抗血小板药物无效的抗栓策略

关于抗血小板药物无效的抗栓策略关于抗血小板药物的无效反应问题：Howtodefine?如何去定义？Howtoevaluate?

如何去评价？Whatarethestrategies?解决策略是什么？第2页,共41页，2024年2月25日，星期天抗血小板药物无效——血小板反应多样性的概念

血小板反应多样性是指不同个体对抗血小板药物（主要是阿司匹林与氯吡格雷）的反应存在差异：大部分个体的反应水平“恰当”，部分个体的反应不足（即所谓“抵抗”），部分个体的反应过度。第3页,共41页，2024年2月25日，星期天血小板反应多样性的影响因素细胞因素

加速血小板更新

降低CYP3A新陈代谢ADP暴露增加

上调P2Y12

通路

上调P2Y1

通路

上调P2Y–独立通路(胶原蛋白,肾上腺素,TXA2,凝血酶)临床因素

依从性

低剂量

药物吸收差

药物间的相互作用涉及CYP3A4

急性冠脉综合征

糖尿病/胰岛素抵抗

患者体重指数较高遗传因素CYP/GPIa/P2Y12/GPIIIa多态性血小板对氯吡格雷的反应性AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.第4页,共41页，2024年2月25日，星期天阿司匹林—COX-1/COX-2相关—药物间的相互作用（同时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等）—剂量相关性—依从性—血小板更新速度增快（如:急性冠脉综合征，CABG术或其他外科手术，急慢性感染、炎症等）—血小板膜糖蛋白IIIa的P1A多态性（LEU33PRO,P1A1/2）血小板反应多样性的影响因素第5页,共41页，2024年2月25日，星期天氯吡格雷存在血小板反应多样性分布Δ5µMADP-诱导的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者数低反应者缺血性事件率更高?高反应者出血风险更高?Adaptedfrom:SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51第6页,共41页，2024年2月25日，星期天adaptedfromAngiolilloDJetal.AmJCardiovDrugs.2007.氯吡格雷低反应性的临床相关研究第7页,共41页，2024年2月25日，星期天AngiolilloDJ,etal.AmJCardiol2006;97:38-43.双联抗血小板治疗：血小板反应多样性曲线分布%血小板聚集率(比浊法测定-ADP20

mol/L)97.592.587.582.577.572.567.562.557.552.547.542.537.532.527.522.517.512.57.52.520151050NumberofPatientsn=135第8页,共41页，2024年2月25日，星期天ADP受体(P2RY12)各种影响细胞色素P450(CYP2C19)代谢氯吡格雷活性代谢产物生成减少血小板聚集率

心血管事件率

ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶

(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反应多样性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75第9页,共41页，2024年2月25日，星期天影响氯吡格雷肠道吸收的基因多态性研究（ABCB1的单核苷酸多态性C3435T与C1236T）影响氯吡格雷转化为活性代谢产物的基因多态性研究（CYP2C19和CYP3A4）氯吡格雷活性代谢产物与P2Y12受体的H2单倍体基因多态性影响血小板聚集最后共同通路上功能蛋白的基因多态性（GPIIb/IIIa受体复合物IIIa受体PlA基因多态性）基因多态性对抗血小板药物的影响第10页,共41页，2024年2月25日，星期天快速代谢型:CYP2C19*1/*1

中速代谢型:CYP2C19*1/*2or*1/*3(also*4,*8)

慢代谢型:CYP2C19*2/*2,*2/*3or*3/*3(also*4,*5,*8)

超快代谢型:CYP2C19*17/*17

MegaJLetal.Cytochromep-450polymorphismsandresponsetoclopidogrel.NEnglJMed2009;360:354-62.

相关研究：CHARISMA基因组学亚组研究CYP2C19基因多态性第11页,共41页，2024年2月25日，星期天CYP2C19基因多态性与患者临床结局BMJ.2011Aug4;343:d4588.第12页,共41页，2024年2月25日，星期天其他影响：

临床/医疗相关因素

治疗依从性下降/过早停药药物－药物相互作用（CYP2C19或CYP3A4）疾病、共患因素(ACS,糖尿病等)第13页,共41页，2024年2月25日，星期天回顾性研究MEDCO显示：

PPI可能减弱氯吡格雷效能PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!第14页,共41页，2024年2月25日，星期天78%14%8%P=0.04糖尿病对氯吡格雷抗血小板疗效的影响：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降1AngiolilloDJetal.Diabetes.2005;54:2430-5.2AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol2006;48:298-304.无反应性(血小板聚集抑制率

10%)

低反应性(血小板聚集抑制率10-29%)

正常反应性(血小板聚集抑制率>30%)

56%6%38%糖尿病非糖尿病急性期治疗1

(n=52)长期治疗2

(n=120)300mg负荷量后24hrs020406080血小板聚集率(%)P=0.001P<0.0001ADP20mol/LADP6mol/LT2DMNo-DMT2DMNo-DM第15页,共41页，2024年2月25日，星期天关于抗血小板药物的治疗反应多样性：Howtodefine?如何去定义？Howtoevaluate?

