结核病的治疗

关于结核病的治疗第一讲：结核病的治疗简介与化疗方案第2页,共63页，2024年2月25日，星期天本讲内容导航历史回顾化疗的生物学机理化疗原则治疗方法各种抗结核药物在试管内对结核菌的延缓生长期短程化疗化疗方案第3页,共63页，2024年2月25日，星期天历史回顾

自1882年柯赫发现结核菌以来，通过一个世纪的研究，结核病的治疗才进入了今天行之有效的化疗时代1疗养时期约1880—1930年以休息、营养、空气、阳光为主要手段，临床治愈率25%2萎陷疗法1930—1950年，采用人工气胸、气胶膈神经压榨术、胸廓成形术，治愈率40%3化疗时期1944年发现链霉素对治疗结核有效，上世纪50年代异烟肼等抗痨药物相继问世，特别是70年代利福平的发现，结核病的治疗进入了高效、安全、简便、经济化疗时期第4页,共63页，2024年2月25日，星期天化疗的生物学机理杀菌药和抑菌药：常规剂量药物的血浓度达到试管最小抑菌浓度（MIC）、即最低有效浓度10倍以上时，便发挥杀菌作用结核菌代谢状态对化疗效果的影响1.结核病变中存在四种不同代谢状态的结核菌：A、B、C、D

2.抗结核药物杀菌作用在菌群繁殖旺盛时最强3.病变中可能存在少数天然耐药变异结核菌4.药物作用于细胞内外的效应第5页,共63页，2024年2月25日，星期天全杀菌药（H、R），不论酸碱度，及细胞内外药物可达MIC10倍以上半杀菌药（Z、Ｓ）Z不易进入细胞内，适于细胞外碱性环境中发挥 对结核菌的作用结核病灶偏碱性，且结核菌主 要在细胞外繁殖，故Z早期效果好Ｓ适于酸性环境，细胞内浓度可达MIC10倍以 上，起杀菌作用化疗的生物学机理第6页,共63页，2024年2月25日，星期天化疗原则肺结核病早期，肺泡内有炎性细胞浸润和渗出肺泡壁充血，病灶内血液供应好，有利于药物的渗透、分布，同时巨噬细胞活跃，可吞噬大量结核杆菌，利于促进组织的修复和有效地杀 灭结核菌，所以应尽可能早期发现和治疗肺结 核病人早期第7页,共63页，2024年2月25日，星期天化疗原则利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用，提高杀菌 灭菌能力，防止产生耐药性联合适量过量使用抗结核药物，会增加毒副反应的发生频率，用量不足又易诱发耐药性的产生，因此在治疗过程中，必须根据病人的年龄、体重、参照抗结核药物的剂量表，给予适当的治疗药量第8页,共63页，2024年2月25日，星期天按照化疗方案，规律投药可保持相对稳定的血浓度，以 达到杀灭细菌的作用不规律用药，时服时断，导致血浓度高低不一，在低浓 度下达不到杀菌和抑菌的作用，反而会诱发细菌的耐药 性，为此必须教育病人按时规律地服药化疗原则规律全程病人应用抗结核药物后，许多症状可在短期内消失，2个月左右大部分敏感菌已被杀灭，但此时部分非敏感菌及细胞内的杆菌可能依然存活，只有坚持用药才能最终杀灭敏感菌和细胞内杆菌，达到减少复发的目的，所以必须教育病人坚持完成全程治疗第9页,共63页，2024年2月25日，星期天治疗方法2顿服，药物的杀菌作用不在于经常维持一定水平的药物浓度，而在于短时间较高的高峰血浓度，称为“顶峰浓度”，顶峰浓度越高，杀菌效果越好3间歇疗法：结核菌接触不同抗结核药物后其生长受到一定程度抑制，在一定时间内暂停生长繁殖，称为“延缓生长期”各种抗结核药浓度及接触时间不同，其延缓生长作用各异两阶段治疗法，强化治疗阶段是结核菌繁殖代谢旺盛阶段，继续治疗阶段必须有足够的时间杀灭代谢低下或半静止状态下的结核菌，防止复发1第10页,共63页，2024年2月25日，星期天

各种抗结核药物在试管内

对结核菌的延缓生长期药物接触时间（H）延缓生长天数SM98—10RFP62—3INH245—101314TH245—10CS245—10EMB245—10PZA241—7TB24不延缓第11页,共63页，2024年2月25日，星期天短程化疗对繁殖旺盛的A群菌有强大杀菌作用对繁殖代谢缓慢低下的半休眠菌（B、C）有强大灭菌作用达到痰菌迅速转阴、无复发或复发率很低的目的第12页,共63页，2024年2月25日，星期天化疗方案初治菌阳（强化治疗阶段/继续治疗阶段）2H3R3Z3S3（E3）/4H3R3

