成人急性淋巴细胞白血病的规范化治疗

关于成人急性淋巴细胞白血病的规范化治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）完全缓解率（CR）升高，达到80％～90％几乎与儿童急淋的缓解率相似；但仅某些亚型疗效好：如胸腺皮质T-ALL、成熟B-ALL与70~80％的儿童ALL能够治愈相比，成人ALL的长期无病生存率（DFS）仍相当低，仅为30～40％。目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延长DFS。第2页,共52页，2024年2月25日，星期天诊断WHO分类(MICM方法)骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴细胞≥20％就能诊断为ALL。提议取消L1、L2和L3的形态学分类第3页,共52页，2024年2月25日，星期天ALL的诊断骨髓和外周血中原始细胞20%形态学细胞组化染色L1,L2L3MPO、EST、PASMPO3-5%MPO<3%MPO>5%单核/组织细胞白血病(丁酸盐染色)SubtotalinfiltrationofALL未分化的AMLPh+/t(4:11)+ALL免疫荧光/流式细胞仪检测TDT第4页,共52页，2024年2月25日，星期天免疫荧光/流式细胞仪检测TDT前体B细胞型ALLT细胞ALLAMLM0混合细胞型NK细胞白血病TdT+TdT-成熟B细胞型ALLNK细胞白血病套细胞(原始细胞)AMLM0，M5-7流式细胞仪免疫表型分析ALL的诊断第5页,共52页，2024年2月25日，星期天B细胞型ALLT细胞型ALL前－前B普通型前B成熟B早期T胸腺皮质/髓质T成熟TCD10+cylg+slg+CD1a+

sCD3+细胞遗传学和分子标志分析流式细胞仪免疫表型分析ALL的诊断第6页,共52页，2024年2月25日，星期天免疫表型B-ALLTdTHLA-DRCD34CD19CD22CD79aCD10cy

cy

/

slgH/L频率（％）

Precursor-B-cellALLPro-BALL++++++----5-10C-BALL++-++-+---40-50Pre-BALL++-++-±

+--10过渡类型

Precursor-B-cellALL±

+-++----+1Mature-B-cellALL

-+-+±

---++5第7页,共52页，2024年2月25日，星期天免疫表型T-ALLT-lineageALLcyCD3CD7CD1aCD2CD5sCD3频率（％）

Pro-TALL++----5Pre-TALL++-++-Cortical-TALL+++++-10-15Mature-TALL++-+++5-10第8页,共52页，2024年2月25日，星期天免疫表型15～50％的成人，5～35％的儿童ALL细胞同时表达髓系分子标志；最常见的同时表达的髓系分子标志是:CD13和CD33髓系分子标志的表达与FAB分型或核型无关

伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL）第9页,共52页，2024年2月25日，星期天急性混合型白血病（WHO2008标准）髓系

髓过氧化物酶(流式、免疫组化或细胞化学)或

单核细胞分化(至少具备以下两条：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T细胞系

胞浆CD3(CyCD3，流式或免疫组化)或

膜CD3(混合型急性白血病中少见)。B细胞系(需要多种抗原)

(1)CD19强表达。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一种强阳性。或

(2)CD19弱表达，CD79a、CyCD22、CD10至少两种强阳性免疫表型第10页,共52页，2024年2月25日，星期天细胞遗传学异常和分子标志AF1PAF10ENL?ATMTAL1TAL2LCKTAN1LYL1RHOM1RHOM2TCL1HOX11(30~40%)?13q14(1~2%)(7~15%)P16/p14/p15MLL(3~4%)(5~7%)AF4-MLLE2A-PBX1(5~7%)(1~2%)Ig

Ig

IgHc-MYCTCR

/

(5%)(3~5%)(20~30%)BCR-ABLTCR

第11页,共52页，2024年2月25日，星期天细胞遗传学异常和分子标志染色体异常分子标志（mRNA或DNA）

检测频率（％）*儿童成人前体B细胞ALLt(9;22)(q34;q11)BCR-ABL(mRNA)5-830-35t(1;19)(q23;q13)E2A-PBX1(mRNA)5-83-4t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4(mRNA)3-5#

