妊娠合并甲状腺疾病诊治指南解读

关于妊娠合并甲状腺疾病诊治指南解读

中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会合作，遵循“立足国情，循证为本，求新求实，资源共享”的原则，以ATA2011年的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理指南》为蓝本，加入我国学者的研究内容，结合我国临床工作和妇幼保健工作的实际情况编撰本指南。编撰原则第2页,共65页，2024年2月25日，星期天指南推荐级别介绍强度分级推荐强度涵义A强力推荐。证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊B推荐。有很好证据，能够改善健康的结局，利大于弊C不做推荐或者不作为常规推荐。有很好证据，能够改善健康的结局，但是利弊接近均等D反对推荐。因为证据不够有力或者对于健康结局弊大于利E缺乏证据，或者证据质量差，或者证据自相矛盾，无法确定对健康结局的利弊第3页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期母体甲状腺激素产生和代谢的变化血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加第4页,共65页，2024年2月25日，星期天TBG对妊娠期甲状腺激素水平的影响TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍血清TT4和TT3增加血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍MandelSJ,etal.Thyroid,2005;15:44-53第5页,共65页，2024年2月25日，星期天hCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响HaradaA,etal.JClinEndocrirolMetab,1979;48(5):793-7971.51.00.550403020100010203040妊娠周数TSH(mIU/L)hCG(IU/L×1000)第6页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期妇女甲状腺功能指标的生理改变血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定MandelSJ,etal.Thyroid,2005,15:44-53+100+500-50与未妊娠时相比较改变的百分率(%)10203040妊娠时间(周)孕早期孕中期孕晚期TBGTT4FT4TSHTg&TV妊娠期甲状腺功能评估各指标的改变（无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）第7页,共65页，2024年2月25日，星期天一.妊娠期临床甲减第8页,共65页，2024年2月25日，星期天临床甲状腺功能减退的定义甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢减低综合征。第9页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减的诊断标准推荐2-1妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期参考值的上限（97.5th），血清FT4<妊娠期参考值下限（2.5th）。推荐级别：A推荐2-2如果血清TSH>10mIU/L，无论FT4是否降低，均按临床甲减处理。推荐级别：B第10页,共65页，2024年2月25日，星期天中国指南推荐的参考值试剂公司

孕早期孕中期孕晚期方法TSH(mIU/L)DPC10.13-3.930.26-3.500.42-3.85化学发光免疫分析法Abbott20.03-3.60.27-3.80.28-5.07化学发光免疫分析法Roche20.05-5.170.39-5.220.6-6.84电化学免疫分析测定法Bayer30.03-4.510.05-4.500.47-4.54化学发光免疫分析法FT4(pmol/L)DPC112.00-23.3411.20-21.469.80-18.20化学发光免疫分析法Abbott211.49-18.849.74-17.159.63-18.33化学发光免疫分析法Roche212.91-22.359.81-17.269.12-15.71电化学免疫分析测定法Bayer311.80-21.0010.6-17.609.20-16.70化学发光免疫分析法1．李佳,等.中华内分泌代谢杂志,2008;24:605-608 2.罗军,等.中华围产医学杂志

待发表.3.YanY,etal.ClinicalEndocrinology,2011;74(2):262-269第11页,共65页，2024年2月25日，星期天血清TSH在诊断中的应用妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限本指南没有推荐2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限，而是采用妊娠期特异血清TSH参考范围1.MandelSJ,etal.Thyroid,2005,15:44-53 2.HollowellJG,etal.Thyroid,2005;15:72-76 3.JClinEndocrinMetab.2007第12页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期采用特异诊断标准诊断临床甲减发生率

高于未采用妊娠特异诊断标准流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%-0.5%，国内报告的患病率是1.0%ShanZY,etal.EurJClinInvest,2009;39:37-42第13页,共65页，2024年2月25日，星期天推荐2-3妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险证据肯定，必须给予治疗指南指出：临床甲减对妊娠结局的危害肯定推荐级别：A第14页,共65页，2024年2月25日，星期天Abalovich等人研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22%Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高妊娠期临床甲减对胎儿神经智力发育也可能有不良影响妊娠期临床甲减增加妊娠不良结局的发生风险妊娠不良结局包括早产、低体重儿、流产第15页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减组儿童智力发育显著减低纳入62例甲减妊娠期妇女（其中48例未经治疗）与相匹配的124例对照组。对儿童智力的评估采用瑞文儿童智力量表-III评估HaddowJE,etal.NEnglJMed,1999;341:549-555第16页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减必须接受治疗指南推荐：妊娠期临床甲减必须接受治疗第17页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减接受治疗后