首选免费治疗2HRZS（E）/4H3R32HRZS（E）/4HR

2HRZS（E）/4HRE2HRZ/4HR治疗中如痰菌持续不阴转，可适当延长疗程血行播散性结核病需疗程增至12个月为宜第13页,共63页，2024年2月25日，星期天复治菌阳（强化治疗阶段/继续治疗阶段）

2H3R3Z3S3(E3)/6H3R3E33H3R3Z3E3S3/5H3R3E3

2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E33HRZEO/5H3L3O3化疗方案第14页,共63页，2024年2月25日，星期天初治菌阴（强化治疗阶段/继续治疗阶段）

2H3R3Z3E3/4H3R32HRZ/4HR2HRZ/4H3R3

2H3R3Z3/4H3R3化疗方案对于年老体衰，儿童，有并发症的病人可以选择其他备选方案，否则选择各种病人治疗方案中的第一条第15页,共63页，2024年2月25日，星期天肺外结核（强化治疗阶段/继续治疗阶段）2HRZS（E）/10HRE3HRZS（E）/9HRE

患结核性脑膜炎时其疗程可延长至18个月至少12个月化疗方案第16页,共63页，2024年2月25日，星期天耐药、耐多药结核病耐异烟肼者：2REZ/7RE耐异烟肼（H）链霉素（S）者：2HRZES/1HRZE/6RE耐异烟肼（H）乙胺丁醇（E）/或耐链霉素（S）者：3RTH（O）ZS（KM/AK/CPM）/6RTH（O）化疗方案第17页,共63页，2024年2月25日，星期天耐药、耐多药结核病耐异烟肼（H）利福平（R）者：

3THOEZAK（SM/KM/CPM）/18THOE（P）耐异烟肼（H）利福平（R）乙胺丁醇（E）链霉素（S）/或不耐链霉素（S）者：3THOCS（P）ZS

（KM/AK/CPM）/18THOCS（P）化疗方案第18页,共63页，2024年2月25日，星期天耐药、耐多药结核病未获药敏试验结果前可参用以下方案：

3THZOS（KM/AK/CPM）/18THO或3THOEZS

（AK/KM/CPM）/18THOE（P）我省耐多药试点方案：

6EZAmLfxPto/18EZLfxPto化疗方案第19页,共63页，2024年2月25日，星期天本讲内容主要介绍了历史回顾、化疗的生物学机理、化疗原则、治疗方法、各种抗结核药物在试管内对结核菌的延缓生长期、短程化疗、化疗方案，其中化疗方案应重点掌握本讲内容小结第20页,共63页，2024年2月25日，星期天第二讲：基本结核药物介绍及其不良反应第21页,共63页，2024年2月25日，星期天本讲内容导航主要的抗结核药基本抗结核药简介国家规定的基本结核药其它抗结核药物药物性肝损害造成药物性肝炎的原因引发原因引起药物性肝炎的药物药物性肝炎的主要表现应对措施预防抗结核药引起的药物性肝炎第22页,共63页，2024年2月25日，星期天本讲内容导航预防药物主要不良反应一般措施和处理原则结核病的免疫治疗肺结核病的外科手术指征结核病的预防性治疗HIV/AIDS抗结核治疗方案（TB/AIDS）第23页,共63页，2024年2月25日，星期天

主要的抗结核药

组别药物（缩写）第一组一线口服抗结核药物异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺第二组注射用抗结核药物链霉素（S）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Am）；卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi）第三组氟喹诺酮类药物环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Pfx）；左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星（Mfx）a；加替沙星（Gfx）a第四组口服抑菌二线抗结核药物乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）；环丝氨酸（Cs）；特立齐酮（Trd）；对氨基水杨酸（PAS）；氨硫脲（TH）

