卵巢癌诊疗规范；宫颈癌诊疗规范

卵巢癌诊疗规范（2018年版）一、概述在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而死亡率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌，约占卵巢恶性肿瘤的70%，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占20%和5%，本诊治规范主要针对卵巢上皮性癌和恶性生殖细胞肿瘤。二、诊断技术和应用（一）筛查方法和高危人群Ⅰ期卵巢癌患者5年生存率可超过90%。但是卵巢深处盆腔，当卵巢病变处于早期时常无特异临床症状，当因出现症状而就诊时，70%的患者已处于晚期。因此卵巢癌的早期诊断具有重大意义。可是现有基于普通人群的资料，无论是CA125、经阴道超声单独筛查还是二者联合，均不能达到满意的筛查效果。对于普通人群的筛查方法，还需要进一步的探索。流行病学统计结果表明普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为1%左右，而BRCA1和BRCA2胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的风险分别达54%和23%，是卵巢癌的高危人群。对于BRCA突变携带者，在未完成生育前，推荐从30-35岁起开始定期行盆腔检查、血CA125和经阴道超声的联合筛查。BRCA1/2胚系突变的筛查可采外周血或唾液标本通过二代测序（nextgenerationsequencing）的方法进行检测。这两个基因突变的检测，不但有助于确定卵巢癌的高危个体，对于卵巢癌患者兼有预测预后和指导治疗药物选择的意义（详见靶向治疗部分）。此外，还有Lynch综合征、利–弗劳梅尼综合征（Li-Fraumenisyndrome）家族的女性都是卵巢恶性肿瘤的高危人群，需要检测的基因还包括MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、TP53等。对于家族史比较明显但无法判断属于哪种遗传性综合征的情况，可考虑行遗传相关的多基因检测。检测结果应咨询相关医师，在发病风险、筛查方法以及诊断和治疗方面得到相应的指导。（二）临床表现1.症状上皮癌多见于绝经后女性。由于卵巢深居盆腔，卵巢上皮性癌早期症状不明显，往往是非特异性症状，难以早期诊断，约2/3的卵巢上皮性癌患者诊断时已是晚期。晚期时主要因肿块增大或盆腹腔积液而出现相应症状，表现为下腹不适、腹胀、食欲下降等，部分患者表现为短期内腹围迅速增大，伴有乏力、消瘦等症状。也可因肿块压迫出现大小便次数增多的症状。出现胸腔积液者可有气短、难以平卧等表现。卵巢恶性生殖细胞肿瘤常见于年轻女性，临床表现与上皮癌有所不同，早期即出现症状，除腹部包块、腹胀外，常可因肿瘤内出血或坏死感染而出现发热，或因肿瘤扭转、肿瘤破裂等而出现急腹症的症状。约60%～70%的患者就诊时属早期。2.体征临床查体可发现盆腔包块、或可扪及子宫直肠陷凹结节。上皮性癌多为双侧性、囊实性或实性，结节不平感，多与周围粘连。有淋巴结转移时可在腹股沟、锁骨上等部位扪及肿大的淋巴结。恶性生殖细胞肿瘤95%以上为单侧性。合并大量腹水者腹部检查时移动性浊音阳性。（三）辅助检查1.肿瘤标志物检查血CA125、人附睾蛋白4（HE4）是卵巢上皮癌中应用价值最高的肿瘤标志物，可用于辅助诊断、疗效监测和复发监测。（1）CA125最为常用的卵巢癌肿瘤标志物，尤其是浆液性卵巢癌的首选肿瘤标志物。CA125的阳性率与肿瘤分期、组织学类型有关，晚期、浆液性癌患者的阳性率显著高于早期及非浆液性癌患者（早期卵巢癌的阳性率约43.50%～65.70%，晚期卵巢癌的阳性率约84.10%～92.40%）。有研究发现，CA125在绝经后人群的应用价值更高，在绝经后人群中，CA125诊断卵巢癌的敏感度（79.1%～90.7%）和特异度（79.1%～89.8%）均优于绝经前人群（敏感度69.8%～87.5%，特异度63.3%～85.7%）。外科手术或化疗后，87%～94%的卵巢癌病例中血CA125浓度与疾病进程相关性较好，可提示肿瘤的进展或消退。满意减瘤术后，7天内CA125可下降到最初水平的75%以下。（2）HE4HE4是近10余年来应用于临床的肿瘤标志物，其对卵巢癌的诊断特异度（约90%～95%）显著高于CA125（76.6%～86.5%）。HE4水平不受月经周期及绝经状态的影响，在绝经前人群中，其诊断卵巢癌的特异度（88.40%～96.80%）优于CA125（63.30%～85.70%）。（3）ROMA指数ROMA指数是将CA125和HE4的血清浓度测定与患者绝经状态相结合的一个评估模型，其值取决于CA125、HE4的血清浓度、激素和绝经状态。研究显示，对于绝经前的患者，ROMA指数诊断卵巢癌的敏感度平均为76.00%（70.20%～81.00%），特异度约为85.10%（80.40%～88.80%），而在绝经后的患者中，其敏感度约为90.60%（87.40%～93.00%），特异度约为79.40%（73.70%～84.20%）。（4）其他卵巢恶性生殖细胞肿瘤相关的标志物包括：甲胎蛋白（alpha-fetalprotein，AFP），升高可见于卵黄囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤；人绒毛膜促性腺激素（β-humanchorionicgonadotrophichormone，β-hCG），升高见于卵巢非妊娠性绒毛膜癌；神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE），升高见于未成熟畸胎瘤或伴有神经内分泌分化的肿瘤；乳酸脱氢酶（lacticaciddehydrogenase，LDH），升高常见于无性细胞瘤；CA19-9，升高常见于未成熟或成熟畸胎瘤。2.影像学检查卵巢癌的主要影像学检查方法包括超声检查（经阴道/经腹超声）、CT扫描、MRI扫描等，可以明确肿瘤形态、侵犯范围等，有助于定性诊断；如怀疑有邻近器官受侵和远处转移，可相应行胃肠造影检查、静脉尿路造影检查和胸部CT检查等。综合应用上述影像学检查方法，可实现对卵巢癌的术前临床分期、术后随诊观察和治疗后疗效监测。（1）超声检查超声检查是卵巢癌筛查的首选检查方法，可明确卵巢有无占位性病变，判断肿瘤的良恶性。肿瘤形态学特征是超声鉴别卵巢肿瘤良恶性的主要标准。经阴道超声检查（TVS）探头接近卵巢，图像分辨率高，不受肥胖及肠气干扰，对卵巢癌的诊断有更高的敏感度和特异度。没有性生活史的女性可采用经直肠超声。经腹超声是阴道超声的重要补充，比如肿瘤过大，阴道超声无法获得整个肿瘤的视野。此外，经腹超声还可以评估卵巢癌对周围脏器的侵犯、腹膜后淋巴结转移及腹腔种植转移情况，如有无输尿管扩张、腹水、腹膜种植。彩色多普勒有助于卵巢肿瘤良恶性的鉴别，同良性肿瘤相比，卵巢恶性肿瘤表现为更高的峰值流速、更低的血流阻力指数。超声造影可见观察肿瘤内部血供情况，特别是与微血管的显示优于多普勒，有利于鉴别诊断及疗效评价，特别是抗血管生成等分子靶向药物的疗效评价。另外可以用超声微泡对比剂介导靶向药物及基因治疗。超声用于治疗后定期随访，廉价、无辐射是其最大的优势，重点观察肝脾脏有无转移、双肾有无积水、腹膜有无种植、有无腹水、阴道残端及周围有无新出现病灶、髂血管旁淋巴管囊肿有无及进展情况，髂血管旁、腹膜后淋巴结、锁骨上及腹股沟淋巴结有无转移。另外老年或病情严重患者，需心脏超声检测心功能，血管超声检测深静脉血栓等并发症，超声造影可协助鉴别瘤栓与血栓。超声介入方面，对于预计难以满意减瘤或患者体弱难以耐受大手术的患者，可选择超声引导下穿刺获取细胞学或病理学诊断。穿刺部位可选择盆腔肿瘤、增厚的大网膜、腹膜等部位。另外盆底腹膜增厚明显者，可经阴道或直肠超声引导下穿刺活检。