外周细胞淋巴瘤诊断和治疗新进展

外周细胞淋巴瘤诊断和治疗新进展淋巴瘤(TVSB)好彩是B细胞！！T细胞,真倒霉!第2页,共77页，2024年2月25日，星期天淋巴瘤(TVSB)B细胞淋巴瘤方案多，效果好有效药物多DFSOST细胞巴瘤方案少，效果差有效药物少dsfos第3页,共77页，2024年2月25日，星期天WHO分类:各亚型比例国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究24%5%6%6%6%22%31%弥漫大B细胞(DLBCL)滤泡(FL)小淋巴细胞(SLL)套细胞(MCL)周围T细胞结外边缘区(MALT)余下各亚型第4页,共77页，2024年2月25日，星期天T/NK细胞淋巴瘤

(WHO2001)白血病/弥漫性1.前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2.慢性（幼）淋巴细胞白血病（T-CLL/PLL）3.大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）4.侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）5.成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）皮肤型6.菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)7.原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)第5页,共77页，2024年2月25日，星期天T/NK细胞淋巴瘤

(WHO2001)其它结外型8.节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）9.肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）10.肝脾γδT细胞淋巴瘤11.皮下皮下脂炎膜样T细胞淋巴瘤淋巴结型12.周围T细胞淋巴瘤(PTL)13.血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)14.间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),原发性全身型第6页,共77页，2024年2月25日，星期天T-NHL的治疗现状T-NHL占NHL的10%-15%，我国比例略高，约占NHL的25％－35％。发病率低、异质性明显、往往缺乏T细胞克隆免疫表型。整体来说，T-NHL预后较类似B细胞淋巴瘤差。尚缺乏随机多中心比较化疗和其它治疗方法的临床实验。增强剂量化疗、造血干细胞移植以及新药的临床应用可能提高疗效，改善T-NHL的预后。第7页,共77页，2024年2月25日，星期天第8页,共77页，2024年2月25日，星期天第9页,共77页，2024年2月25日，星期天第10页,共77页，2024年2月25日，星期天LymphomaWHOClassification第11页,共77页，2024年2月25日，星期天第12页,共77页，2024年2月25日，星期天其传统化疗的5年生存率为30％－35％第13页,共77页，2024年2月25日，星期天NasalNKcelllymphomaaffectingnose,lipsandpalate第14页,共77页，2024年2月25日，星期天NK/TNHL第15页,共77页，2024年2月25日，星期天DiagnosisCENSORFAILTOTALMEDIANNasalNK/T-celllymphoma4250921.61NK/T,Nasaltype/Aggressive/Unclass.735420.34p<0.001Proportion0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time0123456789101112Overallsurvival:NasalvsOtherNK/TcatagoriesNasaln=92Nasaltype+unclassifiedn=42第16页,共77页，2024年2月25日，星期天第17页,共77页，2024年2月25日，星期天第18页,共77页，2024年2月25日，星期天第19页,共77页，2024年2月25日，星期天第20页,共77页，2024年2月25日，星期天第21页,共77页，2024年2月25日，星期天第22页,共77页，2024年2月25日，星期天第23页,共77页，2024年2月25日，星期天第24页,共77页，2024年2月25日，星期天第25页,共77页，2024年2月25日，星期天第26页,共77页，2024年2月25日，星期天外周T细胞性淋巴瘤的治疗第27页,共77页，2024年2月25日，星期天化疗对结内PTCL的效果CHOP对于非(alk+)ALCL病人不能提供长期PFS增强剂量包含蒽环类药物的方案,疗效类似:HyperCVAD49%3年OSVSCHOP43%(EscalonetalCancer2005;103:2091-2098)ACVBP:5年OS33%GELALNH87，93trials(MouradetalBlood2008;108:397)剂量密度CHOEP-14:6周期后CR52%(移植前)(d`AmoretealASH2006abs401)第28页,共77页，2024年2月25日，星期天T细胞淋巴瘤自体干细胞移植研究类型诊断状态F/UOS(月)EFS(月)Blystad等自体ALCL=14PTCL=20CR/敏感365848Rodriguez,MDACC自体ALCL=7PTCL=20CR/敏感433932Jantunen等芬兰自体ALCL=14PTCL=14CR/PR1=18245446Kewalramani等，MSKCC自体PTCL=1814例复发7例难治363322GELl-TAMO自体PTCL=3531PR,4NR345143Corradini等自体PTCL=2017upfront,3例复发414038Corradini等异基因PTCL=1313例第1次可第2次复发317667FrancineFoss医生提供第29页,共77页，2024年2月25日，星期天

自体干细胞移植

一线治疗PTCL的局限性54例可评估的患者，中位年龄50岁81%为III/IV期方案CHOPx4-6、DexaBEAM或ESHAP→PBSC采集→CyTBI(环磷酰胺－全身照射)结果39%由于疾病进展未能行移植67%在10个月时完全缓解27%移植后疾病进展Reimeretal,Germany,Lugano2005,abstract904CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；

DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑；ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂第30页,共77页，2024年2月25日，星期天第31页,共77页，2024年2月25日，星期天第32页,共77页，2024年2月25日，星期天第33页,共77页，2024年2月25日，星期天第34页,共77页，2024年2月25日，星期天第35页,共77页，2024年2月25日，星期天第36页,共77页，2024年2月25日，星期天第37页,共77页，2024年2月25日，星期天第38页,共77页，2024年2月25日，星期天亚洲人的经验10－ICMLLUGANOSWISSLAND第39页,共77页，2024年2月25日，星期天第40页,共77页，2024年2月25日，星期天第41页,共77页，2024年2月25日，星期天第42页,共77页，2024年2月25日，星期天第43页,共77页，2024年2月25日，星期天第44页,共77页，2024年2月25日，星期天第45页,共77页，2024年2月25日，星期天第46页,共77页，2024年2月25日，星期天第47页,共77页，2024年2月25日，星期天第48页,共77页，2024年2月25日，星期天第49页,共77页，2024年2月25日，星期天第50页,共77页，2024年2月25日，星期天第51页,共77页，2024年2月25日，星期天第52页,共77页，2024年2月25日，星期天

