抗原提呈细胞与抗原的处理和提呈

关于抗原提呈细胞与抗原的处理和提呈学习要求：掌握：抗原提呈细胞的概念与种类。掌握：抗原提呈细胞对抗原的摄取和处理加工的途径。MHC分子的作用。了解：专职抗原提呈细胞的主要特点。第2页,共76页，2024年2月25日，星期天Introduction一、概念：1、抗原提呈细胞,又叫辅佐细胞

antigenpresentingcell，APC,oraccessorycell能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞。指能表达抗原肽-MHC复合物的任何细胞。（广义）第3页,共76页，2024年2月25日，星期天Introduction一、概念：2、抗原提呈过程

APC将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为肽－MHC分子复合物，转移至细胞表面，供T细胞的TCR识别并结合的全过程。第4页,共76页，2024年2月25日，星期天Introduction二、种类：专职性抗原提呈细胞（professionalAPC）

能组成性表达MHC-Ⅱ类分子，提呈能力强；包括

DC、Mφ、B。非专职性抗原提呈细胞其它能加工、处理、提呈抗原的细胞，抗原提呈能力弱;包括：内皮细胞、纤维母细胞，上皮及间皮细胞等.第5页,共76页，2024年2月25日，星期天Introduction第6页,共76页，2024年2月25日，星期天第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）1、最大特点：显著刺激初始T细胞（naïveTcell)增殖是机体适应性T细胞免疫应答的始动者。在免疫应答的诱导中具有独特的地位。Steinman(美国)于1973年发现功能最强的APC，Ag提呈能力比Mφ强10-100倍第7页,共76页，2024年2月25日，星期天第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）2、表面标志：CD1a、CD11c、CD83

具有典型的树突状形状，膜表面高表达MHCII类分子，能够行至淋巴器官和刺激初始T细胞活化，使之增殖，并具有一些相对特异性表面标志的一类细胞，方能称之为DC。第8页,共76页，2024年2月25日，星期天第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）2、表面标志：CD1a、CD11c、CD833、来源：髓系来源和淋巴系来源第9页,共76页，2024年2月25日，星期天

髓样干细胞多能造血干细胞淋巴样干细胞NK细胞T细胞B细胞淋巴系DC髓系DC髓系DC单核细胞中性粒细胞巨噬细胞树突状细胞的来源第10页,共76页，2024年2月25日，星期天第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）2、表面标志：CD1a、CD11c、CD833、来源：髓系来源和淋巴系来源4、组织分布：除脑之外的全身各脏器、数量极少在外周血中仅占单个核细胞的1%以下第11页,共76页，2024年2月25日，星期天第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）2、表面标志：CD1a、CD11c、CD833、来源：髓系来源和淋巴系来源4、组织分布：除脑之外的全身各脏器、数量极少在外周血中仅占单个核细胞的1%以下5、分类：淋巴样组织中的DC，包括IDC、边缘区DC、FDC非淋巴样组织中的DC，包括间质性DC、LC体液中的DC，包括隐蔽细胞、血液DC第12页,共76页，2024年2月25日，星期天郎格汉斯细胞(Langerhan’scells)上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。12第13页,共76页，2024年2月25日，星期天并指状树突细胞（interdigitatingDC，IDC）IDC表达高水平的II类MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力。第14页,共76页，2024年2月25日，星期天BcellsFDC滤泡树突细胞（folicularDC,FDC）淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞第15页,共76页，2024年2月25日，星期天一、树突状细胞DC的鉴定方法：三方面加以综合判断形态学、组合性细胞表面标志、在MLR中能刺激初始T细胞增殖。第16页,共76页，2024年2月25日，星期天一、髓系树突状细胞分化、发育、成熟及迁移前体阶段→未成熟期→迁移期→成熟期

正常情况下，髓系DC大多数处于未成熟状态未成熟期摄取抗原或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟发生表面标志、功能状态的变化成熟过程同时发生迁移第17页,共76页，2024年2月25日，星期天前体阶段未成熟期