但需要指出的是，对于术前综合影像评估无明确转移的孤立性卵巢肿瘤，尤其是可疑早期卵巢癌者，需谨慎选测穿刺活检，原因是避免因穿刺导致的医源性肿瘤播散。（2）腹盆腔CT扫描腹盆腔CT扫描是卵巢癌最常用的检查方法，可观察病变内微小脂肪、钙化，有助于对卵巢生殖细胞来源肿瘤的检出；CT扫描速度快，一次屏气即可同时完成对腹部和盆腔的扫描，对于评价肿瘤的范围及腹膜转移有重要价值，可辅助临床分期，为首选检查方法。在患者没有对比剂禁忌的情况下应行增强扫描。上皮性卵巢癌原发灶的CT影像多表现为盆腔或下腹部不规则形或分叶状囊实性肿瘤，囊壁及囊内间隔薄厚不一，可伴结节状、乳头状突起；实性部分形态不规则、密度不均匀，增强扫描呈不均匀强化。腹水及腹膜、网膜转移在卵巢癌中常见，CT影像上可表现为网膜区扁平样、饼状软组织肿块，密度不均，边缘不规则，界线不清。腹膜转移表现为腹腔内、肝、脾、结肠等脏器表面不规则软组织结节及肿块等。但CT对于早期卵巢癌、卵巢形态未发生显著改变者敏感度较低。（3）盆腔MRI软组织分辨率高，其多参数、动态增强扫描可显示病变的组织成分性质和血流动力学特点，对于脂肪、出血等成分的观察有优势，其鉴别卵巢良恶性肿瘤的准确度可达到83%～91%；MRI有助于确定盆腔肿块起源，并辅助CT进行卵巢癌的术前分期。卵巢癌原发灶的MRI影像特点与CT相似，以囊实性肿块、不规则囊壁及分隔、乳头结节及不均匀强化为主要特点，但MRI扫描范围有限，且对因运动引起的位移敏感，因此对腹膜转移和大量腹水患者显示效果不如CT，可作为腹盆腔CT的有效补充。盆腔动态增强MRI延迟期联合弥散加权成像（DWI）可辅助临床对患者行肿瘤原发灶减灭术的术前评价；结合临床血清肿瘤标志物CA125检测，可对卵巢癌术后复发进行预测和评价。（4）单光子发射计算机断层扫描（SPECT）SPECT全身骨显像有助于卵巢癌骨转移的诊断，全身骨显像提示骨可疑转移时，对可疑部位可增加断层融合显像或MRI、CT等检查进一步验证。（5）PET-CTPET-CT是先进的功能影像学检查手段，能够反应病灶的代谢状况，治疗前PET-CT显像有助于卵巢癌良恶性的鉴别诊断，有利于发现隐匿的转移灶，使分期更准确；PET-CT同步增强CT扫描有利于小病灶的检出。但PET-CT价格仍较高，并不推荐为常规检查。主要用于常规影像学检查诊断分期不明确，有可能影响治疗方案、治疗后评价疗效或复发后确定转移范围等情况。根据美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南，对于下列情况，如临床认为需要，可推荐使用PET-CT：=1\*GB3①盆腔肿物良恶性难以鉴别时；=2\*GB3②卵巢上皮来源肿瘤治疗结束后随访监测；=3\*GB3③恶性生殖细胞肿瘤及恶性性索间质肿瘤，随访过程中出现典型症状、体检发现异常或肿瘤标志物升高；=4\*GB3④I期2、3级及Ⅱ～Ⅳ期的未成熟畸胎瘤、任意期别的胚胎性肿瘤、任意期别的卵黄囊瘤和Ⅱ～Ⅳ期的无性细胞瘤化疗后的随访监测。3.细胞学和组织病理学检查大多数卵巢恶性肿瘤合并腹水或胸腔积液，行腹水或胸腔积液细胞学检查可发现癌细胞。组织病理学是诊断的金标准。对于临床高度可疑为晚期卵巢癌的患者，腹腔镜探查活检术不但可以获得组织标本，还可以观察腹盆腔内肿瘤转移分布的情况，评价是否可能实现满意减瘤手术。4.胃肠镜检查在盆腔肿块患者中需排除胃肠道原发肿瘤卵巢转移者，尤其相对年轻，血清CA19-9、CEA升高显著的患者需行胃肠检查，排除胃肠道转移性肿瘤。5.腹腔镜检查作为一种微创性手术，对于部分盆腔包块、腹水患者需排除盆腔炎性包块或结核性腹膜炎时，可行腹腔镜探查活检，避免不必要的开腹手术。腹盆腔探查还可用于判断能否实现满意的减瘤手术，这部分内容详见治疗部分。三、鉴别诊断临床上发现盆腔包块时，需与以下疾病相鉴别。1.子宫内膜异位症：此病也可形成盆腔包块伴血清CA125升高。但此病常见于生育期年龄女性，可有继发性、渐进性痛经、不孕等，血CA125多为轻中度升高，查体可伴有盆底、骶韧带触痛性结节。2.盆腔炎性包块：盆腔炎症也可形成囊实性或实性包块，与卵巢癌相似，多伴有血CA125上升。盆腔炎性包块患者往往有人工流产术、上环、取环、产后感染或盆腔炎等病史。临床主要表现为发热、下腹痛等，双合诊检查触痛明显，抗炎治疗有效后包块缩小，CA125下降。3.卵巢良性肿瘤：良性肿瘤常发生于单侧，活动度较好，表面光滑，包膜完整。患者一般状况较好，CA125正常或仅轻度升高。影像学多表现为壁光滑的囊性或实性包块，一般无明显腹盆腔积液。4.盆腹腔结核：患者常有结核病史和不孕病史，可有消瘦、低热、盗汗等症状。腹膜结核合并腹水时，可合并CA125升高。有时临床难以鉴别，腹水细胞学检查未能查到恶性肿瘤细胞，难以明确诊断时，可考虑腹腔镜探查明确诊断。5.卵巢转移性癌：消化道、乳腺原发肿瘤等可转移至卵巢。卵巢转移性肿瘤常表现为双侧实性或囊实性包块。胃癌卵巢转移瘤也称为库肯勃瘤。鉴别诊断主要是通过临床病史、影像学、病理及免疫组织化学染色来鉴别。四、病理分类和手术病理分期组织病理组织学检查是卵巢癌诊断的金标准。卵巢上皮性癌主要病理类型有：浆液性癌（80%），子宫内膜样癌（10%）、透明细胞癌（10%）、黏液性癌（3%），除此之外，还有其他一些少见病理类型（表1）。其中浆液性癌最常见，分为低级别（LGSC）和高级别浆液性癌（HGSC）。在基因水平，低级别浆液性癌具有高频的KRAS和BRAF突变，但罕见TP53突变；高级别浆液性癌以遗传学高度不稳定和几乎所有病例皆有TP53突变为特征。低级别浆液性癌通常是双侧发生，镜下有多种结构模式，包括单个细胞和形状不规则的小细胞巢杂乱地浸润间质，微乳头或较少见的大乳头，外围分开的透明空隙；不同的浸润模式通常并存。很多LGSC有并存的交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤成分。与HGSC相比，坏死几乎从未检测到，沙粒体很常见，核分裂活性很低（通常<3/10HPF）。HGSC通常由实性细胞团块组成，有裂隙样腔隙。常有乳头状、腺样和筛状区域。坏死常见。核大，深染和多形性，常有大的奇异形核或多核。核仁通常明显，可能很大、嗜酸性。核分裂象很多，常有非典型核分裂象。沙粒体多少不一。卵巢生殖细胞肿瘤主要包卵黄囊瘤、无性细胞瘤和畸胎瘤三大类，还有一些起源于单胚层的肿瘤（表1）。各种组织学类型的卵巢上皮癌在发病机制、免疫表型、突变基因和预后方面均有所不同（表2）。病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤大小、生长方式、病理分型、分化程度、脉管癌栓、转移范围等，早期癌还需明确卵巢表面或输卵管浆膜面是否受侵等，还有免疫组化以及分子病理学指标。此外，还可附有与卵巢癌药物靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果，提供临床参考。目前，基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段正在建立和应用，将具有更高的特异度和准确度，并可能有助于预测肿瘤对治疗反应、转移复发倾向以及判断预后。