3-411q23aberrationsAberrantMLL(mRNA)5-6#

<5t(12;23)(p13;q23)TEL-AML1(mRNA)-301-3总计40-4540-45RT-PCR技术检测ALL中染色体异常标志

*这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率#在婴儿ALL，t(4;11)的发生频率为50％，11q23异常的频率为70％第12页,共52页，2024年2月25日，星期天细胞遗传学异常和分子标志染色体异常分子标志（mRNA或DNA）

检测频率（％）*儿童成人T-ALLTAL1deletionSIL-TAL1(DNA/mRNA)10-255-10t(8;14)(q24;q11)c-MYC-TCRA/D(DNA)5-105-10t(11;14)(p15;q11)LMO1-TCRD(DNA)t(11;14)(p13;q11)LMO2-TCRD(DNA)t(1;14)(p34;q11)TAL1-TCRD(DNA)t(10;14)(q24;q11)HOX11-TCRD(DNA)总计25-3010-15RT-PCR技术检测ALL中染色体异常标志

*这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率第13页,共52页，2024年2月25日，星期天预后因素公认的预后不良的因素：年龄大于55岁发病时白细胞计数明显升高＞30x109/L(B细胞系）＞100x109/L(T细胞系）对治疗反应延迟特异的染色体异常某些免疫表型MRD持续阳性第14页,共52页，2024年2月25日，星期天预后因素特征高危因素标危因素年龄大于55岁小于35岁行为状态差好性别男种族黑人血浆白蛋白水平低正常(病例相关因素)第15页,共52页，2024年2月25日，星期天预后因素特征高危因素标危因素治疗反应延迟获得CR的时间大于4周；治疗第7天外周血中,第14天骨髓中原始细胞持续存在

获得CR的时间小于4周；原始细胞得到及时清除

对类固醇激素反应延迟，不完全快速，完全化疗的剂量强度减少药效学

6MP,MTX未达到治疗所需水平

药物达到治疗所需水平

(治疗相关因素)第16页,共52页，2024年2月25日，星期天预后因素特征高危因素标危因素白细胞计数增多

>30x109/L(B细胞系)>100x109/L(T细胞系)<30x109/L细胞遗传学t(9;22),t(4;11)t(12;21)、超二倍体免疫表型早期和成熟T细胞型，前－前B型(裸型)皮质T细胞型

（疾病相关因素）第17页,共52页，2024年2月25日，星期天预后因素特征高危因素标危因素P－糖蛋白高表达P53突变体异常表达P15INK4b高度甲基化谷胱甘肽高水平Caspase-2和caspase-3高水平(其他特征)第18页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗第19页,共52页，2024年2月25日，星期天诱导缓解巩固强化治疗维持治疗庇护所治疗(CNSProphylaxis)目的：尽快恢复正常造血目的：巩固疗效、清除MRD目的：维持治疗反应、延长DFS

成人ALL治疗的一般原则(整体治疗策略)根据危险度分层治疗、靶向治疗第20页,共52页，2024年2月25日，星期天诱导缓解治疗第21页,共52页，2024年2月25日，星期天诱导缓解治疗自发缓解VCR+Pred（VP）诱导，CR

36–67%VCR+DNR+Pred（VDP）诱导，CR

70–85%VCR+DNR+L-Asp+Pred（VDLP）

缓解期延长VCR+DNR+CTX+Pred（VDCP）

L-ASP(VDCLP)Hyper-CVAD任何对诱导治疗方案的修改均应以：

(1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；

(2)尽量减少诱导治疗的毒性为目的。

第22页,共52页，2024年2月25日，星期天诱导缓解治疗地塞米松（DX）已经替代了强的松：更强的抗白血病活性，脑脊液（CSF）中更高的药物水平。蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱导缓解治疗中起了重要作用：