Alemtuzumab/联合化疗治疗PTCL主要临床试验

第53页,共77页，2024年2月25日，星期天第54页,共77页，2024年2月25日，星期天第55页,共77页，2024年2月25日，星期天第56页,共77页，2024年2月25日，星期天第57页,共77页，2024年2月25日，星期天第58页,共77页，2024年2月25日，星期天T细胞淋巴瘤新药核苷类似物喷司他丁吉西他滨奈拉滨氯法他滨Fodosine类视黄醇组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SAHA、Depsipeptide蛋白酶体抑制剂硼替佐米其余药物Pralatrexate环孢菌素A疫苗许多膜相关靶点IL2受体-地尼白介素-白喉毒素CD4CD2CD30（3个不同的分子）CD52-阿仑单抗趋化因子受体其它…SAHA：辛二酰苯胺异羟肟酸第59页,共77页，2024年2月25日，星期天C-N-C-CH2-CH2-COO-14589=HHCOO-OHCHHNNNNH2NCHH3CH10NH2Pralatrexate(PDX)HC–CH2C-N-C-CH2-CH2-COO-14589=HHCOO-ONHHNNNNH2NCH2H3CH10NH2甲氨喋呤第60页,共77页，2024年2月25日，星期天质膜溶酶体cysteinecysteine半胱氨酸cysteinePDXPDX(和天然叶酸盐)PDXFPGSATP+MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+SHGn?ATPADP肿瘤细胞RFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)n三甲喋呤与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞

(RFC-1)且更易于停留(FPGS)

FPGS：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白第61页,共77页，2024年2月25日，星期天Pralatrexate2期：中期更新疾病完全缓解部分缓解太早ALL(n=42)816B细胞(n=24)012T细胞(n=18*)804I/II期：T细胞淋巴瘤：11例可评估的患者(3例不可评估，4例太早)，8例CR，没有PR，3例POD；总有效率72%

第62页,共77页，2024年2月25日，星期天Pralatrexate国际多中心试验总有效率(CR+PR)为主要终点目前状况：美国16家，加拿大2家，欧洲5家(最终可能35家)已获得孤儿药(OrphanDrug)资格。特殊评估方案(SPA)Pralatrexate+吉西他滨正在进行I期研究第63页,共77页，2024年2月25日，星期天组蛋白脱乙酰基酶

(HDAC)抑制剂第64页,共77页，2024年2月25日，星期天

摘自NatRevCancer1,194,2001组蛋白构成DNA第65页,共77页，2024年2月25日，星期天Depsipeptide(FK228)III类HDACs抑制剂(体外IC50~nM)体外增殖阻断效应体内肿瘤生长抑制效应临床前数据：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、P388耐药白血病细胞心脏毒性－猝死1.DeRuijterAJMetal.BiochemJ.2003;370:373-749.

2.YuXetal.JNatCanInst.2002;94:504-513.

3.MarshallJLetal.JExpTherOncol.2002;2:325-332.

4.AronJL.Blood.2003;102:652-658.第66页,共77页，2024年2月25日，星期天PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeeting外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者特征：n=26入组患者例数缓解外周T细胞淋巴瘤，非特异型174肠病型T细胞淋巴瘤11间变T细胞淋巴瘤，ALK-21间变T细胞淋巴瘤，ALK+10PTCL伴淋巴上皮样特征10PTCL，伴血管免疫母细胞性特征20血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤10γ-δT细胞淋巴瘤10第67页,共77页，2024年2月25日，星期天PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeetingPTCL中Depsipeptide的疗效：n=26反应N(%)持续时间(月)完全缓解3(12%)6+,14+,20+部分缓解3(12%)8,12,12疾病稳定0疾病进展16(62%)未评估4(15%)第68页,共77页，2024年2月25日，星期天复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤

HDACIBelinostat(PXD101)II期试验

Response*CRPRSDCTCLsubtype(n=20)MF(n=10)Sézary(n=7)ALCL(n=2)SCPL(n=1)100102110085201PTCLsubtype(n=12)PTCL-u(n=7)ALCL(n=2)ATCL(n=2)NK-TCL(n=1)220000000041201Advaniet.al.ASH2007,Abstract#3453疗效持续时间，CTCL=中位17周PTCL=18+、21+周Belinostat在21天疗程中的第1-5天每天1次以1000mg/m2

的剂量输注30分钟Grade3/4AdverseEventsN(n=32)FatigueInfectionSkinlesionEdemaPruritis21312各级恶心(66%)和疲乏(47%)常见1例死亡：室颤第69页,共77页，2024年2月25日，星期天HDAC抑制剂恶性肿瘤HDAC活性增高，导致肿瘤抑制基因表达减少，细胞增殖失调，细胞存活时间延长HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应诱导产生肿瘤抑制基因选择性肿瘤细胞凋亡SAHA对皮肤T细胞淋巴瘤有临床活性，需要进一步的研究。第70页,共77页，2024年2月25日，星期天地尼白介素－白喉毒素连接物

(DenileukinDiftitox)第71页,共77页，2024年2月25日，星期天地尼白介素－白喉毒素的有效性和安全性

CD25+皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)III期、双盲、安慰剂对照研究Negro-Vilaretal,ASCO2007,Abstract8026CTCL患者随机分组L4389-11研究(n=144)L4389-14研究