表1卵巢上皮癌/生殖细胞肿瘤的组织学类型浆液性肿瘤ICD-O编码良性浆液性囊腺瘤8441/0浆液性腺纤维瘤9014/0浆液性表面乳头状瘤8461/0交界性交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤8442/1交界性浆液性肿瘤-微乳头亚型/非浸润性低级别浆液性癌8460/2*恶性低级别浆液性癌8460/3高级别浆液性癌8461/3黏液性肿瘤黏液性囊腺瘤8470/0黏液性腺纤维瘤9015/0交界性交界性黏液性肿瘤/非典型增殖性黏液性肿瘤8472/1恶性黏液性癌8480/3子宫内膜样肿瘤良性子宫内膜样囊肿子宫内膜样囊腺瘤8380/0子宫内膜样腺纤维瘤8381/0交界性交界性子宫内膜样肿瘤/非典型增殖性子宫内膜样肿瘤8380/1恶性子宫内膜样癌8380/3透明细胞肿瘤良性透明细胞囊腺瘤8443/0透明细胞腺纤维瘤8313/0交界性交界性子宫内膜样肿瘤/非典型增殖性子宫内膜样肿瘤8380/1恶性透明细胞癌8310/3Brenner肿瘤良性Brenner瘤9000/0交界性交界性Brenner瘤/非典型增殖性Brenner瘤9000/1恶性恶性Brenner瘤9000/3浆-黏液性肿瘤良性浆-黏液性囊腺瘤8474/0*浆-黏液性腺纤维瘤9014/0*交界性交界性浆-黏液性肿瘤/非典型增殖性浆-黏液性肿瘤8474/1*恶性浆-黏液性癌8474/3*未分化癌8020/3间叶肿瘤低级别子宫内膜样间质肉瘤8931/3高级别子宫内膜样间质肉瘤8930/3混合性上皮-间叶肿瘤腺肉瘤8933/3癌肉瘤8980/3生殖细胞肿瘤无性细胞瘤9060/3卵黄囊瘤9071/3胚胎性癌9070/3非妊娠性绒癌9100/3成熟性畸胎瘤9080/0未成熟性畸胎瘤9080/3混合性生殖细胞肿瘤9085/3单胚层畸胎瘤和起源于皮样囊肿的体细胞型肿瘤卵巢甲状腺肿，良性9090/0卵巢甲状腺肿，恶性9090/3类癌8240/3甲状腺肿性类癌9091/1黏液性类癌8243/3神经外胚层型肿瘤皮脂腺肿瘤皮脂腺腺瘤8410/0皮脂腺癌8410/35其他罕见的单胚层畸胎瘤癌鳞状细胞癌8070/3其他表2卵巢上皮癌各亚型常见免疫组化标记和突变基因常见免疫组化标记常见突变基因高级别浆液性癌P53+WT1+Pax8+HighKi-67TP53BRCA1，2低级别浆液性癌WT1+Pax8+p53野生型LowKi-67BRAFKRAS宫内膜样癌ER+Pax8+Vimentin+WT1-p53野生型PTENCTNNB-1（beta-catenin）透明细胞癌HNFbeta+WT1-ER-KRASPTENPIK3CA黏液性癌CK20+Cdx2+CK7+ER-WT1-KRAS卵巢上皮癌、输卵管癌、腹膜癌及其他类型卵巢恶性肿瘤采用FIGO2014年修订后的分期系统（表3）。表3卵巢上皮癌、输卵管癌、腹膜癌FIGO分期FIGOⅠ肿瘤局限在一侧或双侧卵巢/输卵管ⅠA肿瘤局限在一侧卵巢/输卵管包膜完整、卵巢和输卵管表面无肿瘤腹水或腹腔冲洗液无肿瘤细胞ⅠB肿瘤局限在双侧卵巢/输卵管包膜完整、卵巢和输卵管表面无肿瘤腹水或腹腔冲洗液无肿瘤细胞ⅠC肿瘤局限在一侧或双侧卵巢/输卵管并合并以下特征ⅠC1肿瘤术中破裂ⅠC2肿瘤术前破裂或肿瘤位于卵巢和输卵管表面ⅠC3腹水或腹腔冲洗液有恶性肿瘤细胞Ⅱ局限在真骨盆的一侧或双侧卵巢/输卵管癌原发腹膜癌ⅡA肿瘤侵犯或种植于子宫/输卵管/卵巢ⅡB肿瘤侵犯或种植于其他盆腔脏器Ⅲ卵巢/输卵管/原发腹膜癌伴病理证实的盆腔外腹膜或盆腔、腹膜后淋巴结转移ⅢAⅢA1病理证实的淋巴结转移ⅢA1i转移淋巴结最大径不超过10mmⅢA1ii转移淋巴结最大径超过10mmⅢA2仅镜下可见的盆腔外腹膜转移ⅢB肉眼可见最大径不超过2cm的盆腔外腹膜转移ⅢC肉眼可见最大径超过2cm的盆腔外腹膜转移（包括未累及实质的肝脾被膜转移）ⅣⅣA伴有细胞学阳性的胸腔积液ⅣB肝脾实质转移腹腔外脏器转移（包括腹股沟淋巴结和超出盆腹腔的淋巴结）肿瘤侵透肠壁全层五、治疗手术和化疗是卵巢恶性肿瘤治疗的主要手段。极少数患者可经单纯手术而治愈，但绝大部分患者均需手术联合化疗等综合治疗。（一）手术治疗手术在卵巢恶性肿瘤的初始治疗中有重要意义，手术目的包括切除肿瘤、明确诊断、准确分期、判断预后和指导治疗。卵巢癌的初次手术包括全面的分期手术及肿瘤细胞减灭术。临床判断为早期的患者应实施全面分期手术，明确最终的分期。临床判断为中晚期患者应行肿瘤细胞减灭术。如果术前怀疑有恶性肿瘤可能，推荐行开腹手术。近年来有腹腔镜手术用于早期卵巢癌全面分期手术的报道，但仍有争议。腹腔镜在晚期卵巢癌方面的应用主要在于明确诊断，协助判断能否满意减瘤。1.全面分期手术适用于临床Ⅰ期的卵巢恶性肿瘤患者。目的在于切除肿瘤，全面手术病理分期，并在此基础上评价预后、制定化疗方案。手术步骤：①取下腹部纵切口，进入腹腔后，首先取腹水行细胞学检查。若无腹水，以生理盐水冲洗腹盆腔，取冲洗液行细胞学检查。②全面仔细探查腹盆腔内脏器，包括所有壁层腹膜表面。除可疑部位取活检外，还应对膀胱腹膜返折、子宫直肠陷凹、双侧结肠旁沟腹膜、膈下腹膜（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样）进行活检。原发肿瘤若局限于卵巢，应仔细检查包膜是否完整。③切除全子宫和两侧卵巢及输卵管，于横结肠下切除大网膜以及任何肉眼可见病灶。手术中尽量完整切除肿瘤，避免肿瘤破裂。肿瘤所在侧的骨盆漏斗韧带应行高位结扎以切除。④肉眼可疑阑尾表面或系膜肿瘤受累或卵巢黏液性癌应行阑尾切除。由于卵巢原发黏液性癌并不常见，所以卵巢黏液性肿瘤患者必须对消化道进行全面评估，以排除消化道来源的可能。⑤双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除，切除腹主动脉旁淋巴结时，上界应达肾静脉水平。2.保留生育功能手术如果患者年轻要求保留生育功能，对于ⅠA、ⅠC期卵巢上皮癌（低级别浆液性癌、G1子宫内膜样癌）、可行单侧附件切除+全面分期手术，保留健侧附件和子宫。术中需对肿物行冰冻病理诊断及临床评估。对于临床判断为ⅠB期的患者，可行双附件切除+全面分期手术，保留子宫。性索间质肿瘤、交界性肿瘤可行单侧附件切除+全面分期手术，保留健侧附件和子宫。有生育要求的任何期别的恶性生殖细胞肿瘤，如果子宫和对侧卵巢正常，都可以保留生育功能。恶性生殖细胞肿瘤患者影像学及术中探查未见淋巴结转移征象者可不行盆腔及腹膜后淋巴结切除术。Ⅰ期透明细胞癌恶性程度高，保留生育功能应谨慎。冻卵、辅助生殖等技术的发展，使得拟接受双侧卵巢切除手术的卵巢恶性肿瘤患者具有孕育后代的可能。3.肿瘤细胞减灭术（debulkingsurgery，DS）适用于术前或术中评估有卵巢外转移的中晚期患者。手术目的在于最大程度地切除所有肉眼可见的肿瘤，降低肿瘤负荷，提高化疗疗效，改善预后。如初诊患者经妇科查体及影像学检查等综合判断有可能实现满意减瘤（残存肿瘤≤1cm），则可直接手术，称为初次肿瘤细胞减灭术（primarydebulkingsurgery，PDS）。如判断难以实现满意减瘤或年老体弱难以耐受手术者，则在取得细胞学或组织学病理诊断后先行新辅助化疗2～3个周期，一般不超过4周期再行手术；或者初次减瘤术后残存较大肿瘤，经化疗2～3个疗程后再行手术者称为间隔（中间）肿瘤细胞减灭术（intervaldebulkingsurgery，IDS）。手术步骤：①取下腹纵切口，全面探查盆腔及腹腔的肿瘤情况。②切除全子宫双附件大网膜及所有肉眼可见的肿瘤。③切除能够切除的肿大或者可疑受累的淋巴结。如果盆腔外肿瘤病灶≤2cm者行系统的双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术，切除范围同全面分期手术。④阑尾切除的原则同全面分期探查术。⑤为实现满意减瘤术，可根据转移灶所在部位，切除部分肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰体尾、输尿管及剥除膈肌和其他部位腹膜。4.腹腔镜探查术腹腔镜探查在晚期卵巢癌能否满意切除的评估中，具有以下优势：①放大盆腹腔的解剖结构，更好地在直视下观察上腹部、肝脏表面、膈肌、子宫膀胱陷凹及子宫直肠陷凹的转移灶；②无法达到满意切除的患者中，避免不必要的开腹减瘤手术；③对于不适合手术减瘤的患者，相比剖腹探查，具有创伤小、恢复快，不会推迟患者接受新辅助化疗的时间。但腹盆腔探查判断能否满意减瘤的标准国内外尚无统一意见，需要进一步研究。另外，腹腔镜探查的费用较高，且存在潜在的穿刺口转移的风险，在一定程度上限制其在临床的推广应用。5.再次减瘤术对完成初次或间隔减瘤术并接受化疗后复发患者进行的再次肿瘤细胞减灭术。