间才能完全形成，粥样斑块可有较长的静息期和发展较快的活跃期，呈周期性和复杂的病理变化，临床上可长期无症状。第20页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的发病机制

血脂异常高血压高血糖吸烟内皮“损伤”内皮下间隙的低密度脂蛋白积聚低密度脂蛋白化学修饰（氧化、糖基化）召募单核细胞进入血管壁（MCP-1.VCAAM.ICAM)转变为带有修饰LDL受体的巨噬细胞不受调控的巨噬细胞摄取修饰的LDL泡沫细胞第21页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的发病机制冠状动脉造影即使有明确的斑块和管腔的狭窄，可没有症状。但也有病变不显著而突然出现急性冠脉缺血综合征，来势凶猛，说明动脉粥样斑块的异质性和复杂性，受局部和全身因素的影响。第22页,共64页，2024年2月25日，星期天导致内皮细胞损伤的因素高胆固醇血症（LDL-C）高血压高血糖吸烟免疫复合物感染第23页,共64页，2024年2月25日，星期天收缩压胆固醇220220260260260260260高密度脂蛋白50505035353535糖尿病----+++吸烟-----++心电图示左室肥厚-----++根据不同的危险因素对35岁冠心病高危男性和女性进行10年的评估。第24页,共64页，2024年2月25日，星期天导致内皮细胞损伤的因素为了召募单核细胞和淋巴细胞需要有单核细胞趋化因子-1（MCP-1），又需要有粘附分子如VCAM-1、ICAM-1、P-selectin,使单核细胞滚动并粘附于内皮，然后穿透内皮进入内膜，单核细胞在血管壁可转化为巨噬细胞，利用其清道夫受体结合氧化修饰的低密度脂蛋白，在细胞内形成溶血卵磷脂，加强VCAM-2的表达。巨噬细胞摄取脂质形成泡沫细胞，可产生细胞因子并调整粘附分子的表达，如白介素-1（IL-1），肿瘤坏死因子（TNFα），可加强VCAM-1和ICAM-1的表达，将脂蛋白和单核细胞招募于此。第25页,共64页，2024年2月25日，星期天导致内皮细胞损伤的因素以上因素使得内皮对脂蛋白的通透性增加，LDL-C进入内皮下间隙，与细胞外基质成分结合，使动脉壁蛋白聚糖如硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸角质素与脂蛋白牢固结合，并进行化学修饰（如氧化、乙酰化和非酶糖基化）。氧化低密度脂蛋白（OxLDL)在病变形成中起重要作用。第26页,共64页，2024年2月25日，星期天导致内皮细胞损伤的因素泡沫细胞堆积形成脂滴，脂滴汇合形成脂质条纹，是动脉粥样硬化最早期的表现，含有脂质的巨噬细胞凋亡可将脂质释放到细胞外，形成一个富含胆固醇脂/胆固醇核心。巨噬细胞可产生细胞因子和生长因子，刺激平滑肌细胞增生，移行和细胞外基质的形成。第27页,共64页，2024年2月25日，星期天导致内皮细胞损伤的因素IL-1和TNFα可诱导局部产生血小板源生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子，而来自T淋巴细胞的γ干扰素（IFNγ），则可抑制平滑肌细胞增生和胶原合成。正常内皮可产生NO，使血管舒张并可抑制白细胞粘附和聚集，血小板释放的血管活性物质，血小板源生长因子，细胞因子也积极参与内皮细胞和平滑肌细胞的功能与形态学改变。第28页,共64页，2024年2月25日，星期天导致内皮细胞损伤的因素动脉粥样斑块一般发生在切变应力较低的部位，如血管分叉和弯曲处，该处血流速度变慢、血液淤滞，是导致动脉粥样硬化的血液成分能与内皮内膜接触，从而发挥其血管壁的相互作用。氧化应激、脂质过氧化和自由基产生可对细胞起毒性作用，并对炎症细胞起化学吸引作用，加重血管壁的炎症反应，促进动脉粥样硬化的形成。第29页,共64页，2024年2月25日，星期天导致内皮细胞损伤的因素脂质条纹可发展成为纤维脂质斑块，隆起于内膜，斑块可退缩；也可破裂和血栓形成。斑块可在表面破裂而在血流远处发生栓塞；斑块处中膜肌肉和弹性组织可萎缩变得薄弱从而发生动脉瘤。第30页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化中脂质条纹的形成第31页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化中脂质条纹的形成内皮细胞LDL-胆固醇，引起一系列的炎性反应，造成脂质条纹的形成和平滑肌细胞的移行。