如何去评价？Whatarethestrategies?解决策略是什么？第16页,共41页，2024年2月25日，星期天血小板功能检测方法一览血小板聚集率

Lighttransmittanceaggregometry(LTA) Impedanceplateletaggregation

流式细胞仪

GPIIb/IIIareceptoractivation P-selectinexpression Monocyte-plateletaggregates Vasodilator-associatedstimulatedphosphoprotein(VASP)床旁检测

Ultegrarapidplateletfunctionanalyzer(VerifyNow) Thromboelastagraph(TEG) PFA-100 Plateletworks Coneandplate(let)analyzer(IMPACT)CYP基因型检测－药物基因组学现行的金标准？AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007第17页,共41页，2024年2月25日，星期天现有的临床检测方法一览第18页,共41页，2024年2月25日，星期天现行的血小板功能检测方法探讨一、比浊法测定血小板聚集率(LTA)1962即建立方法,目前暂可视为血小板功能检测的“金标准”优点：全血测定，结果具有一定的代表性便宜：单次检测费用<100RMB主要缺限：检测结果可重复性差,血标本的需要量较大，且血标本需要预先处理，需要经验丰富的技师操作,有一定的操作难度，耗时较长第19页,共41页，2024年2月25日，星期天简便、快捷的检测方法，所需标本为全血国内仅少数医院可采用此方法检测批间数据变异性很大，可重复性较差价格高:单次检测费用约800RMB现行的血小板功能检测方法探讨二、血栓弹力图检测(Thromboelastogram,TEG®)第20页,共41页，2024年2月25日，星期天(PFA)-100®AccumetricsVerifyNow

床旁检测，无需血标本处理，便捷快速目前国内仅少数医院建立了方法学，但仍处检测初级探索阶段新的血小板功能检测方法第21页,共41页，2024年2月25日，星期天血小板功能检测本身存在局限性血小板功能检测对临床事件的预测价值有限

（GRAVITAS研究；ARCTIC研究；TRIGGER-PCI研究；DANTE研究）针对检测的中国专家推荐意见：个体化实施检测，不推广至所有的患者。关于检测的推荐意见第22页,共41页，2024年2月25日，星期天关于抗血小板药物的治疗反应多样性：Howtodefine?如何去定义？Howtoevaluate?

如何去评价？Whatarethestrategies?解决策略是什么？第23页,共41页，2024年2月25日，星期天个体化治疗策略之一：

高剂量ASA？

高剂量氯吡格雷？第24页,共41页，2024年2月25日，星期天个体的基因多态性对于临床结局的影响还是需要再进一步研究阐述的，且遗传变异性具有种族差异。现阶段对于血小板功能检测或基因型检测，是否成为临床常规检测手段，还无足够的证据。也没有证据直接表明常规的基因型检测能够改善某些亚组人群的临床结局。

对于依从性良好、正规服用氯吡格雷抗血小板治疗由于遗传变异性等因素导致疗效不充分时，可考虑下述几个治疗措施：

增加氯吡格雷剂量(600mgLD/150mgMD)其他治疗手段(例如普拉格雷,但高出血风险需谨慎)还需要设计量好的大型临床研究证据，来充分验证上述替代治疗方案的获益/风险比。现阶段，依从指南给予抗血小板治疗仍是治疗之本！HolmesDRetal.JACC2010;56:321-340第25页,共41页，2024年2月25日，星期天个体化治疗策略探讨：增加氯吡格雷剂量？“抵抗”=28%(300mg)“抵抗”=8%(600mg)24小时血小板聚集率(5mMADP诱导的血小板聚集)GurbelPAetal.JAmCollCardiol2005;451382

(n=194)3633302724211815129630≤-30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷300mg氯吡格雷600mg患者(%)A第26页,共41页，2024年2月25日，星期天氯吡格雷600vs300mg负荷剂量的荟萃分析