手术适应证为铂敏感复发患者，即一线化疗末次治疗结束后至复发的间隔时间大于6个月者，且预计复发病灶可以切除，达到满意减瘤。研究显示，再次肿瘤细胞减灭术和初次肿瘤细胞减灭术一样，残存肿瘤越小，预后越好。手术步骤：根据复发灶的部位选择合适的切口，如为盆底复发灶可仍选择下腹部纵切口；如为部分肝切除，则选择右侧季肋部弧形切口；尽量切除所有肉眼可见的肿瘤，可根据需要切除部分肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他部位腹膜。6.辅助性姑息手术对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下辅助性手术：合并胸腹水者行胸腔或腹腔穿刺引流术；肿瘤压迫或侵犯输尿管导致肾盂输尿管积水时可考虑放置输尿管支架或肾造瘘术；肿瘤侵犯肠道导致肠穿孔可考虑近端造瘘术；盆底肿瘤压迫或侵犯直肠导致大便困难或直肠阴道瘘者可考虑结肠造瘘术。7.降低风险输卵管-卵巢切除术（riskreducingsalpingo-oopherectomy，RRSO）推荐BRCA1/2突变携带者在完成生育后接受RRSO手术。参考国外的资料和指南，对于BRCA1携带者，推荐接受RRSO手术的年龄在35～40岁。鉴于BRCA2携带者卵巢癌发病年龄较BRCA1携带者晚8～10年，BRCA2携带者接受RRSO的年龄可推迟至40～45岁。双侧输卵管切除术对BRCA1/2突变携带者的保护作用仍有争议，而且RRSO还可降低绝经前女性乳腺癌的发生风险，因此，仅行双输卵管切除应慎重。RRSO手术有几点注意事项：可行腹腔镜下手术；进入腹腔后先行盆腔冲洗液细胞学检查；切除输卵管时应自伞端至壁内段完整切除输卵管；切除的卵巢和输卵管应全部取材进行病理评价，以免漏掉隐匿性癌的存在。（二）化疗化疗是卵巢上皮癌治疗的主要手段，在卵巢癌的辅助治疗、复发治疗中占有重要的地位。1.一线化疗经全面分期手术后确定为Ⅰa或Ⅰb期/低级别浆液性癌或G1子宫内膜样癌患者术后可观察，Ⅰa或Ⅰb期/G2的子宫内膜样癌患者术后可观察也可化疗。其余患者都应接受辅助化疗，Ⅰ期患者3～6个周期化疗，Ⅱ～Ⅳ期患者推荐6个周期化疗，目前没有证据显示更多周期的一线化疗能够改善患者的预后。对于满意减瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者可考虑选择腹腔化疗。一线化疗包括术后辅助化疗和新辅助化疗。新辅助化疗以紫杉醇联合卡铂为首选，也有研究探讨抗血管药物例如贝伐珠单抗在新辅助治疗中的应用，疗效尚待确定，需要注意的是术前4～6周需停止贝伐珠单抗的应用。术后辅助化疗方案为紫杉类/铂类的联合化疗，2017年NCCN指南新加入了多柔比星脂质体联合卡铂作为可选的一线方案之一。（1）Ⅰ期患者术后可选择的辅助化疗方案1）紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共3～6个周期。2）卡铂AUC5联合多柔比星脂质体30mg/m2静脉滴注，每4周重复，共3～6个周期。3）多西他赛60～75mg/m2，静脉滴注1小时，卡铂AUC5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6周期。上述3个方案疗效相当，但副作用谱不一致，应根据患者不良反应情况选择恰当的方案。推荐Ⅰc期高级别浆液性癌患者接受6个周期化疗。（2）Ⅱ～Ⅳ期患者术后可选择的辅助化疗方案1）紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。2）剂量密集方案，紫杉醇80mg/m2静脉滴注1小时，第1、8、15天，卡铂AUC5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。3）紫杉醇60mg/m2/周，静滴1小时，卡铂AUC2/周，静滴30分钟，共18周（适用于高龄、体弱难以耐受3周化疗方案的患者）。4）多西他赛60～75mg/m2，静脉滴注1小时，卡铂AUC5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。5）卡铂AUC5联合多柔比星脂质体30mg/m2静脉滴注，每4周重复，共6个周期。6）紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC5～6，静脉滴注1小时，贝伐珠单抗7.5mg/kg，静脉滴注30～90分钟，第1天，每3周重复，共5～6个周期，之后贝伐珠单抗单药继续维持治疗12个周期。7）紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC6，静脉滴注1小时，第1天。每3周重复，共6个周期，从第2个周期第1天给予贝伐珠单抗15mg/kg，静脉滴注30～90分钟，每3个周期重复，共22个周期。（3）对于满意减瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者，还可以选择静脉/腹腔联合化疗方案紫杉醇135mg/m2，静脉滴注3小时或24小时，第1天，顺铂75～100mg/m2腹腔注射，第2天，紫杉醇60mg/m2腹腔注射，第8天，每3周重复，共6个周期。静脉/腹腔方案白细胞减少、感染、乏力、肾脏毒性、腹痛和神经毒性发生率较高，且程度更严重，还伴有导管相关并发症的风险，有相当部分患者无法完成6个周期静脉/腹腔联合化疗。因此应注意选择适合患者接受静脉/腹腔化疗。顺铂腹腔化疗前后注意给予水化可预防肾脏毒性。若接受静脉/腹腔化疗患者无法耐受，可转为静脉化疗。卵巢生殖细胞肿瘤的化疗方案包括博来霉素+依托泊苷+顺铂（bleomycin＋etoposide＋cisplatinum，BEP）、紫杉醇+铂类、依托泊苷+卡铂等。推荐的一线化疗方案为BEP，博莱霉素30单位，每周1次，依托泊苷每天100mg/m2，第1～5天，顺铂每天20mg/m2，第1～5天，静脉滴注，每3周重复。除Ⅰ期无性细胞瘤和Ⅰ期/G1未成熟畸胎瘤外，其余患者均需化疗。Ⅰ期患者术后化疗3～4个周期，Ⅱ期及以上晚期患者，应根据肿瘤残存情况治疗4～6个周期；或化疗前血清肿瘤标志物阳性，则可在标志物转阴后，再治疗2～3个周期。使用博来霉素时应定期行肺功能检测，因博来霉素可导致肺纤维化。恶性的卵巢性索间质肿瘤可选择BEP方案或紫杉醇联合卡铂化疗。2.二线化疗卵巢癌复发后或一线化疗中进展者采用二线化疗。末次化疗至复发的时间间隔是影响二线治疗效果的主要因素。据此将复发肿瘤分成两类：①铂耐药复发：肿瘤在铂类为基础的一线治疗中无效（铂类难治型），或化疗有效但无化疗间隔＜6个月复发者（铂耐药型）；②铂敏感复发：肿瘤在铂类为基础的一线化疗中有效，无化疗间隔≥6个月复发者。对于铂敏感复发的病例，首先判断是否适合再次减瘤术，不适合手术或者再次减瘤术后仍需接受含铂的联合化疗，可选择的方案包括：卡铂/紫杉醇3周方案、卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗、卡铂/多柔比星脂质体、顺铂/吉西他滨、卡铂/白蛋白结合型紫杉醇等，有效率为30%～80%。黏液性癌选择5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂方案。对于铂耐药的病例，再次化疗效果较差，治疗目的应更多考虑患者的生活质量，延长生存期。应鼓励耐药复发患者参与临床试验。对铂耐药复发者，首选非铂类单药（多柔比星脂质体、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇周疗、拓扑替康）+/-贝伐珠单抗，有效率10%～25%。其他可能有效的药物包括六甲密胺、卡培他滨、异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、培美曲塞和长春瑞滨。