DNR

30～60

mg/m2/d，d1～3

IDA

6～8mg/m2/d

d1～3

诱导治疗中L-ASP的获益和毒性？第23页,共52页，2024年2月25日，星期天1998.6-2008.1TotalpatientsVDCPVDCLPP-valuepatients（n）12458(46.8%)66(53.2%)WBC（×109/L）16.6(0.95-400)16.6(1.7-400)12.4(0.95-269.2)OveralCR（%）91.989.793.90.772CRafter1cycle（%）86.387.984.50.611PRTT（day）

40（28-129）40（28-127）41（28-129）0.336巩固治疗周期4（0-10）4（0-10）4（0-10）DFS(month)15（0-116）10（0-109）21（0-116）0.000OS(month)19（1-117）14（1-110）23(2-117)0.0003-yearDFS(%)35.219.255.20.0013-yearOS(%)39.021.156.20.0015-yearDFS(%)27.312.841.00.0015-yearOS(%)27.312.642.90.001诱导治疗中L-ASP的获益第24页,共52页，2024年2月25日，星期天Groupwithage≤30yearsGroupwithage

30yearsTotalVDCPVDCLPP值TotalVDCPVDCLPP值patients（n）7938(48.1%)41(51.9%)4520(4.4%)25(55.6%)总CR(%)96.294.797.60.35384.48088.00.68DFS(m)15(0-116)10(0-109)23(0-116)0.00015（0-89）9.5(0-89)20(0-76)0.114OS(m)22(1-117)14(1-110)24(2-117)0.00017(1-90)15(1-90)22(2-77)0.1453-yearDFS(%)41.918.260.40.00522.17.436.60.0763-yearOS(%)42.120.962.90.00629.914.844.20.0545年DFS(%)30.414.946.70.03216.57.424.40.1125-yearOS(%)33.415.150.40.01021.27.435.40.084第25页,共52页，2024年2月25日，星期天门冬酰胺酶毒性处理NCCN

2012、2013针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐毒性级别234全身过敏反应培门冬酶(Peg-ASP)代替普通门冬酰胺酶。

第26页,共52页，2024年2月25日，星期天毒性级别234胰腺炎无症状的淀粉酶或脂肪酶升高<3倍正常上限(化学性胰腺炎);仅有胰腺放射影像学检查异常继续应用门冬酰胺酶密切监测淀粉酶或脂肪酶的水平淀粉酶或脂肪酶升高＞3.0倍正常上限，暂停天然菌门冬酰胺酶的使用，直至淀粉酶或脂肪酶的水平稳定或降低。症状性胰腺炎病人永久中断门冬酰胺酶治疗。无症状的化学性胰腺炎可继续Peg-ASP，但需严密监测临床胰腺炎(呕吐、严重腹痛)同时淀粉酶或脂肪酶升高＞3倍正常上限持续时间大于3天和/或胰腺假性囊肿形成，永久中断所有门冬酰胺酶类药物。门冬酰胺酶毒性处理第27页,共52页，2024年2月25日，星期天门冬酰胺酶毒性处理肝酶升高谷丙转氨酶升高至3-5倍正常上限，可继续门冬酰胺酶治疗。谷丙转氨酶升高至5-20倍正常上限，推迟下次给药，直至毒性反应级别小于2级。当谷丙转氨酶＞20倍正常上限，如果毒性反应恢复至小于2级的时间超过1周，中断门冬酰胺酶治疗。高胆红素血症出凝血异常直接胆红素＜3.0mg/dL,继续门冬酰胺酶治疗。直接胆红素3.1-5.0mg/dL,暂停门冬酰胺酶治疗；当直接胆红素＜2.0mg/dL,恢复门冬酰胺酶治疗如果直接胆红素＞5.0mg/dL，中断所有的门冬酰胺酶治疗，并不予补充漏掉的剂量。第28页,共52页，2024年2月25日，星期天诱导缓解治疗小结地塞米松（DXM）已经替代了强的松增强抗白血病作用；诱导治疗中加上L-ASP明显使所有患者的长期生存获益，使3年和5年的DFS和OS均明显提高，尤其是对于疗效差的T-ALL和老年ALL；对于CD20+ALL，加上CD20单抗（美罗华）可改善患者的长期生存；强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响，但为了降低化疗相关死亡的发生率，尽可能不增加化疗的强度；加上环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高，但对于T-ALL、伴髓系表达ALL或双表达型AL可加用Ara-C和CTX。VCR+DNR+DXM+L-ASP（VDLD）