对儿童智力发育无影响HaddowJE,etal.NEnglJMed,1999;341:549-555第18页,共65页，2024年2月25日，星期天当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。因此，她们的胎儿也不需要任何额外的监测措施第19页,共65页，2024年2月25日，星期天二、妊娠亚临床甲减第20页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期亚临床甲减的诊断标准推荐3-1妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th-97.5th）推荐级别：A第21页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期采用特异诊断标准诊断亚临床甲减发生率

高于未采用妊娠特异诊断标准流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究ShanZY,etal.EurJClinInvest,2009;39:37-42第22页,共65页，2024年2月25日，星期天亚临床甲减增加

不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险推荐3-2妊娠妇女亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，本指南既不予反对，也不予推荐给予L-T4治疗推荐级别：I第23页,共65页，2024年2月25日，星期天未经治疗的妊娠期亚临床甲减妇女

不良妊娠结局风险显著增加回顾性研究。共纳入25,756例进行过甲状腺筛查和经历过分娩的妇女，其中404例(2.3%)为亚临床甲减早产1.01.52.02.53.00.50.0风险增加风险降低胎盘早剥3.0(1.1-8.2)1.8(1.1-2.9)3.5RR(95%CI)CaseyBM,etal.ObstetGynecol,2005;105(2):239-245第24页,共65页，2024年2月25日，星期天TSH水平增加的孕妇流产风险显著增高1.01.52.02.53.00.50.0风险增加风险降低TSH水平加倍1.60(1.04-2.47)3.5流产OR(95%CI)P=0.033Cohort研究。共纳入2497例妇女BenhadiN,etal.EurJEndocrinol,2009;160:985-991第25页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期亚临床甲减显著增加流产发生率国内研究，共纳入756例孕早期妇女。WangS,etal.JEndocrinolInvest,2012，35：322-325第26页,共65页，2024年2月25日，星期天亚临床甲减妇女

后代智力和运动发育评分显著减低在中国，回顾性调查，对1268例妊娠16-20周妇女筛查。其中亚临床甲减妇女18例，对其后代的智力和运动发育采用贝利量表(BayleyScale)进行研究。LiY,etal.ClinEndocrinol(Oxf),2010;72(6):825-829第27页,共65页，2024年2月25日，星期天TSH>3.93mIU/L组后代的

智力和精神运动评分显著降低薛海波,等.中华内分泌代谢杂志,2010;26(11):916-920本研究结果提示：孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考值范围的上限3.93mIU/L，而不应当是2.5mIU/L。第28页,共65页，2024年2月25日，星期天TSH水平升高显著增加亚临床甲减妇女

后代智力和精神运动发育减低的风险薛海波,等.中华内分泌代谢杂志,2010;26(11):916-920风险增加风险降低1.81(1.67-5.48)MDI评分降低TSH2.5-3.93mIU/LPDI评分降低1.02.03.00.0TSH2.5-3.93mIU/L4.05.06.07.08.09.08.66(2.72-27.57)2.33(1.29-6.99)6.27(2.03-19.34)OR(95%CI)vsTSH<2.5mIU/LMDI：智力发育指数，PDI：精神运动发育指数前瞻性研究，对妊娠8周左右的1761名妇女进行筛查，其中亚临床甲减38例(TSHI>2.5mlU/L)。对研究对象的后代在20-30月龄时进行智力和运动发育指数测评第29页,共65页，2024年2月25日，星期天二、妊娠亚临床甲减的治疗第30页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减的治疗目标孕晚期0.1-2.5mIU/L孕中期孕早期0.2-3.0mIU/L0.3-3.0mIU/L推荐2-4妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：孕早期0.1-2.5mIU/L，孕中期0.2-3.0mIU/L，孕晚期0.3-3.0mIU/L。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。推荐级别：A第31页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减推荐选择L-T4治疗推荐2-5妊娠期临床甲减选择左甲状腺素（L-T4）治疗不给予三碘甲状腺原氨酸（T3）或者干甲状腺片治疗推荐级别：A第32页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者