（三）靶向治疗1.二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂人体内DNA损伤修复过程主要有两种，一种是PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复，另一种是BRCA1/2参与的同源重组修复。这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。这两种机制中的一种修复过程障碍时，另一种机制可以代偿。但另一方面，如果细胞的两种DNA损伤修复能力都受到抑制，则可能促进细胞的凋亡。基于上述理论，在BRCA1/2基因突变的肿瘤中已存在同源重组修复障碍，应用PARP抑制剂后抑制单链断裂的损伤修复，则促进肿瘤细胞凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用。目前已经在欧美国家上市的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕尼和卢卡帕尼。奥拉帕利（olaparib）是第一个应用于临床的PARP抑制剂，适应证为对于末线含铂方案化疗有效[完全缓解（CR）或部分缓解（PR）]的铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，另外，对于有BRCA1/2突变的铂耐药复发患者可以行奥拉帕利单药治疗。其常见的不良反应包括贫血、恶心、呕吐和疲劳等，3～4级贫血发生率约30%，临床应用中应加以重视。尼拉帕尼（niraparib）是PARP1/2抑制剂，目前尼拉帕尼美国FDA获批适应症为既往接受两线或以上含铂方案化疗并且末线化疗有效（CR或PR）的铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。尼拉帕尼使用过程中应重点关注其血液学毒性，常见3～4级不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少。卢卡帕尼（rucaparib）也是口服PARP抑制剂。目前卢卡帕尼在美国FDA获批的适应症为既往接受两线或更多线化疗的铂敏感或耐药复发，有BRCA突变（体细胞突变或胚系突变）卵巢癌患者的单药治疗，其常见的不良反应有恶心、呕吐、乏力、贫血等。我国自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利目前正在临床研究阶段，期待其在卵巢癌中研究结果的揭晓。2.抗血管生成药物贝伐珠单抗作为抗血管生成药物之一，在卵巢癌的一线治疗、铂敏感复发、铂耐药复发的治疗中均有价值。贝伐珠单抗在化疗期间和化疗同步应用，如有效，在化疗结束后单药维持治疗。无论在一线治疗还是复发治疗中，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗有助于延长患者的PFS。贝伐珠单抗使用中不良反应有高血压、蛋白尿等，经对症处理临床可控，但是应关注其消化道穿孔等严重不良反应，用药前消化道穿孔风险较高（肠道受累、合并肿瘤导致的肠梗阻等）的患者不推荐使用贝伐珠单抗。国产的抗血管生成药物有甲磺酸阿帕替尼，是口服药物，在卵巢癌的Ⅱ期临床研究中显露出一定的效果。（四）免疫治疗免疫治疗在多种实体肿瘤中显示出了良好的效果，主要涉及免疫检查点抑制剂（PD1/PD-L1）、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗等方面。目前有多项关于免疫检查点抑制剂在卵巢癌尤其是铂耐药复发卵巢癌中的I期/Ⅱ期临床研究，显示出了一定的反应率，尤其是与PARP抑制剂或其他药物联合应用的时候，疗效更好。研究较多的免疫治疗药物例如帕母单抗、纳武单抗等。在副反应方面有别于化疗，更多的表现为免疫性的器官功能损伤。免疫治疗为卵巢癌的治疗开辟了新的方向，但目前尚缺乏Ⅲ期临床研究的结果支持，在这方面有待进一步的探索。（五）放疗卵巢上皮癌对放射治疗中度敏感，但由于卵巢癌的生物学特点，易出现盆腹腔广泛转移，且有有效的化疗药物可以选择，而盆腹腔放疗多有近期和远期并发症，所以放疗基本不再用于卵巢癌术后的辅助治疗。即使是对放疗敏感的无性细胞瘤，术后亦以化疗为主要辅助治疗手段。目前放疗仅用于部分复发卵巢癌的姑息治疗。对于肿瘤局限，例如仅有腹膜后或纵隔淋巴结转移，但手术难以切除，且化疗效果不佳，可考虑调强放射治疗。（六）激素治疗对于无法耐受化疗或化疗无效的复发患者，可考虑治疗，药物包括：他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑等）、高效孕激素及促性腺激素释放激素类似物等，总体有效率大约10%。（七）中医中药治疗中医的治疗作用可贯穿于卵巢癌患者各个治疗阶段，有助于加快术后机体的恢复、增强放化疗疗效、减少不良反应、延长生存期、提高生存质量。脏腑虚弱、冲任督带失调是卵巢癌发病的首要病因病机，调理冲任，扶正祛邪为主要治疗原则。根据患者个体差异，通过辨证论治，为患者制定个性化的治疗方案，中医具有一定优势，可配合西医来补充与完善卵巢癌的治疗。六、预后由于难以早期诊断以及对于耐药复发卵巢上皮癌缺乏有效的治疗，卵巢上皮癌的总体预后较差。卵巢上皮癌一线铂类联合紫杉类化疗的有效率达80％以上，其中一半以上达到肿瘤完全缓解，但即使达到完全缓解的患者仍有50%～70%复发，平均复发时间16～18个月。Ⅰ期患者的5年生存率可达90%，Ⅱ期约80%，Ⅲ/Ⅳ期患者的5年生存率仅为30%～40%，多数患者死于肿瘤复发耐药。卵巢恶性生殖细胞肿瘤的5年存活率早期可达96%，晚期及复发患者约为60%。90%的复发发生在术后2年内，但复发后治疗效果仍较好。影响卵巢恶性肿瘤患者预后的因素包括：年龄、肿瘤的分期、肿瘤的组织学类型、分化程度、肿瘤细胞减灭术后残留病灶的大小等。七、随访经治疗获得完全缓解的患者，治疗前2年每3个月复查1次；后3年每3～6个月复查1次；5年之后每年复查1次。复查时注意询问患者有无不适症状。多数患者复发时缺乏典型的症状，而妇科检查则有助于早期发现阴道残端及盆腔内的复发。应定期监测患者血清肿瘤标志物，在初诊时发现有升高的标志物都应进行复查，上皮癌最常用的是CA125，此外还有CA19-9、CEA等。卵黄囊瘤注意复查AFP，无性细胞瘤复查LDH。影像学检查在卵巢恶性肿瘤的随访监测中不可缺少。常用的检查方法有：胸部X线片、超声、CT、MRI、骨扫描、PET-CT等。卵巢癌复发于盆腹腔最常见，腹盆腔超声检查可作为首选影像学检查。对于CA125明显升高、有症状但超声未能找到复发灶者，可进一步做CT、MRI或PET-CT检查。对于怀疑肺转移患者推荐首选胸部CT检查。宫颈癌诊疗规范（2018年版）一、概述宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中的80%以上的病例发生在发展中国家。我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。患病的高峰年龄为40~60岁，近年来大量研究表明，宫颈癌的发病年龄呈年轻化趋势。宫颈癌发病率分布有地区差异，农村高于城市，山区高于平原，发展中国家高于发达国家。因此，十分有必要在全国范围内规范宫颈癌的诊断与治疗。另一方面，宫颈癌的发生可通过对癌前病变的检查和处理得以有效控制。西方国家的经验显示，宫颈癌的发生率在密切筛查的人群中减少了70%~90%。本指南适用于宫颈鳞癌、腺癌及腺鳞癌，占所有宫颈癌的90%以上。部分特殊病理类型，如小细胞癌、透明细胞癌、肉瘤等发病率低，目前国际国内尚未达成共识，故本指南不适合用于这些少见病理类型的宫颈癌。本规范借鉴了国际上公认的宫颈癌诊疗指南（如NCCN指南、FIGO指南等），并结合我国以往指南进行修订。在临床实践中，目前宫颈癌注重综合治疗理念，同时也更加注重个体化治疗，需结合医院的设备、技术条件以及患者的病情进行治疗治疗。