迁移期成熟期部位胎肝、脐血、骨髓成人外周血

实体器官、非淋巴组织上皮细胞

输入淋巴管、外周血、肝血、淋巴组织淋巴结、脾及Peyer结的T细胞区功能产生各种髓系DC，在急性炎症下迅速动员至非淋巴组织摄取加工处理Ag。由非淋巴组织向次级淋巴组织归巢

经淋巴和血液循环进入淋巴结、经外周血至脾

启动T细胞产生免疫应答提呈Ag肽：MHC复合物给初始T，并使之激活MHC、AM介导抗原摄取的受体Ag摄取加工处理能力刺激初始T细胞能力表达低表达高高低表达高缺乏低高髓系DC的分化发育的四个阶段第18页,共76页，2024年2月25日，星期天第19页,共76页，2024年2月25日，星期天非成熟DC与成熟DC的特点比较特性非成熟DC成熟DCＦc受体的表达++-/+甘露糖受体表达++-/+MHCⅡ类分子表达半衰期约10小时大于100小时细胞膜表面数目1067×106共刺激分子的表达-/+++抗原摄取加工处理的能力++-/+

抗原提呈的能力

-/+++迁移的倾向性炎症组织外周淋巴组织主要功能摄取、加工处理抗原提呈抗原

第20页,共76页，2024年2月25日，星期天一、树突状细胞免疫激活作用：DC对T、B有直接与间接激活作用

T：激活T：提供活化信号；诱导初始T→Th1

提呈Ag肽：——信号1高表达辅助刺激分子：B7、CD40——信号2高表达AM：ICAM-1——有助于T细胞进一步结合分泌CKs：IL-12——诱导初始T→Th1

B：DC诱导Ig类别转换，调节B的增殖与分化DC诱导Ig类别转换和释放可溶性因子——调节B的增殖与分化第21页,共76页，2024年2月25日，星期天DC为T细胞提供信号1和信号2

肽-MHC分子肽-MHC分子TCR-CD3T细胞APCCD28CTLA-4B7B7CD4SSSS第22页,共76页，2024年2月25日，星期天一、树突状细胞诱导免疫耐受：中枢免疫耐受：DC参与在胸腺内对发育中T细胞进行的阴性选择。外周免疫耐受：第23页,共76页，2024年2月25日，星期天第24页,共76页，2024年2月25日，星期天一、树突状细胞免疫激活作用：CD34+cellTNF-α,GM-CSFDCPBMCGM-CSF,IL-4DCTAA冲击致敏DC，回输入肿瘤患者体内分离肿瘤细胞RNA，负载于DC，在回输中流患者体内第25页,共76页，2024年2月25日，星期天二、单核-巨噬细胞系统（Mononuclearphagocytesystem，MPS）生物学特性：功能最活跃的细胞来源：

分布：占血中白细胞总数的1～3%。表面标志：CD14生理特性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活骨髓髓样干细胞↓前单核细胞pre-monocyte（骨髓）↓）单核细胞monocyte，Mon（血液，数小时～数十小时）↓巨噬细胞macrophage，Mφ（组织，数月～数年）第26页,共76页，2024年2月25日，星期天

单核巨噬细胞（monocytesandmacrophages）第27页,共76页，2024年2月25日，星期天–单核细胞Monocyte(blood)–库普弗细胞Kupffercells(liver)–肾小球间质细胞Mesangialcells(kidneyglomerulus)–小神经胶质细胞Microglia(brain)–肺泡巨噬细胞Alveolarmacrophages(lung)–组织细胞Histiocyte(connectivetissue)Macrophage--Differentnamesindifferenttissues第28页,共76页，2024年2月25日，星期天单核巨噬细胞单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。第29页,共76页，2024年2月25日，星期天二、单核-巨噬细胞

生物学功能（一）、识别、清除病原体等抗原性异物（二）、参与和促进炎症反应（三）、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用（四）、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答（五）、免疫调节作用第30页,共76页，2024年2月25日，星期天