推荐给予L-T4治疗一项RCT研究表明对于妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4干预，会减少不良妊娠结局另一项RCT研究表明对于甲状腺功能正常（定义TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4干预，早产和流产减少推荐3-3对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗。推荐级别：B第33页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减L-T4的完全替代剂量2.0-2.4g/kg体重/d妊娠临床甲减1.6-1.8g/kg体重/d非妊娠临床甲减第34页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减L-T4的用药剂量和方法L-T4的起始剂量：50-100

g/d根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量第35页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期亚临床甲减的治疗与临床甲减相同推荐3-4妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同L-T4的治疗剂量可能小于临床甲减可以根据TSH升高程度，给予不同剂量L-T4治疗推荐级别：B第36页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期亚临床甲减L-T4的用药剂量L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择，根据TSH的治疗目标调整L-T4剂量50g/dTSH>妊娠特异参考值上限75g/dTSH>8.0mIU/L100g/dTSH>10mIU/L第37页,共65页，2024年2月25日，星期天母体对甲状腺激素需要量的增加

发生在妊娠4-6周母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩。AlexanderEK,etal.NEnglJMed,2004;351:241-249正在治疗中的甲减妇女，妊娠后L-T4的剂量需要增加，大约增加30-50%。111098760010203040妊娠时间(周)游离甲状腺素指数1.81.61.41.21.00.80.0010203040妊娠时间(周)L-T4剂量改变比例第38页,共65页，2024年2月25日，星期天特殊人群需要增加更多L-T4剂量各组人群L-T4剂量累积增加的比例（与基线相比）LohJA,etal.Thyroid,2009;19:269-275由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要增加更多剂量。孕晚期35302520151050孕早期孕中期P<0.001P<0.001P<0.001L-T4剂量增加百分比(%)全体入组人群2520151050孕早期孕中期孕晚期P=0.13P=0.06P=0.016L-T4剂量增加百分比(%)原发性甲减接受过GD或甲状腺肿治疗的患者70605040200孕早期孕中期孕晚期P=0.005P=0.008P=0.007L-T4剂量增加百分比(%)103035302520151050孕早期孕中期孕晚期P<0.001P<0.001P<0.001L-T4剂量增加百分比(%)甲癌患者第39页,共65页，2024年2月25日，星期天甲减妇女一旦怀孕立即增加L-T4剂量

可显著有效降低孕早期TSH水平YassaL,etal.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3234-3241151015300风险增加风险降低妊娠期L-T4剂量：≥100g/d5.6妊娠期间初始L-T4校正后，TSH<0.5mIU/L的风险(95%CI)第40页,共65页，2024年2月25日，星期天甲减合并妊娠后应立即增加L-T4剂量推荐2-7临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约25-30%。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量。推荐级别：B美国波士顿的一项RCT研究提示，最简单的方法是：每周立即额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%）这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症第41页,共65页，2024年2月25日，星期天临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常具体治疗的目标是：血清TSH<2.5mIU/L，更理想的目标是达到TSH<1.5mIU/L推荐2-6已患临床甲减妇女计划妊娠，需要将血清TSH控制在0.1-2.5mIU/L水平后怀孕。推荐级别：B第42页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠前TSH水平

影响孕早期L-T4剂量的增加研究结果显示：甲减妇女计划妊娠时，血清TSH正常范围不应超过1.2mIU/L。回顾性研究。纳入53例妊娠前已经开始服用L-T4的妇女进行研究AbalovichM,etal.Thyroid,2010;20:1175-1178第43页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期临床甲减的监测推荐2-8临床甲减孕妇妊娠前半期（1-20周）甲状腺功能的监测频度是1次/4周在妊娠26-32周应当检测一次血清甲状腺功能指标推荐级别：B第44页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠前半期血清TSH水平监测：

1次/4周优于1次/6周YassaL,etal.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3234-3241第45页,共65页，2024年2月25日，星期天临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致产后6周母体血清TSH水平应下降至妊娠前水平，增加的L-T4剂量也应当相应减少推荐2-9临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平并需要在产后6周复查血清TSH水平，调整L-T4剂量推荐级别：B第46页,共65页，2024年2月25日，星期天三、妊娠低甲状腺素血症第47页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期单纯低甲状腺素血症定义推荐4-1血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个(P10)或者第5个百分位点(P5)，血清TSH正常(妊娠期特异参考值的2.5th-97.5th)，可以诊断为低甲状腺素血症单纯性低甲状腺激素血症是指甲状腺自身抗体阴性推荐级别：B第48页,共65页，2024年2月25日，星期天中国指南推荐的参考值试剂公司