b第五组疗效不确切的抗结核药物（未被WHO推荐为MDR—TB治疗常规药物）氯法齐明（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）第24页,共63页，2024年2月25日，星期天2乙酰化的速度个体差异较大，一般可分为慢型和快型3INH的用量：成人一日量一般为300mg，儿童为10-15mg/kg，间歇疗法成人＜50kg为0.5；≥50kg为0.5异烟肼（INH，H）：MIC为0.02-0.05μg/ml，抑菌作用不受环境PH的影响，对细胞内外结核菌（A和B菌群）都有杀菌作用，对间歇生长菌（C菌群）难以发挥作用。主要是抑制脱氧核糖核酸（DNA）的合成1国家规定的基本结核药基本抗结核药简介第25页,共63页，2024年2月25日，星期天基本抗结核药简介主要不良反应有国家规定的基本结核药1周围神经炎；常规用量很少发生。初期表现末梢皮肤感觉异常，多为两侧对称性改变，进而指趾末端麻木、疼痛、四肢无力和关节软弱。大剂量应用及营养不良酗酒、孕妇伴有糖尿病的患者易发生末梢神经炎并需加用维生素B62对中枢神经有兴奋作用；可抑制体内单胺氧化酶，使组胺在体内蓄积。当服INH同时又食用含组胺较高的鱼类（如沙丁鱼、马丁鱼等）时，易发生以上反应第26页,共63页，2024年2月25日，星期天4其他少见的不良反应贫血、白细胞减少、男性乳房发育、月经失调、阳痿、食欲不振、心动过速等精神病、癫痫病病史者禁用基本抗结核药简介国家规定的基本结核药主要不良反应有3肝损害大剂量易造成肝损害，与利福平并用时肝损害发生率增高第27页,共63页，2024年2月25日，星期天1利福平（RFP，R）：

MIC为0.2-0.5μg/ml其作用在中性环境较好，对细胞内、外及间歇生长菌（A、B、

C菌群）均有作用2作用机制是抑制细菌核糖核酸聚合酶的活性，从而阻碍核糖核酸合成国家规定的基本结核药基本抗结核药简介第28页,共63页，2024年2月25日，星期天主要不良反应基本抗结核药简介肝损害流感样综合征胃肠反应其他不良反应有药物热，皮疹，急性肾功能衰竭国家规定的基本结核药第29页,共63页，2024年2月25日，星期天

RFP能诱导肝微粒体酶而干扰某些药物的代谢，如可加速毛地黄毒甙的排泄，促进雌激素分解降低避孕药、抗凝药、降糖药、镇痛药、皮质类固醇等药的效价，而降低效果动物试验显示有致畸胎作用严重肝病、胆道梗阻者及妊娠三个月内禁用国家规定的基本结核药基本抗结核药简介主要不良反应第30页,共63页，2024年2月25日，星期天孕妇和痛风患者禁用基本抗结核药简介为短程化疗方案中主要抗结核药物之一在酸性环境中有很好的灭菌作用，对杀灭B菌群效果明显成人一日量为1.5g，间歇疗法2.0g周三次。儿童剂量30-40mg/kg吡嗪酰胺（PZA，Z）肝损害关节痛胃肠道反应主要不良反应国家规定的基本结核药第31页,共63页，2024年2月25日，星期天基本抗结核药简介国家规定的基本结核药常用剂量下对结核菌起抑制作用，能进入细胞内乙胺丁醇（EMB，E）成人一日量为0.75g，间歇疗法为1.0-1.25g，儿童一般不用第32页,共63页，2024年2月25日，星期天基本抗结核药简介其他不良反应，如胃肠不适，末梢神经炎，过敏反应等少见视神经损害，轴型视神经炎、轴旁型视神经炎、视网膜炎EMB的视神经损害与日剂量大小有关，早期发现停药可恢复糖尿病已发生眼底病变者、婴幼儿禁用不良反应国家规定的基本结核药第33页,共63页，2024年2月25日，星期天在PH8左右的弱碱性环境中作用最强，具有杀菌作用链霉素（SM，S）MIC为0.5-1.0μg/ml，作用机制是干扰细菌蛋白质的合成，间歇疗法为1.0g，儿童剂量20-30mg/kg国家规定的基本结核药基本抗结核药简介第34页,共63页，2024年2月25日，星期天妊娠三个月内禁用基本抗结核药简介对肾脏损害第八对颅神经的损害其他不良反应有：过敏反应，口周发麻，局部肌肉抽搐等主要不良反应国家规定的基本结核药第35页,共63页，2024年2月25日，星期天基本抗结核药简介主要特点是MIC为0.04μg/ml比RFP低半衰期比RFP长4～5倍，细胞内浓度较高利福喷汀（RFT，L）MIC为0.5～