（一）识别、清除病原体等抗原性异物模式识别受体：特定的膜分子调理性受体：Fc受体、补体受体1、巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别第31页,共76页，2024年2月25日，星期天第32页,共76页，2024年2月25日，星期天（1）、巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用病原体特定的分子结构-----病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）脂多糖、甘露糖、细菌DNA等第33页,共76页，2024年2月25日，星期天1)甘露糖受体（mannosereceptor）CLCLCLCLCLCLCLCLF2CRDCOOH细胞壁糖成分中的甘露糖、岩藻糖等第34页,共76页，2024年2月25日，星期天2)清道夫受体（Scavengerreceptor）

阴离子聚合物：细菌细胞壁、衰老的细胞SSCOOHCOOHNH2NH22HNS

Scavengerreceptor第35页,共76页，2024年2月25日，星期天TLR1~11PAMP(pathogen-associatedmolecularpattern)3)Toll样受体（Tolllikereceptors,TLR

）RecognitionandsignalingpathwayofLPSandlipidA.

第36页,共76页，2024年2月25日，星期天（2）、巨噬细胞表面的调理性受体及其作用第37页,共76页，2024年2月25日，星期天IgGC3b,C4bOpsoninOpsonicreceptorsIgGFcRI,RII,RIIIC3bR,C4bR…….第38页,共76页，2024年2月25日，星期天1）IgGFc受体介导的调理作用Fc第39页,共76页，2024年2月25日，星期天C3bCR（C3b,C4b）2）补体受体介导的调理作用CR第40页,共76页，2024年2月25日，星期天2、巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤消化和清除第41页,共76页，2024年2月25日，星期天PhagocytoseandkillingofthepathogenN123DigestionNrecognitionN

phagocytoseBindingthelysosomeandbeingasthePhagosome,anddigestthebacteria.MacrophagerecognizethebacteriabytheopsoninreceptorandpatternreceptorswathethebacteriaandformPhagosome,OpsoninreceptorPatternreceptor第42页,共76页，2024年2月25日，星期天（二）、参与和促进炎症反应第43页,共76页，2024年2月25日，星期天第44页,共76页，2024年2月25日，星期天吞噬细胞肿瘤细胞介导ADCC（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity）（三）、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用第45页,共76页，2024年2月25日，星期天（四）、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答第46页,共76页，2024年2月25日，星期天Tcell吞噬细胞MHC分子抗原肽TCRT细胞第47页,共76页，2024年2月25日，星期天（五）、免疫调节作用ActivatedmacrophageIL-8IL-6IL-1MCP-1NKcell-IFNTNF,IL-12T，B第48页,共76页，2024年2月25日，星期天三、B淋巴细胞既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APCB细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原B细胞提呈抗原功能与mIg有关——浓集抗原，并使之内化。

第49页,共76页，2024年2月25日，星期天第二节抗原的处理和提呈抗原处理

APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合物，表达于膜表面的过程。抗原提呈

APC与T细胞接触，抗原肽-MHC被T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞的过程。第50页,共76页，2024年2月25日，星期天第51页,共76页，2024年2月25日，星期天第二节抗原的处理和提呈根据抗原来源：外源性抗原（exogenousantigen）来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽－MHCII类复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+T细胞识别。内源性抗原（endogenousantigen）由APC胞内合成，直接被APC加工处理，以抗原肽－MHCI类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+T细胞识别。第52页,共76页，2024年2月25日，星期天第53页,共76页，2024年2月25日，星期天外源性抗原和内源性抗原的产生Flash第54页,共76页，2024年2月25日，星期天一、抗原的摄取巨噬细胞摄取方式胞饮吞噬受体介导的胞吞第55页,共76页，2024年2月25日，星期天一、抗原的摄取未成熟DC对抗原的摄取