CTX

Ara-C方案

第29页,共52页，2024年2月25日，星期天巩固治疗方案不一。主要包括：

1）根据儿童ALL的改良的巩固治疗方案

2）Hyper-CVAD与MTX/Ara-C的循环巩固治疗方案

3）造血干细胞移植目前的治疗策略倾向于分层治疗——根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。第30页,共52页，2024年2月25日，星期天

缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效（尤其是HR组患者）最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗:其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。Ara-C1-3g/m2(4-12个剂量)；MTX1-1.5g/m2，可以用到3g/m2(T-ALL2.5-5g/m2)。高危：VD(C)LP、CAM

、HD-MTX-L

、CaM

、HD-MTX-L

、VILD、

HD-MTX/6-MP、COAD、HD-MTX-L

、CAM

，进入维持治疗。低危：VD(C)LP、CaM

、HD-MTX-L

、CaM

、HD-MTX-L、VILD

、

HD-MTX/6-MP、COAD，进入维持治疗。

BassanR.JClinOncol，2011,29(5):532缓解后的巩固治疗方案第31页,共52页，2024年2月25日，星期天巩固治疗方案Hyper-CVAD:强力的巩固化疗方案大剂量CVAD:

CTX

300mg/m2

2～3hq12hd1～3

EPI

70～80mg/m2

＞2h

d4

VCR2mg

d4、11

DXM30～40mg/d

d1～4，11～14

L-asp

10000IU

d4、6、8、10、12、14、16大剂量MTX和Ara-C:

MTX2～3g/m2

持续24h

d1

Ara-C1～1.5g/m2

＞3hq12h

d4～5、6（共4～6个剂量）KantarjianHMetal.JClinOncol.2000;18:547-561第32页,共52页，2024年2月25日，星期天Hyper-CVAD与传统VAD方案的比较Fig1.CRdurationwithhyper-CVADversusVADtherapyFig2.Survivalwithhyper-CVADversusVADtherapyKantarjianHMetal.JClinOncol.2000;18:547-561第33页,共52页，2024年2月25日，星期天巩固治疗GIMEMAALL0288AnninoLetal.Blood.2002;99:863-871第34页,共52页，2024年2月25日，星期天免疫分型及分层治疗成人ALL免疫分型：

T细胞——20%-25%

前B细胞——70%-75%

成熟B细胞——5%成熟B-ALL：Burkitt型第35页,共52页，2024年2月25日，星期天成熟B-ALL（FAB-L3）成人B-ALL：男性为主，1/3患者>50岁 传统方案CR30-40%;

参照儿童B-ALL治疗CR率70-80%，DFS近50% 儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功

HD-Ara-C，HD-MTX，VP16，CTX或IFO，CR90%，DFS80%

第36页,共52页，2024年2月25日，星期天成熟B-ALL采用强烈短期脉冲式治疗策略；如果复发，成熟B-ALL几乎都在第一年内复发，因此不需要维持；预后因素：高WBC计数;

LDH（>500）; 髓外或CNS受累;

对减积治疗反应差；

高危细胞遗传学;

老年：较强不良预后因素 （与其他成人ALL亚型不同）第37页,共52页，2024年2月25日，星期天成熟B-ALL治疗前诱导阶段：Pred+CTX预治疗，避免肿瘤溶解综合症；高强度化疗方案：Hyper-CVAD/MA方案、CODOX-M/IVAC方案、德国BFM-90/95方案和法国LMB-89方案，以及EPOCH-R方案极大地改善了患者的疗效和预后。联合利妥昔单抗治疗可进一步改善成年BL的预后。