1.0μg/ml，作用机制是干扰细菌蛋白质的合成，间歇疗法为1.0g，儿童剂量20～

30mg/kg国家规定的基本结核药第36页,共63页，2024年2月25日，星期天基本抗结核药简介具有较弱的抑制结核菌作用。主要使用注射剂静脉滴注一般成人日用量8.0-10.0g对氨基水杨酸纳（PAS，P）主要不良反应为肝毒性，其他如过敏反应，低钾，低钙多发性神经炎，甲状腺功能减低等国家规定的基本结核药第37页,共63页，2024年2月25日，星期天

慢性肝病、精神病、孕妇和12岁以下儿童禁用基本抗结核药简介抑制结核菌作用较弱，成人一日量为0.6g，重要不良反应为胃肠道反应，口腔炎，恶心，呕吐，腹痛，腹泻等丙硫异烟胺（PTH，TH）10%以上病人可有肝损害，其他少见不良反应有兴奋、失眠、疲乏、头痛女性月经失调、男性乳房增大、关节痛、低血糖等国家规定的基本结核药第38页,共63页，2024年2月25日，星期天氧氟沙星（OFLX，O）：MIC约为0.5-2μg/ml。在细胞内有较高浓度与PZA有协同作用，口服成人每日剂量强化期为600-800mg，继续期为400-600mg

主要不良反应胃肠功能失调中枢神经系统过敏反应影响骨的生长及损害生长中的软骨基本抗结核药简介其它抗结核药物第39页,共63页，2024年2月25日，星期天左氧氟沙星（LVFX，V）：是OFLX的L型异构体，对结核菌比OFLX强1倍。细胞内药物浓度较高，成人每日量强化期为400-600mg，继续期为

300-400mg儿童、有精神病、癫痫病病史者禁用氯喹诺酮类药其它抗结核药物基本抗结核药简介第40页,共63页，2024年2月25日，星期天阿米卡星（AK，A）：抗结核作用不及链霉素，但比卡那霉素（KM）杀菌活性高，MIC约为4-8μg/ml成人常用剂量为每日400mg肌注或静脉滴注，不良反应主要是对颅神经和肾脏的损害，电解质失衡，注射局部疼痛基本抗结核药简介其它抗结核药物第41页,共63页，2024年2月25日，星期天卷曲霉素（CPM，CM）MIC为4μg/ml左右，对耐

SM，KN或AK的结核菌仍敏感成人每日量为0.75g主要不良反应为眩晕、耳鸣、肾损害和低血钾、低血钙基本抗结核药简介其它抗结核药物第42页,共63页，2024年2月25日，星期天对氨基水杨酸异烟肼（Pa）：由INH和PAS组成的分子化合物，对部分耐INH或PAS的结核菌株仍敏感成人每日量为0.9～1.2g，儿童为20～

40mg/kg基本抗结核药简介其它抗结核药物第43页,共63页，2024年2月25日，星期天药物性肝损害药物性肝炎：药物及代谢产物的毒性作用或机体内的药物产生过敏反应，对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害

服药不当引起的肝炎日渐多见，有些药物性肝炎长期不愈，甚至危及患者生命，应该引起高度重视第44页,共63页，2024年2月25日，星期天引发原因药物性肝损害1药物及代谢产物直接的肝毒性作用，使肝细胞膜及细胞骨架破坏，或使核酸转化而致肝细胞死亡2干扰细胞代谢的基本环节，如抑制酶的活性或阻碍某一部分分泌过程，造成肝功能降低3有酶诱导剂或酶抑制剂作用药物，产生及增加毒性作用4药物及其代谢产物引起过敏反应，通过细胞或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤第45页,共63页，2024年2月25日，星期天造成药物性肝炎的原因治疗疾病服用肝毒性药用药不当药量超标药物性肝损害第46页,共63页，2024年2月25日，星期天引起药物性肝炎的药物抗生素类、解热镇痛药、抗精神病药、抗抑郁药、抗癫痫药、镇静药、抗甲亢药、抗肿瘤药、降糖药、心血管药、某些中药