对于病情复杂的宫颈癌患者，临床医师应合理应用本规范，本规范未涵盖的，建议参加临床试验。二、诊断（一）病因学持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌及癌前病变的首要因素。我国常见的高危型HPV包括16、18、31、33、45、52、58等。HPV主要通过性生活传播。目前人乳头瘤病毒疫苗已在国内上市，可以按照适宜的年龄进行推广接种，以预防宫颈癌前病变及宫颈癌。与宫颈癌相关的其他高危因素有：①不良性行为：过早开始性生活，多个性伴侣或丈夫有多个性伴侣；②月经及分娩因素：经期卫生不良，经期延长，早婚，早育，多产等；③性传播疾病导致的炎症对宫颈的长期刺激；④吸烟：摄入尼古丁降低机体的免疫力，影响对HPV感染的清除，导致宫颈癌特别是鳞癌的风险增加；⑤长期服用口服避孕药：服用口服避孕药8年以上宫颈癌特别是腺癌的风险增加两倍；⑥免疫缺陷与抑制：HIV感染导致免疫缺陷和器官移植术后长期服用免疫抑制药物导致宫颈癌的发生率升高；⑦其他病毒感染：疱疹病毒Ⅱ型（HSV-Ⅱ）与宫颈癌病因的联系不能排除。其他因素如社会经济条件较差、卫生习惯不良、营养状况不良等也可能增加宫颈癌的发生率。（二）临床表现1.症状癌前病变及宫颈癌早期可以没有任何症状。常见的症状为接触性阴道出血，异常白带如血性白带、白带增多，不规则阴道出血或绝经后阴道出血。晚期患者可以出现阴道大出血、腰痛、下肢疼痛、下肢水肿、贫血、发热、少尿或消耗恶液质等临床表现。2.体征⑴视诊：应在充足照明条件下进行，直接观察外阴和通过阴道窥器观察阴道及宫颈。除一般观察外应注意癌浸润范围，宫颈肿瘤的位置、范围、形状、体积及与周围组织的关系，也应注意阴道有无累及。⑵触诊：肿瘤的质地、浸润范围及其与周围的关系等必须通过触诊来确定。有些黏膜下及颈管内浸润，触诊比视诊更准确。三合诊检查可了解阴道旁、宫颈旁及子宫旁有无浸润，子宫位置及活动度如何，肿瘤与盆壁关系，子宫骶骨韧带、子宫直肠陷凹、直肠本身及周围情况等。（三）辅助检查1.宫颈/阴道细胞学涂片检查及HPV检测是现阶段发现早期宫颈癌及癌前病变[宫颈上皮内瘤变（CIN）]的初筛手段，特别是对临床体征不明显的早期病变的诊断。取材应在宫颈上皮的移行带处，即新旧鳞-柱上皮交界间的区域。目前主要采用宫颈液基细胞学检查法（TCT）。HPV检测可以作为TCT的有效补充，二者联合有利于提高筛查效率。对于HPV16及18型阳性的患者建议直接转诊阴道镜，进行组织学活检。2.组织学检查CIN和宫颈癌的诊断均应有活体组织学检查证实。如病变部位肉眼观察不明显，可用碘试验、涂抹3%或5%醋酸溶液后肉眼观察或在阴道镜下提示活检部位。宫颈活检应注意在靠近宫颈鳞柱交界的区域（SCJ）和（或）未成熟化生的鳞状上皮区取活检，可减少失误，因为这常常是病变最好发的区域。溃疡的活检则必须包括毗邻溃疡周边的异常上皮，因为溃疡中心往往是坏死组织。取活检的数量取决于病变面积的大小和严重程度，所谓多点活检通常需要2~4个活检标本。一般宫颈活检仅需2~3mm深，约绿豆大小，当怀疑浸润癌时，活检应更深些。对于多次咬取活检仍不能确诊者，需进一步采取较深部组织时，可用切取法。同时应注意对患者进行宫颈管搔刮术。当宫颈表面活检阴性、阴道细胞学涂片检查阳性或临床不能排除宫颈癌时，或发现癌但不能确定有无浸润和浸润深度而临床上需要确诊者，可行宫颈锥形切除送病理检查。3.阴道镜检查适用于宫颈细胞学异常者，主要观察宫颈阴道病变上皮血管及组织变化。对肉眼病灶不明显的病例，宫颈细胞学高度病变或宫颈细胞学度度病变伴HPV16、18型感染可通过阴道镜协助发现宫颈鳞-柱交界部位有无异型上皮变化，并根据检查结果进行定位活检行组织学检查，以提高宫颈活检的准确率。在不具备阴道镜的基层医疗单位，也可以应用3%或5%醋酸溶液或碘溶液涂抹宫颈后肉眼观察，在有醋白上皮或碘不着色处取活检，送病理检查。阴道镜活检的同时针对不满意阴道镜或绝经后妇女以及曾经锥切治疗的应予以宫颈管搔刮术，十分重要性。满意的阴道镜检查和高质量的病理检查对于宫颈癌前病变的准确诊断及正确治疗至关重要，如基层医院不具备相应条件应转诊到有条件的医院。4.膀胱镜、直肠镜检查临床上怀疑膀胱或直肠受侵的患者，应对其进行相应腔镜检查。没有条件的单位应转上级医院诊治。5.影像学检查由于解剖部位表浅，绝大多数宫颈癌经妇科检查及细胞病理学检查即可被确诊。在宫颈癌诊断中影像学检查的价值主要是对肿瘤转移、侵犯范围和程度的了解（包括评价肿瘤局部侵犯的范围，淋巴结转移及远处器官转移等），以指导临床决策并用于疗效评价。用于宫颈癌的影像检查方法包括。⑴腹盆腔超声：包括经腹部及经阴道（或直肠）超声两种方法。主要用于宫颈局部病变的观察，同时可以观察盆腔及腹膜后区淋巴结转移情况，有无肾盂积水以及腹盆腔其他脏器的转移情况。设备的优劣及操作者的经验影响诊断的正确率。经腹及腔内超声均不易确定宫旁侵犯情况，超声造影配合腔内超声对于病变是否侵犯宫旁及周围组织有指导作用，治疗过程中超声可以引导腔内放疗。常规超声还可用于治疗后定期随访，为一种便捷的检查方法。⑵盆腔MRI：无辐射，多序列、多参数成像，具有优异的软组织分辨力，是宫颈癌最佳影像学检查方法，作用包括：①有助于病变的检出和大小、位置的判断，尤其对活检为HSIL/CIN3患者可用于除外内生性病变；②明确病变侵犯范围，为治疗前分期提供重要依据，可显示病变侵犯宫颈间质的深度，判断病变局限于宫颈、侵犯宫旁或是否侵犯盆壁，能够显示阴道内病变的范围，但有时对病变突入阴道腔内贴邻阴道壁与直接侵犯阴道壁难以鉴别；能够提示膀胱、直肠壁的侵犯，但需结合镜检。③检出盆腔、腹膜后区及腹股沟区的淋巴结转移。④对于非手术治疗的患者，可用于放疗靶区勾画、治疗中疗效监测、治疗末疗效评估及治疗后随诊。⑶腹盆腔CT：CT软组织分辨力低，平扫病变与正常子宫颈密度相近，尤其对早期宫颈癌观察效果差；增强CT扫描对比度优于平扫，但仍有近1/2的病变呈等密度而难以明确范围。CT的优势主要在于显示中晚期病变方面，评价宫颈病变与周围结构（如膀胱、直肠等）的关系，淋巴结转移情况，以及大范围扫描腹盆腔其他器官是否存在转移。对于有磁共振禁忌证的患者可选择CT检查。⑷胸部射线摄影及胸部CT检查：主要目的是为了排除肺转移，胸片应包括正、侧位，必要时进行胸部CT检查。⑸颈部CT检查：必要时进行颈部CT检查，以排除颈部淋巴结转移。⑹核医学影像检查：不推荐使用PET-CT评价宫颈癌的局部浸润情况，但对于下列情况，推荐有条件者使用PET-CT：①FIGO分期为ⅠB1期及以上的初诊患者治疗前分期（包括ⅠB1期有保留生育功能需求的患者）；②因其他原因行单纯子宫切除术意外发现宫颈癌拟全身评估者；③拟行放射治疗需影像辅助勾画靶区；④FIGO分期为ⅠB2期及以上或其他存在高危因素的患者治疗结束3～6个月后随访监测；⑤随访过程中可疑出现复发转移的患者，包括出现临床症状或相关肿瘤标志物升高。核素骨扫描仅用于怀疑有骨转移的患者。（7）肿瘤标志物检查肿瘤标志物异常升高可以协助诊断、疗效评价、病情监测和治疗后的随访监测，尤其在随访监测中具有重要作用。SCC是宫颈鳞状细胞癌的重要标志物，血清SCC水平超过1.5ng/ml被视为异常。因宫颈癌以鳞状细胞癌最为常见，所以SCC是宫颈癌诊治过程中最常被检测的血清学肿瘤标志物。宫颈腺癌可以有CEA、CA125或CA19-9的升高。（四）宫颈癌的诊断标准1.临床诊断：宫颈癌的正确诊断依赖于详细了解病史、临床表现、必要而细致的检查和周密分析。主要依据以下症状、体征、实验室和影像学检查：①早期可无症状和体征，也可出现阴道接触性出血或分泌物增多、异味等。②晚期可出现阴道大量出血，可导致贫血；肿瘤合并感染可出现发热症状；也可有肾功能衰竭及恶病质情况。③肿瘤侵犯膀胱可出现血尿，侵犯直肠可出现血便，肿瘤侵透膀胱、直肠可出现瘘。④实验室检查，肿瘤标志物SCC等异常增高。⑤影像学检查（超声、MRI、CT）提示宫颈癌，可有宫旁软组织侵犯、肾盂积水、腹膜后淋巴结转移等。