孕早期孕中期孕晚期方法TSH(mIU/L)DPC10.13-3.930.26-3.500.42-3.85化学发光免疫分析法Abbott20.03-3.60.27-3.80.28-5.07化学发光免疫分析法Roche20.05-5.170.39-5.220.6-6.84电化学免疫分析测定法Bayer30.03-4.510.05-4.500.47-4.54化学发光免疫分析法FT4(pmol/L)DPC112.00-23.3411.20-21.469.80-18.20化学发光免疫分析法Abbott211.49-18.849.74-17.159.63-18.33化学发光免疫分析法Roche212.91-22.359.81-17.269.12-15.71电化学免疫分析测定法Bayer311.80-21.0010.6-17.609.20-16.70化学发光免疫分析法1．李佳,等.中华内分泌代谢杂志,2008;24:605-608 2.罗军,等.中华围产医学杂志

待发表.3.YanY,etal.ClinicalEndocrinology,2011;74(2):262-269第49页,共65页，2024年2月25日，星期天中国妊娠妇女FT4参考值的5th和10th切点值试剂公司孕早期孕中期孕晚期方法5th10th5th10th5th10thDPC113.4614.3011.6612.2110.4011.10化学发光免疫分析法Abbott212.9513.1810.4411.0310.3810.92化学发光免疫分析法Roche213.7214.0710.2510.549.579.99电化学免疫分析测定法Bayer312.1012.710.8011.709.6010.30化学发光免疫分析法1．李佳,等.中华内分泌代谢杂志,2008;24:605-608 2.罗军,等.中华围产医学杂志

待发表.3.YanY,etal.ClinicalEndocrinology,2011;74(2):262-269第50页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期单纯低甲状腺素血症发生率高研究结果显示：妊娠期单纯低甲状腺素血症发生率达25.4%，大多发生在孕中期MoletiM,etal.EurJEndocrinol,2009;160(4):611-617对220例妊娠妇女连续测定FT4和TSH周/阶段单纯低甲状腺素血症发生率(%)孕早期孕中期孕晚期807060504030201005-1213-1920-2627-3334-分娩Ab+veAb-ve第51页,共65页，2024年2月25日，星期天妊娠期采用特异诊断标准诊断低T4血症发生率

高于未采用妊娠特异诊断标准流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究ShanZY,etal.EurJClinInvest,2009;39:37-42第52页,共65页，2024年2月25日，星期天四、妊娠甲状腺抗体阳性第53页,共65页，2024年2月25日，星期天五、甲状腺自身抗体阳性（Positivethyroidautoantibodies）5-2甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。妊娠前半期，血清TSH应该每4-6周检测一次，在妊娠26-32周至少检测一次。如果发现TSH升高超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗。B第54页,共65页，2024年2月25日，星期天推荐条款五、甲状腺自身抗体阳性（Positivethyroidautoantibodies）甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的RCT研究甚少，所以不推荐也不反对给予干预治疗。C第55页,共65页，2024年2月25日，星期天ThangaratinamS,etal:Associationbetweenthyroidautoantibodiesandmiscarriageandpretermbirth:meta-analysisofevidence英国伦敦女王玛丽大学，健康科学中心甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析原始资料：

抗体与流产：31项研究（19项队列研究，

12项病例对照），N=12,126；

抗体与早产：5项研究，N=12,566妊娠甲状腺抗体阳性BMJ，2011，342：d2616第56页,共65页，2024年2月25日，星期天甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析抗体与流产：28/31项研究显示，抗体与流产相关。

抗体阳性组，流产的发生率3倍增高，OR值为3.90

抗体与早产：抗体阳性组，早产2倍升高，OR值2.07。

补充L-T4使流产减少52%（2项研究），使早产减少69%（1项研究）

ThangaratinamS,BMJ2011，342：d2616妊娠甲状腺抗体阳性第57页,共65页，2024年2月25日，星期天TaoFB：JCEM，2011，96：3234-3241妊娠亚甲减、低T4血症：出生缺陷

妊娠结局

甲状腺病变

患病率（%）对照组（%）OR自发性流产

单纯高T4血症6.71.36.02胎儿死亡临床甲减11.10.844.24

流产临床甲减22.22.244.24

循环系统畸形临床甲减11.11.310.44

低体重儿临床甲减14.31.89.05

早产

亚临床甲减12.84.13.32

呼吸窘迫综合征

亚临床