移植时机：1）接受上述强化疗未能CR者

2）获CR者DFS近50%，不主张在CR1进行SCT。

第38页,共52页，2024年2月25日，星期天初诊时预后分层（非Ph+ALL）

标危组（SR）年龄＜35岁初诊WBC数＜30×109/L(B系)或＜100×109/L(T系)皮质T-LBL/ALL超二倍体核型（51～65）或单纯del(9p)获得CR＜4周第39页,共52页，2024年2月25日，星期天一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69%CALGB：年轻皮质T-ALL患者预后更佳，预计3年存活率可达100%T-ALL：不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，几个研究提示3年DFS>50%T-ALL：预后改善——主要与方案中加入门冬酶治疗有关，部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara-C有关。初诊时预后分层（前B和T-ALL）

标危组（SR）第40页,共52页，2024年2月25日，星期天造血干细胞移植（SCT）的疗效并不优于缓解后强化治疗目前的研究任务：新的药物应用于诱导缓解和巩固治疗以改善其长期生存初诊时预后分层（非Ph+ALL）

标危组（SR）第41页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗ALL的新药或靶向药物药物种类

药物

单克隆抗体

Anti-CD20Anti-CD19CD3Anti-CD22Anti-CD52Anti-CD33Anti-CD7+ricin酪氨酸激酶抑制剂

伊马替尼法尼基转移酶抑制剂

(R1155777,Sch66336)核苷类似物

奈拉滨克拉曲滨嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂BCX1777其他脂质体长春新碱Pegylatedasparaginase脂质体Ara-C(DepoCyt;SkyePgarma)第42页,共52页，2024年2月25日，星期天初诊时预后分层（非Ph+ALL）

高危组（SR）年龄≥35岁;初诊WBC≥30×109/L(B系)或≥100×109/L(T系);免疫分型为pro-B-ALL、早前T-、前T-和髓质T-LBL/ALL；亚二倍体核型（＜44­，复杂核型≥5个不正常的核型；MLL重排，t(1;19)/E2A-PBX1融合基因阳性；CR时间超过4周。第43页,共52页，2024年2月25日，星期天高危组年轻高危患者：若有合适供体CR1期进行allo-SCT，白血病负荷尽可能低或MRD转阴的疗效更好；2.天津血液病研究所auto-SCT长生存率达50%；3.法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后allo-SCT

优于Auto-SCT或化疗,随访中位97个月：allo-SCTOS44%(化疗11%,p=0.009)。

第44页,共52页，2024年2月25日，星期天Ph1(+)ALL占成人ALL25%缓解率Ph1（+）和（-）患者相同;但尚无标准联合化疗显示良好DFS;确诊为Ph+ALL后，即服用TKI抑制剂，伊马替尼400～600mg/d或达沙替尼400mgbid，持续应用至整体治疗结束。

CR1期有合适供体进行Allo-SCT，BCR/ABL阴性或者白血病负荷低者疗效好；SCT后TKI抑制剂维持治疗2年。若无合适供者，BCR/ABL阴性可进行auto-SCT，造血重建后给予TKI抑制剂及化疗交替维持治疗共2年。第45页,共52页，2024年2月25日，星期天初诊时预后分层（非Ph+ALL）

中危组（SR）标准：年龄、WBC数和免疫表型特征属于标危组，而遗传学异常既不属于标危也不属于高危组的患者。患者特点：主要由前B-ALL患者组成，年龄常<60岁，DFS异质性（有独特但不明确生物学特征）。SCT对中危组患者整体无益，对中危中某些亚型对强烈治疗有益。我们的任务：据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者于CR1期进行allo-SCT。第46页,共52页，2024年2月25日，星期天维持治疗MMVD方案维持治疗,每4周1疗程，持续2～3年:

MTX

20mg/m2

d1、8、15

6-MP

50mg/m2qn

d1～14

VCR 1.4mg/m2(最大2mg)

d21

DXM

6mg/m2/d

d21～28延长维持治疗时间超过3年或维持治疗剂量增加，并无任何明显的优势。省略维持治疗与DFS率降低有关。成熟B-ALL病例不需要维持治疗，因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过1年后很少有复发的。第47页,共52页，2024年2月25日，星期天CNS白血病及预防在ALL诊断时很少有中枢神经系统的侵犯(<10%）但如果不予CNS的预防治疗，50～75％的病例在1年时发生CNS的病变。CNS白血病的诊断