2.病理诊断：阴道镜或直视下的宫颈活检病理检查是最终确诊的金标准。有条件的市县级或地区级医院，对于疑难或少见病理类型，应行免疫组化检查鉴别或确定肿瘤，或请上级医院协助确诊。（五）鉴别诊断1.宫颈良性病变：如宫颈重度糜烂、宫颈结核、宫颈息肉伴微腺性增生、宫颈黏膜下肌瘤、宫颈腺上皮外翻和其他宫颈炎性溃疡等。2.转移性宫颈癌：较多见的是原发子宫内膜癌转移至宫颈。宫颈活检及免疫组化等可明确诊断或辅助鉴别。三、宫颈癌的分类和分期（一）宫颈癌的组织学分类（表1）表1宫颈肿瘤组织学分类及编码（WHO，2014）上皮肿瘤鳞癌和前驱病变鳞状上皮内病变低级别鳞状上皮内病变8077/0高级别鳞状上皮内病变8077/2鳞状细胞癌，非特殊型（NOS）8070/3角化型癌8071/3非角化型癌8072/3乳头状鳞癌8052/3基底样癌8083/3湿疣性癌8051/3疣状癌8051/3鳞状-移行细胞癌8120/3淋巴上皮瘤样癌8082/3良性鳞状上皮病变鳞状化生尖锐湿疣鳞状上皮乳头状瘤8052/0移行细胞化生腺癌和前驱病变原位腺癌8140/2腺癌8140/3子宫颈腺癌，普通型8140/3黏液性癌，非特殊型（NOS）8480/3胃型8482/3肠型8144/3印戒细胞型8490/3绒毛管状腺癌8263/3子宫内膜样癌8380/3透明细胞癌8310/3浆液性癌8441/3中肾管癌9110/3混合性腺癌-神经内分泌癌8574/3良性腺上皮肿瘤和瘤样病变子宫颈息肉苗勒上皮乳头状瘤纳氏囊肿隧道样腺丛微腺体增生小叶状子宫颈腺体增生弥漫性层状子宫颈管腺体增生中肾管残余和增生阿斯反应（Arias-Stellreaction）子宫颈管内膜异位子宫内膜异位输卵管子宫内膜样化生异位前列腺组织其他上皮肿瘤腺鳞癌8560/3毛玻璃细胞癌8015/3腺样基底细胞癌8098/3腺样囊性癌8200/3未分化癌8020/3神经内分泌肿瘤低级别神经内分泌肿瘤类癌8240/3非典型类癌8249/3高级别神经内分泌癌小细胞神经内分泌癌（小细胞癌）8041/3大细胞神经内分泌癌8013/3间叶肿瘤和瘤样病变良性平滑肌瘤8890/0横纹肌瘤8905/0其他恶性平滑肌肉瘤8890/3横纹肌肉瘤8910/3腺泡状软组织肉瘤9581/3血管肉瘤9120/3恶性外周神经鞘瘤9540/3其他肉瘤脂肪肉瘤8850/3未分化宫颈肉瘤8805/3尤因肉瘤（Ewingsarcoma）9364/3瘤样病变手术后梭形细胞结节淋巴瘤样病变混合性上皮-间叶肿瘤腺肌瘤8932/0腺肉瘤8933/3癌肉瘤8980/3黑色素肿瘤蓝痣8780/0恶性黑色素瘤8720/3生殖细胞肿瘤卵黄囊瘤淋巴和髓系肿瘤淋巴瘤髓系肿瘤继发性肿瘤（二）宫颈癌的分期目前采用的是国际妇产科联盟（FIGO）2009年会议修改的宫颈癌临床分期标准。妇科检查是确定临床分期最重要的手段。临床分期需要2名副高以上职称妇科医师决定，分期一旦确定，治疗后不能改变。宫颈癌的国际妇产科联盟（FIGO2009）分期如下。Ⅰ：肿瘤严格局限于宫颈（扩展至宫体将被忽略）。ⅠA：镜下浸润癌。间质浸润≤5mm，且水平扩散≤7mm。ⅠA1：间质浸润≤3mm，且水平扩散≤7mm。ⅠA2：间质浸润>3mm，但≤5mm，且水平扩展≤7mm。ⅠB：肉眼可见病灶局限于宫颈，或临床前病灶>ⅠA期。ⅠB1：肉眼可见病灶最大径线≤4cm。ⅠB2：肉眼可见病灶最大径线>4cm。Ⅱ：肿瘤超过子宫颈，但未达骨盆壁或未达阴道下1/3。ⅡA：无宫旁浸润。ⅡA1：肉眼可见病灶最大径线≤4cm。ⅡA2：肉眼可见病灶最大径线>4cm。ⅡB：有明显宫旁浸润，但未扩展至盆壁。Ⅲ：肿瘤扩展到骨盆壁和（或）累及阴道下1/3和（或）引起肾盂积水或肾无功能者。ⅢA：肿瘤累及阴道下1/3，没有扩展到骨盆壁。ⅢB：肿瘤扩展到骨盆壁和（或）引起肾盂积水或肾无功能。Ⅳ：肿瘤侵犯邻近器官（膀胱及直肠）或肿瘤播散超出真骨盆。ⅣA：肿瘤侵犯膀胱或直肠黏膜（活检证实）。泡状水肿不能分为Ⅳ期。ⅣB：肿瘤播散至远处器官。四、治疗（一）宫颈癌的分期与治疗方式的选择1.宫颈镜下浸润癌（微小浸润癌）即ⅠA期，由于ⅠA期肿瘤的判定依据显微镜下测量，咬取活检标本不能包含全部病变，无法进行病变范围的测量，故正确诊断需行锥切活检，准确地诊断ⅠA期宫颈癌需对切缘阴性的锥切标本进行细致的病理检查。ⅠA1期无生育要求者可行筋膜外全子宫切除术（Ｉ型子宫切除术）。如患者有生育要求，可行宫颈锥切术，切缘阴性则定期随访。因ⅠA1期淋巴结转移率<1%，目前认为ⅠA1期无需行淋巴结切除术。如淋巴脉管间隙受侵可行宫颈锥切术（切缘阴性）或改良根治性子宫切除术并实施盆腔淋巴结切除术。ⅠA2期宫颈癌淋巴结转移率约为3%~5%，可行次广泛子宫切除术（Ⅱ型改良根治性子宫切除术）加盆腔淋巴结切除术。要求保留生育功能者，可选择宫颈锥切术（切缘阴性）或根治性宫颈切除术及盆腔淋巴结切除术（对于有生育要求的患者建议转上级医疗单位实施根治性宫颈切除术）。2.宫颈浸润癌（1）ⅠB1、ⅡA1期：采用手术或放疗，预后均良好。手术方式为Ⅲ型根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术±腹主动脉淋巴结取样术。术后有复发高危因素（宫旁受侵、深间质浸润或淋巴结转移）需辅助同步放化疗（5FU＋顺铂或单用顺铂），具有中危因素行术后放疗±同步化疗，以减少盆腔复发、改善生存率。要求保留生育功能者，如宫颈肿瘤直径不超过2cm，可选择根治性宫颈切除术加盆腔淋巴结切除术±腹主动脉淋巴结取样术。（2）ⅠB2、ⅡA2（病灶>4cm）期：可选择的治疗方法有：a同步放化疗；b根治性子宫切除及盆腔淋巴清扫、腹主动脉淋巴结取样、术后个体化辅助治疗；c同步放化疗后辅助子宫切除术。目前有些地区仍然应用新辅助化疗后手术的治疗方案，尚无前瞻性研究评价其疗效，回顾性研究的结论对其与根治性同步放化疗的优劣比较结论不一。ⅠB期总的5年生存率约80%~90%，其中宫颈肿瘤直径大于4cm，有淋巴结转移、宫旁受侵和（或）切缘阳性等高危因素者5年生存率仅40%~70%。对部分早期初治宫颈癌患者选择治疗方法时，应考虑到有高危因素的患者可能选择放化疗更为有利。大量研究已经证明，根治性手术加放疗的并发症较多，应尽量避免根治术后又行盆腔放疗。目前认为局部晚期患者的标准治疗仍是同步放化疗。（3）ⅡB~ⅣA期：同步放化疗（具体方案见放射治疗及增敏化疗）（4）ⅣB期：以系统治疗为主，支持治疗相辅助，部分患者可联合局部手术或个体化放疗。（二）外科治疗手术治疗主要应用于早期宫颈癌。手术包括子宫切除与淋巴结切除两部分。1974年提出的Piver5型子宫切除手术分类系统至今仍广泛应用。2008年又提出了Q-M子宫切除分型系统（表２），更注重手术切除的精准解剖及个体化处理，逐渐得到推广。Piver手术分型系统如下。Ⅰ型：筋膜外子宫切除术。（适用于ⅠA1期不伴有LVSⅠ的患者）Ⅱ型：改良根治性子宫切除术，切除范围还包括1/2骶、主韧带和上1/3阴道。（适用于ⅠA1伴有LVSI及ⅠA2期患者）Ⅲ型：根治性子宫切除术，切除范围包括毗邻盆壁切除主韧带、从骶骨附着处切除骶韧带及切除上1/2阴道。（为标准的宫颈癌根治手术，适用于ⅠB～ⅡA期患者）Ⅳ型：扩大根治性子宫切除术。（适用于部分复发患者）V型：盆腔脏器廓清术。（适用于部分ⅣA期及复发患者）表２Q-M宫颈癌根治性手术分型如下：分型对应术式输尿管处理子宫动脉处理侧方宫旁切除腹侧宫旁切除背侧宫旁切除阴道切除A介于筋膜外子宫切除术和改良根治术之间识别但不游离与输尿管内侧切断输尿管与宫颈之间最小切除最小切除小于1cmB1改良根治术隧道顶部打开与侧推输尿管正上方切断输尿管水平部分切除膀胱宫颈韧带宫骶韧带-阴道直肠韧带在腹膜返折处切除切除1cmB2B1+宫旁淋巴结切除，同B1同B1同B1，再切除宫旁淋巴结同B1同B1同B1C1NSRH完全游离髂内动脉髂血管内侧水平（保留盆腔内脏神经）膀胱水平（保留膀胱支）直肠水平（保留腹下神经）切除2cm或根据实际需要C2经典的宫颈癌根治术同C1同C1髂血管内侧水平（不保留盆腔内脏神经）膀胱水平（不保留膀胱支）骶骨水平（不保留腹下神经）同C1D1侧盆扩大根治术完全游离连同髂内血管切除盆壁血管切除膀胱水平骶骨水平根据需要D2侧盆廓清术同D1同D1盆壁肌肉筋膜切除根据情况根据情况根据需要由于根治性子宫切除术对盆腔自主神经的损伤导致患者术后发生膀胱功能异常、结直肠蠕动功能异常以及性功能异常，保留神经的宫颈癌根治术（NSRH）不断得到研究和推广，NSRH可通过开腹、腹腔镜及机器人腹腔镜途径完成。