1个月时死亡/心梗的风险PresentedatSCAI07.Biondi-ZoccaiandAbbateetal第27页,共41页，2024年2月25日，星期天RRR14％P=0.039加倍剂量氯吡格雷显著降低30天一级疗效终点事件率，RRR达14％MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4高负荷剂量氯吡格雷(600mg)对PCI患者可实现显著获益RRR31％P=0.001加倍剂量氯吡格雷显著降低疑似或确诊的支架血栓形成率，RRR达31％第28页,共41页，2024年2月25日，星期天Dataonfile.2010MarCYP2C19慢代谢型受试者，增大氯吡格雷剂量可获得更强的抗血小板聚集抑制作用第29页,共41页，2024年2月25日，星期天02040608075mg150mgPlateletinhibition(%)p=0.009P2Y12ReactivityUnits05010015020025030075mg150mgp=0.007OPTIMUS研究的亚组分析：

糖尿病患者应用高维持量氯吡格雷（150mg)治疗增强血小板聚集抑制率VerifyNowP2Y12substudy

AngiolilloDJetal.Circulation.2007;115:708-16.AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2008;101:440-5.%IPAPRUPRU：P2Y12ReactiveUnit第30页,共41页，2024年2月25日，星期天单中心、随机对照试验，入选306例ACS患者，均接受PCI治疗随机分为标准治疗(n=150)，和根据VASP测定结果个体化调整用药方案的治疗组(n=156)VASP为血小板功能测定方法，PRI（PlateletReactivityIndex,血小板活性指数）>50%为届值平均治疗随访1年个体化剂量调整方案：PCI后1个月，首次血小板功能测定，如果PRI>50%，给150mg氯吡格雷维持治疗；PCI后3个月，第二次测定血小板聚集率，如果PRI仍>50%，给225mg氯吡格雷治疗其后每3个月测定一次PRI，如果>50%，则加一片波立维75mg，直至随访1年，最高维持剂量可达375mg.反之，如果测定PRI<25%，保持波立维维持量为75mg/天。如果PRI波动于25%－50%,基本维持波立维75mg/天的治疗，医生依据临床作个别调整VASP调整的抗血小板治疗：国内研究证据WandXD,LaiYanetal.Clin.Cardiol.2011;34(5):332–338第31页,共41页，2024年2月25日，星期天VASP调整的抗血小板治疗：国内研究证据WandXD,LaiYanetal.Clin.Cardiol.34,5,332–338(2011)平均随访1年，VASP组的CV死亡、晚期支架血栓形成、再发ACS、血运重建治疗等MACE发生率较标准剂量治疗组显著下降大出血、小出血风险二组间无显著差别第32页,共41页，2024年2月25日，星期天有没有其他的解决策略，更换抗血小板药？第33页,共41页，2024年2月25日，星期天

0510150306090180270360450HR0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004PrasugrelClopidogrelDaysEndpoint(%)12.19.9HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03PrasugrelClopidogrel1.82.4138

events35

events普拉格雷：更强疗效、要关注出血风险CVDeath/MI/StrokeTIMIMajor

NonCABGBleedsNNT=46NNH=167第34页,共41页，2024年2月25日，星期天高出血风险的特殊患者个体化治疗：

既往有卒中/TIA、高龄、低体重患者：普拉格雷无获益危险比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更优氯吡格雷更优

合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75岁≥75岁＜60kg＜75岁≥75岁≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点第35页,共41页，2024年2月25日，星期天替格瑞洛：

疗效：较氯吡格雷显著降低主要终点事件，

安全性：真实临床实践中的出血风险显著增加（CABG不相关性出血）替格瑞洛060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorMI:MI:5.8%vs6.9%(p=0.005)CVCV死亡：死亡：4.0%vs.5.1%,(P=0.001)全因死亡：全因死亡：4.5%vs.5.9%(P<0.001).strokestroke：1.5%vs.1.3%,（P=0.22)第36页,共41页，2024年2月25日，星期天三联抗血小板：Clop.+ASA+西洛他唑

可改善治疗后血小板反应性，但未改善临床结局2010年ACC揭晓的CILON-T研究:多中心、前瞻性、随抗血小板治疗方案和他汀治疗的2*2设计随机化960例患者:三联抗血小板治疗组（TAT，477例）,双联抗血小板治疗组（DAT，483例）检测6个月时P2Y1