药物性肝损害第47页,共63页，2024年2月25日，星期天药物性肝炎的主要表现

一般发生于用药后1~4周，主要临床症状体征与其它肝炎大致相当药物性肝损害2以胆汁淤积为主者：表现为肝内小胆管胆汁淤积，并伴有肝细胞损害，表现为皮肤、巩膜、小便黄染、皮肤瘙痒、大便颜色变浅等3严重的药物性肝损害会引起大片肝坏死，形成重型肝炎、严重黄疸、凝血机制障碍和肝性脑病，有的发生上消化道出血，诊治不及时会危及生命以肝细胞损害为主者：表现为疲乏、食欲不振、恶心呕吐、尿黄、肝区不适等；肝肿大有压痛、转氨酶升高、嗜酸细胞升高1第48页,共63页，2024年2月25日，星期天应对措施药物性肝损害立即停药减少活动，保肝解毒。根据具体药物应用对症解毒药，保肝可用还原谷胱苷肽、强力宁、甘利欣维生素等过敏体质、黄疸较深者可用肾上腺皮质激素第49页,共63页，2024年2月25日，星期天预防熟悉药物性能和不良反应严格按药物适应证和剂量用药了解患者既往病史联合用药注意药物相互作用、避免肝损害叠加有肝毒性及使用新药，使用前后查肝功，监测各项不良反应发生情况药物性肝损害第50页,共63页，2024年2月25日，星期天药物性肝损害1利福平、异烟肼、吡嗪酰胺是治疗结核病最主要的药物。但这三种药对均对肝功能有一定损害。可导致药物性肝炎。甚至引起致命的急性肝坏死并肝功能衰竭。文献报道出现可逆性中度转氨酶升高的比例为15%~30%，黄疸发生率1%~2%2停药指征：黄疸是判断肝细胞坏死的重要指征，应重视肝红素检测，转氨酶为正常的上限值5倍，碱性磷酸酶为正常的上限值1.5倍及总胆红素上限值2倍之一者，应立即停药停药标准应以AST升高大于正常上限值3倍或黄疸指数升高为宜抗结核药引起的药物性肝炎第51页,共63页，2024年2月25日，星期天3仅以ALT/AST升高为主要表现，无黄疸或轻微黄疸，可改用对肝功能无影响或影响较小的抗结核药，密切动态观察肝功，抗毒护肝，多数患者是能完成全程抗结核治疗抗结核药引起的药物性肝炎药物性肝损害2有肝疾患者应用RZ或RH要特别慎重，可考虑采用其它抗结核药物方案，如异烟肼、乙胺丁醇、丁胺卡那、氧氟沙星或复合制剂结核清等第52页,共63页，2024年2月25日，星期天预防药物主要不良反应一般措施和处理原则1详细询问病史，注意病人有无对药物或食物的过敏史，有无对抗结核药物副反应史，病人肝功能情况2要熟识了解抗结核药药理学，严格掌握适应证及禁忌症，对使用过抗结核药物发生过肾功能严重反应的病人，严禁使用同类药物第53页,共63页，2024年2月25日，星期天预防药物主要不良反应一般措施和处理原则3对过去已有肝功能损害者（酗酒、肝硬变、急慢性肝炎），尤其是近期使用抗结核药物发生过肝功能损害者，再使用肝脏毒性大的药物［氨硫脲，乙（丙）硫异烟胺，吡嗪酰胺、对氨柳酸钠和利福平等药物］，应慎重考虑，应用时应严密观察4对听力不正常，有肾功能损害、老年患者、孕妇及婴儿治疗时。应尽可能不用氨基糖甙类抗菌素，必须使用时应减低剂量第54页,共63页，2024年2月25日，星期天预防药物主要不良反应一般措施和处理原则5使用抗结核药物过程中，尤其在头二个月中，按常规定期作肝肾功能，有关血液方面的常规检查和体格检查，一旦发现副反应时，应及时处理6轻微反应者对症治疗或严密观察下继续用药或暂停药7严重反应者立即停药，视病情轻重积极给予相应处理或抢救，直至不良反应消失第55页,共63页，2024年2月25日，星期天结核病的免疫治疗1结核病人细胞免疫水平低下，而病情严重的患者，机体的保护性免疫更是处于劣势，巨噬细胞吞噬能力减低，不利于组织修复。应用免疫调节剂作为结核病人的辅助治疗，有助于提高人体的细胞免疫水平，利于调节增强机体免疫功能2多数结核病人，尤其是重症肺结核、耐药及无反应性结核病患者和结核病并免疫缺陷患者，可辅予免疫治疗3免疫调节剂常见的种类有细胞因子类，如重组人γ干扰素、转移因子，分枝杆菌免疫制剂及其它生物制剂如卡介菌多糖核酸、胸腺肽等。结核病人的免疫治疗应在医生指导下进行第56页,共63页，2024年2月25日，星期天肺结核病的外科手术指征大于2CM的肺部结核瘤1个或多个厚壁空洞，反复呼吸道感染大咯血且出血