①巨吞饮作用：吞入非常大量的液体，达细胞体积的一半/小时；②受体介导的内吞作用

FcγRⅡ：捕捉Ag-Ab复合物。甘露糖受体：摄取甘露糖化及岩藻糖化抗原。特点：高效性、选择性及饱和性，有效捕捉浓度很低的相应Ag

③吞噬作用：摄取大颗粒或微生物（＞0.5μm）第56页,共76页，2024年2月25日，星期天B细胞对抗原的摄取摄取抗原的两种方式：非特异的胞饮作用

BCR介导的内吞

BmIg-Ag↓

肽-MHC-Ⅱ→Th

抗原浓度非常低的情况下也能有效提呈抗原。一、抗原的摄取第57页,共76页，2024年2月25日，星期天外源性抗原的摄取mIg介导的内吞补体受体介导的内吞Fc受体介导的内吞吞饮吞噬被动吸附Flash第58页,共76页，2024年2月25日，星期天1、外源性抗原的加工处理及提呈（MHC-Ⅱ类分子途径）蛋白质Ag2、内源性抗原的加工处理及提呈（MHC-Ⅰ类分子途径）蛋白质Ag蛋白质Ag通过哪条途径被提呈，主要取决于其来源。二、抗原的加工处理第59页,共76页，2024年2月25日，星期天1、外源性抗原的处理过程蛋白抗原与APC结合内吞运送内体（endosome）被内体膜上的蛋白酶水解成多肽片段并随内体转运至溶酶体加工成多肽（多数为10-30个氨基酸残基的短肽）在内质网新合成的MHC-Ⅱ（αβIi）转运到高尔基体转移到内质体腔与抗原结合形成MHC-Ⅱ抗原肽复合物运送到细胞膜表面二、抗原的加工处理第60页,共76页，2024年2月25日，星期天溶酶体MIIC第61页,共76页，2024年2月25日，星期天

Ii的主要功能：a、促进MHC-Ⅱ类分子二聚体的形成；b、促进MHC-Ⅱ类分子在细胞内的转运（ER→Golgi）c、阻止MHC-Ⅱ类分子在ER内与某些内源性多肽的结合。（二）MHC-II类分子途径对抗原的加工处理第62页,共76页，2024年2月25日，星期天第63页,共76页，2024年2月25日，星期天

细胞核CD4T细胞APCB7CD285

MHC-II类分子抗原呈递途径MHC-II分子的合成a,b链和不变链的运输

运输至膜表432溶酶体

吞噬体CD4TCR抗原肽1第64页,共76页，2024年2月25日，星期天

（二）MHC-Ⅱ类分子途径对抗原的加工处理替代途径:

外源性抗原

APC表面的空载MHC-Ⅱ→直接结合→吞噬入APC内外源性抗原与再循环至胞内的→内体→降解为多肽→空载的成熟MHC-Ⅱ结合

→抗原肽：MHC-Ⅱ→至胞膜表面第65页,共76页，2024年2月25日，星期天二、抗原的加工处理（一）MHC-Ⅰ类分子途径对抗原的加工处理

LMP：Lowmolecularweightpolypeptide，低分子量多肽

Largemultifunctionalprotease，巨大多功能蛋白酶由MHC-Ⅱ类基因LMP2、LMP7编码产生。

TAP：transporterassociatedwithAgprocessingortransporterofantigenicpeptides,抗原加工相关转运体，或抗原肽转运体由MHC-Ⅱ类基因（与LMP基因相邻）编码产生，由TAP1和TAP2分子形成的跨越ER膜的异二聚体（6次跨越）。

TAP1与TAP2构成肽结合域。第66页,共76页，2024年2月25日，星期天内源性抗原的加工处理及提呈（MHC-Ⅰ类分子途径）胞浆内蛋白胞浆蛋白酶体HSP70核蛋白→（proteasome）→肽段→与HSP90结合→转运至ER表面病毒蛋白LMP与TAP结合

↓

进入ER腔内，

由HSP96提交至

新合成的MHC-Ⅰ

↓

肽段：MHC-ⅠCD8+T细胞识别

←

细胞表面

←

Golgi←（8~13AA）1、该长度为TAP高亲和力长度；2.MHC-Ⅰ类分子结合槽两端封闭。任何表达MHC-Ⅰ类分子的细胞均可为内源性抗原提呈细胞。第67页,共76页，2024年2月25日，星期天第68页,共76页，2024年2月25日，星期天第69页,共76页，2024年2月25日，星期天TAPMHC－I分子的合成MHC－I，ß2m和抗原肽的组装运输至膜表面短肽内源性蛋白

细胞核CD8T细胞APCB7CD281234

MHC-I类分子抗原呈递途径

MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体第70页,共76页，2024年2月25日，星期天MHCⅠ类途径MHCⅡ类途径抗原的主