NSRH手术属于Q-M分型的C1型根治，目前技术逐渐成熟，但尚未标准化，相应的手术指征也尚未建立。宫颈癌手术中淋巴结切除范围涉及盆腔淋巴结及腹主动脉淋巴结。ⅠA1（伴LVSI）-ⅡA期均应行盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术。研究显示，Ⅰ期和Ⅱ期宫颈癌患者术后盆腔淋巴结转移率分别为0~16.0%和24.5%~31.0%，因此，根据前哨淋巴结转移状况进行选择性淋巴结切除可降低宫颈癌患者术后并发症的发生率。前哨淋巴结检测应用的示踪剂有生物染料、放射性同位素和荧光染料，可通过肉眼识别、核素探测或红外线探测。系统性淋巴结切除术及前哨淋巴结定位切除均可通过开腹、腹腔镜及机器人腹腔镜途径完成。前哨淋巴结活检技术已经进入国外指南，适合于早期患者，但指征仍有待确定。Ⅰ～ⅡA期宫颈鳞癌卵巢转移率低于1%，对要求保留卵巢功能的未绝经患者术中可以保留外观正常的卵巢。目前认为宫颈腺癌发生隐匿性卵巢转移的概率较高，故保留卵巢应慎重。术中可将所保留的卵巢进行移位（如腹腔内或腹膜后结肠旁沟高位处），以避免术后盆腔放疗对卵巢功能的损伤。近年来对一些渴望生育的早期、无淋巴结转移的年轻宫颈癌患者施行保留生育功能的手术。ⅠA1期无LVSI可行切缘阴性的宫颈锥切术，如病变范围广可行宫颈切除术；ⅠA1伴LVSI及ⅠA2期患者可行切缘阴性（阴性切缘宽度最好达3mm）的宫颈锥切术/宫颈切除术+经腹或腹腔镜下盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术，或实施经腹、经阴道或腹腔镜下根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术；ⅠB1期（<2cm）采用根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术。对于ⅠA2～ⅠB1期伴LVSI及ⅠB1期肿瘤直径>2cm的患者是否可行保留生育功能的手术目前尚无统一结论，需慎重考虑。宫颈癌患者术后需根据复发危险因素选择辅助治疗，以降低复发率，改善预后，详见放射治疗原则部分。（三）放射治疗对于不具备放疗资质的医疗机构应及时转诊需要放疗的患者到有条件的医疗单位进行治疗；对未装备腔内后装近距离放疗设备的医疗单位，应建议需要腔内后装近距离放疗的宫颈癌患者在行外照射前到有相应设别的单位会诊咨询，做好双向转诊工作，以避免放疗中断。适用于各期宫颈癌。放疗包括体外照射和近距离放疗及二者联合应用。研究表明同步放化疗较单纯放疗提高了疗效，降低了复发风险。早期宫颈癌患者手术后如存有手术切缘不净、宫旁受侵、淋巴结转移等高危因素，术后需辅助放、化疗。术中或术后如发现肿瘤大、深部间质受侵和（或）脉管间隙受侵等危险因素，则术后需辅助放疗和或同步放化疗。1.放疗的原则：恶性肿瘤的放疗原则与其他治疗手段一样，要最大限度地杀灭癌细胞，尽最大可能保护正常组织和重要器官，即尽量提高治疗效果，降低并发症。因此，适当的治疗工具、适宜的照射范围、足够的照射剂量、均匀的剂量分布、合理的照射体积、个别对待是放疗的基本要求。放疗完成的期限是获得最佳疗效的必备因素。放疗时间超过9周比少于7周的患者有更高的盆腔控制失败率，推荐56天内完成所有的外照射和近距离放疗。行根治性放疗时，对肿瘤区域给予根治剂量照射，由于照射范围较大，照射剂量也高，因此，对肿瘤附近的正常组织和器官，特别是一些对放射线敏感的组织和器官的防护，就成为治疗中的一个重要问题。如果放疗方案设计不当就容易引起严重的后遗症。姑息性放疗的目的是为了减轻症状，减少患者痛苦，但不一定能延长患者的生存时间。根治性治疗与姑息性治疗是相对的，在治疗过程中可根据肿瘤及患者情况而互相转换。若放疗联合手术综合治疗时，要根据肿瘤情况及患者条件决定是否术后放疗。术后放疗是根据手术后病理检查结果决定，具有不良预后影响因素：如存有手术切缘不净、宫旁受侵、淋巴结转移任一高危因素，术后需辅助放化疗。术中/后如发现肿瘤大、深部间质受侵和（或）脉管间隙受侵等中危因素，根据2015年NCCN指南的Sedlis标准（表3），术后需辅助盆腔放疗或放化疗。减少局部复发，提高疗效，但手术和放疗两种治疗并用也增加了治疗并发症。表3宫颈癌合并中危因素者术后盆腔放疗指征LVSI间质浸润深度肿瘤直径（临床查体）+外1/3任何大小+中1/3≥2cm+内1/3≥5cm-中1/3及外1/3≥4cm2.体外照射（1）体外照射剂量参考点多年来一般均以“B”点为宫颈癌体外照射量的计算点。F1etcher于1980年提出了淋巴区梯形定位法：从耻骨联合上缘中点至骶骨1~2连线，在此线中点与第4腰椎前连成一线，在此线中点平行向两侧延伸6cm，此点为髂外淋巴区域。在第4腰椎中点平行向两侧延伸2cm，此点为腹主动脉旁淋巴区域。髂外区与腹主动脉旁区联线的中点为髂总淋巴区。放疗定位中以髋臼上缘最高点作一平行线与髋臼外缘的垂直线交叉为盆壁参考点，代表宫旁组织盆壁端及闭孔淋巴结的区域。（2）常规放疗：即在模拟机或CT模拟机下定位下的放疗。靶区：一般应当包括子宫、宫颈、宫旁和上1/2阴道，盆腔淋巴引流区如髂内、闭孔、髂外、髂总淋巴结。ⅢA期患者包括全部阴道。必要时包括腹股沟区。采用四野箱式照射或等中心前后对穿照射。应用高能6～12MVX射线。界限：上界：L5上缘水平；下界：闭孔下缘（ⅢA期患者除外），其端点与设野最宽处的连线约通过股骨内1/3；外界：在真骨盆外1.5~2.0cm；前界：耻骨联合前缘（据不同肿瘤而定）；后界：全部骶骨在照射野内（据不同肿瘤而定）。应用多叶光栅或不规则挡铅屏蔽保护正常组织。剂量：采用常规分割照射，1.8~2.0Gy/次，5次/周。Ⅰ～Ⅱ期：45Gy/1.8~2Gy/4.5~5周，Ⅲ～Ⅳ期：45～50Gy/1.8~2Gy/5～6周。（3）三维适形放疗及调强适形放疗：以CT或MRI为基础的计划设计和适形遮挡技术是目前EBRT的标准治疗方法。对于不能手术的宫颈癌患者，PET检查有助于确定淋巴结转移的范围，也有助于术后患者是否还有残留阳性淋巴结的诊断。根据妇科检查以及影像学情况确定肿瘤靶区（GTV），以宫颈癌直接扩散和淋巴结转移途径确定临床靶区（CTV）。外照射的治疗靶区需要包括子宫体、宫颈、宫旁、阴道（下界距离肿瘤至少3cm）和相应的淋巴引流区。如手术或影像学检查未发现阳性淋巴结，照射范围需包括髂外淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结和骶前淋巴结引流区。如淋巴结转移的风险较大（如肿瘤体积≥4cm或ⅡB期以上或真骨盆内有可疑/确定淋巴结转移），照射范围还要包括髂总淋巴结区。如已发生髂总或腹主动脉旁淋巴结转移，则需进行盆腔延伸野及腹主动脉旁淋巴结照射，上界应达肾血管水平（或根据受累淋巴结的范围调整上界更高水平）。如病变已侵犯阴道下1/3，双侧腹股沟淋巴结也应包括在照射范围内。以CTV外放一定距离（0.5~1.5cm）形成PTV。放疗剂量：45~50Gy/1.8~2Gy/5~6周，靶区内剂量均匀性在±5％范围内，同时评估危及器官，如直肠、乙状结肠、膀胱、小肠、髂骨、骶尾骨、耻骨、股骨头、股骨颈等。对于不能切除的体积局限的肉眼病灶或淋巴结，可以采用调强适形放疗技术对病灶进行加量放疗，追加剂量一般为10~20Gy。3.近距离照射：将密封的放射源直接放入人体的天然管腔内（如子宫腔、阴道等）为腔内照射