第32页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的复合病变脂质条纹进展为进一步的损伤：坏死核心覆盖着纤维帽第33页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的复合病变脂质条纹进展为进一步的损伤：坏死核心覆盖着纤维帽第34页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的复合病变斑块破裂、血栓形成易发生在偏心性斑块，富含脂质的底池。少量平滑肌的纤维帽使含多量巨噬细胞的纤维脂质改色，巨噬细胞可产生和分泌PDGFβ并释放溶酶体酶，导致局部组织坏死。动脉外膜可有新生血管形成和单个核细胞浸润，提示局部有免疫反应。第35页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化斑块破裂薄纤维帽破裂，造成斑块溃疡和血栓形成第36页,共64页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化机制脂质条纹纤维脂质斑块复合性病变钙化斑块破裂斑块内出血破裂管壁变薄硬度增加血管壁血栓形成管腔狭窄栓塞动脉瘤心肌梗塞脑卒中第37页,共64页，2024年2月25日，星期天血栓形成的危险因素全身因素胆固醇、脂蛋白（a）儿茶酚胺（吸烟、应激）纤维蛋白原、纤溶障碍（PAI-1）、血小板和凝血因子激活（因子VIIa、vwf、凝血酶生成）感染（肺炎支原体、句细胞病毒、幽门钩端螺旋体）肾素-血管紧张素系统第38页,共64页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗，高胰岛素血症与动脉粥样硬化性心脏病的关系第39页,共64页，2024年2月25日，星期天一般认为胰岛素抵抗和高胰岛素血症可间接通过其对代谢的危险因素而影响动脉粥样硬化的形成。第40页,共64页，2024年2月25日，星期天有实验证实胰岛素可以刺激内皮和平滑肌细胞生长有关胰岛素抵抗和冠状动脉疾病严重度的相关性研究表明：胰岛素介导的葡萄糖代谢下降（胰岛素抵抗）与狭窄冠脉数相关第41页,共64页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗胰岛细胞代偿性胰岛素分泌增加，可通过测定空腹、口服糖负荷后1h,2h血胰岛素水平反映其胰岛素抵抗，尤其血糖浓度尚未达糖尿病标准时。胰岛素水平与胰岛素介导的葡萄糖清除之间呈负相关，即随血清胰岛素浓度增加，葡萄糖清除降低。可测定胰岛素原和去31，32胰岛素原，因为它们之间有交叉免疫反应，高胰岛素血症血中胰岛素原成分可有所增加，故未必参与周围组织的葡萄糖利用和清除作用。非糖尿病者，空腹血浆胰岛素水平与放免测定胰岛素水平之间的一致性较强。第42页,共64页，2024年2月25日，星期天高胰岛素血症的研究1634名男性和1697名女性口服葡萄糖后1h血清胰岛素水平，经过6年随访，冠心病发生率在胰岛素水平最高的1/5人群中较最低的1/5人群中为高，相对危险率在男性为1.50，女性为1.28。随访12年后冠心病死亡率，其相对危险率男性为1.67，女性为0.94。经过23年随访未见女性冠心病与1h胰岛素水平相关，而在男性五等分胰岛素水平与冠心病之间呈u形分布，即在最高和最低的1/5人群中冠心病死亡率较高。结论：从这组人群分析中未见肯定的相关性。第43页,共64页，2024年2月25日，星期天高胰岛素血症的研究1042名赫尔辛基警察研究中测定空腹1h，2h胰岛素水平，经5年随访空腹胰岛素与冠心病无关，但葡萄糖负荷后1h，2h胰岛素水平与冠心病有关,2h胰岛素水平与冠心病有关，2h胰岛素增加的相对危险性为1.52；随访9.5年仍呈正相关。在22年时，经年龄校正的相对危险性为1.57。第44页,共64页，2024年2月25日，星期天高胰岛素血症的研究在一组巴黎警察7246名男性随访5年时，冠心病发生率的相对危险性为1.46，与空腹胰岛素水平成正相关。随访11年时冠心病死亡率仍与空腹胰岛素水平相关。但到15年时则与2h胰岛素水平有相关性，而与空腹胰岛素无关。第45页,共64页，2024年2月25日，星期天空腹胰岛素水平和冠心病的U型关系：TheBruneckStudy第46页,共64页，2024年2月25日，星期天第47页,共64页，2024年2月25日，星期天><CHD比数比高胰岛素血症与冠心病危险性升高有关：Quebec心血管研究

无缺血性疾病史的2103位男性随访5年空腹胰岛素（

U/ML）第48页,共64页，2024年2月25日，星期天高胰岛素血症与冠心病相对危险性升高有关

相对危险 巴黎

BusseltonHelsinki前瞻性研究研究研究

（n=1018)(n=982)(n=7038)

胰岛素

0hrNA1.71.6

1hr1.73.3NA2hrNA2.32.2

第49页,共64页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗和冠心病的关系遗传因素胰岛素抵抗环境因素高胰岛素血症

糖耐量下降甘油三酯

HDL

血压

游离低密度尿酸PAL-1

脂肪酸脂蛋白CRP

冠心病第50页,共64页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗和冠心病的关系胰岛素水平和冠心病发生率与死亡率之间存在不少争议，但是多数人认为二者之间有一定的关系，尤其空腹胰岛素水平。2型糖尿病患者内源性胰岛素水平与冠心病之间关系不那么密切，可能与早期升高，而后期降低有关，但是胰岛素抵抗依然存在。然而抵抗程度与冠心病发生之间关系仍然不明。第51页,共64页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗和冠心病的关系胰岛素抵抗在正常人群中的发生率为20%，无代谢紊乱的超重人群中可达40%。2型糖尿病患者有胰岛素抵抗站83.9%，糖耐量低减者占65.9%，有高血压占58.0%，高胆固醇血症者占53.5%，在高尿酸血症中占88.1%。早期在胰岛细胞代偿功能良好时可有高胰岛素血症，抑制肝脏产生和释放葡萄糖，抑制脂解而释放过多的游离脂肪酸，代偿性的高胰岛素血症有可能加速动脉粥样硬化的发生。第52页,共64页，2024年2月25日，星期天高胰岛素血症参与AS形成与其他

心血管病危险因子相互关系IHD可有糖耐量减退和胰岛素分泌过多，AUC，总胰岛素释放量，PIAMI者60分钟、120分钟INSAUS，糖耐量降低。腹内脂肪堆聚，WHR，可有OGTT减退，高胰岛素血症，HDL-C降低，BLDL-CTG，睾酮降低。第53页,共64页，2024年2月25日，星期天高胰岛素血症参与AS形成与其他

心血管病危险因子相互关系胰岛素水平与SBP、BMI、TG之间呈正相关，而TG与胰岛素与IHD之间关系最密切。高胰岛素血症、高血压、高TG血症、低HDL-C水平，均增加CHD的危险性，也见于脑血管疾病、脑卒中。第54页,共64页，2024年2月25日，星期天糖尿病患者冠心病的发生与多种心血管危险因素不相伴，如：总胆固醇，收缩压，吸烟，葡萄糖浓度，甘油三脂，肥胖，BMI，WHR，HDL-C，LDL-C，apo-B,纤维蛋白原，体力活动等有关。在多因素回归分析时，血清胰岛素水平的重要性可削弱。第55页,共64页，2024年2月25日，星期天空腹血清胰岛素水平

与周围动脉硬化有关颈动脉内膜-中膜增厚，为糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的标志。胰岛素敏感性与颈总动脉内膜-中膜厚度呈负相关。胰岛素水平与踝/肱动脉收缩压指数（反映下肢动脉粥样硬化）之间呈负相关。在指数0.8时，空腹血胰岛素水平增高较指数=1.0者高出47%，而与2h血胰岛素水平无关。第56页,共64页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗或高胰岛素血症与缺血性脑卒中有关。空腹血胰岛素增高见于脑卒中增多。赫尔辛基警察中高胰岛素血症与脑卒中相关。在1069名非糖尿病人中，主要与肥胖有关。但是空腹胰岛素水平越高，疾病的风险度也越大。高胰岛素血症通常出