疾病对临床用药的影响课件

疾病对临床用药的影响影响药物作用的因素药物方面：剂量、剂型、给药途径、给药时间、次数和疗程、药物相互作用机体方面：生理因素（年龄、性别等）、遗传因素、心理因素、病理因素、机体对药物反应性等。疾病→病理生理变化→药动学、药效学变化→疗效、不良反应改变。临床上常需要调整给药剂量\间隔\途径，以避免严重毒性并达到预期的疗效。疾病对临床用药的影响疾病对药效学的影响（2）基本内容疾病对药动学的影响（1）（3）疾病状态下的临床用药原则第一节疾病对药动学的影响一、疾病对药物吸收的影响二、疾病对药物分布的影响三、疾病对药物代谢的影响四、疾病对药物排泄的影响一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间→药物吸收速度2、改变肠蠕动→药物吸收量3、改变胃肠道分泌功能：

胆汁分泌多少→脂溶性药物吸收胃酸分泌多少→弱酸\弱碱性药物吸收一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病（疾病影响药物经消化道吸收）1、改变胃排空时间→小肠药物吸收速度胃排空减慢(创伤\手术后\抑郁症\帕金森病等)→吸收速度

胃排空增快(溃疡病\甲亢\小肠憩室\焦虑症等)→吸收速度

2、改变肠蠕动→药物吸收量

肠蠕动增快\减慢(如肠炎\便秘)→药物吸收量

\

3、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏→脂溶性药物吸收量

胃酸缺乏→弱酸性药吸收量

,弱碱性药吸收量

一、疾病对药物吸收的影响（二）肝脏病变门脉高压症→小肠粘膜水肿→药物吸收减慢

肝硬化\门脉吻合\肝内侧枝循环→首过消除

（三）肾功衰竭

①消化功能紊乱②低蛋白血症→血中游离药物浓度

③脱盐脱水→肌肉和肠壁血流量

④肾脏转化功能

→VitD活化障碍→钙吸收

（四）循环衰竭

①心力衰竭→胃肠血流量

②周围循环衰竭如休克→皮下及肌肉血流量

二、疾病对药物分布的影响（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率

慢性肝肾疾病、营养不良等→血浆蛋白含量

→药物血浆蛋白结合率

→血中游离药物浓度

→分布容积增大。（二）疾病改变体液pH值炎症、缺血缺O2→血浆pH值改变→药物血浆蛋白的结合率及药物解离改变。（三）心衰、肾衰改变药物分布（三）心、肾衰改变药物分布

肾衰：大量蛋白尿→白蛋白丢失白蛋白结构改变,结合力

酸性药物与蛋白结合率明显

代谢产物竞争蛋白结合点球蛋白比例

,

与球蛋白结合的药物结合量

(如奎尼丁)

心衰：组织血流量

→药物分布容积减小三、疾病对药物生物转化的影响（一）肝脏疾病一般来说,药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致：①多数药物生物转化

,t1/2

→药效

/毒性

②有些药物在肝脏活化

→疗效

，如泼尼松③有些药物肝脏首过消除

、生物利用度

，如利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓度（

g/L）肝硬化正常h三、疾病对药物生物转化的影响（二）肾脏疾病(肾功不全)1、肾脏CYP活性改变→多种药物代谢受影响：氧化反应

→苯妥英代谢

、血浓

还原、水解、乙酰化反应

→氢化可的松还原、D3羟化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化

2、胆碱酯酶活性

→琥珀胆碱\普鲁卡因降解

3、肾功不全尚可影响药物在肝脏转化(如抑制乙氯维诺在肝脏代谢；而阿托品和头孢哌酮等双通道消除的药物肝代谢代偿性

)。三、疾病对药物生物转化的影响（三）其他疾病的影响各种呼吸系统疾病→泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全→肝血流量

→多种药物代谢减慢。心力衰竭→肝、肾血流量

→药物消除减慢甲亢\甲减→药物代谢加速\减慢四、疾病对药物排泄的影响（一）肾脏疾病1、肾小球滤过率改变急性肾炎\严重肾缺血→肾小球滤过率

→药物排泄

→血浓

→药效

肾病综合征→低蛋白血症→药物游离浓度

→经肾小球滤过

肾小球滤过膜损伤→游离型和结合型药物均可滤出四、疾病对药物排泄的影响2、肾小管分泌功能改变

肾功不全→肾小管分泌功能

→弱酸\弱碱性药物经肾小管排泌

→血浓

→药效\毒性

肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。注意:有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。（一）肾脏疾病对药物排泄的影响3、肾小管重吸收功能改变●肾小管性酸中毒：尿液pH

→弱碱性药物解离

→重吸收

→排泄

●低钾碱血症：尿液pH

→弱酸性药物解离

→重吸收

→排泄

●肾浓缩功能

：尿流加速、尿液稀释→重吸收

→药物排泄

●肾功不全：有些药物活性产物蓄积→毒性,如磺酰脲类、哌替啶等四、疾病对药物排泄的影响（二）肝脏疾病的影响肝功减退→肝细胞对药物的贮存、分泌能力

→药物经胆汁排泄

，如地高辛、红霉素、利福平等。胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。案例分析-1●

一位缺铁性贫血伴萎缩性胃炎的患者，医生开具如下处方，请分析该处方是否合理？

Rp

硫酸亚铁缓释片0.45g×30sig.0.45gbidpo

维生素C片0.1g×45sig.0.1gtidpo

分析与建议●不合理。●硫酸亚铁需胃酸溶解吸收，该患者胃酸缺乏，单独口服铁剂难以吸收。●建议同时服用10%稀盐酸溶液，0.5~2ml，饭前或饭时服。（常与胃蛋白酶合用）。●注意：硫酸亚铁宜饭时或饭后po；服用稀盐酸后应马上漱口，以免酸蚀牙齿。案例分析-2

一位慢性肝炎合并高血压的患者，需要应用普萘洛尔，应如何调整用药剂量？说明理由。分析●慢性肝炎肝硬化病人：①肝脏P450合成减少→许多药物的生物转化

，普萘洛尔代谢灭活速度

，t1/2可延长3倍以上；②肝脏首过消除

、普萘洛尔口服生物利用度

。●因此,普萘洛尔必须谨慎使用！应注意减量、延长给药间隔，并从小剂量开始，加强监护。案例分析-3

一位尿毒症合并糖尿病的患者，是否可以应用呋塞米和格列本脲（优降糖）？说明理由，并提出用药建议。分析呋塞米为有机酸类强效利尿剂，须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。优降糖为磺酰脲类降血糖药，作用维持时间15h。肾功不全时，其体内活性代谢产物经肾脏排出减少而蓄积，降血糖作用相对增强，易发生低血糖反应，故肾功不全及老年患者不宜应用本品，可以改换其他作用时间较短的磺酰脲类（如格列吡嗪）。第二节疾病对药效学的影响一、疾病引起受体数目变化二、疾病引起机体敏感性变化三、疾病引起受体后效应机制变化一、疾病引起受体数目变化（一）高血压病●长期内源性儿茶酚胺

→β受体下调→对β-受体阻断剂敏感性

●血浆肾素水平

→AT1受体下调→对AT1受体拮抗剂敏感性

注意：在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对受体的影响，适当调整用药剂量。一、疾病引起受体数目变化（二）支气管哮喘1、哮喘病人支气管平滑肌上β-R数目及功能

，而α-R功能

。因此β-R激动剂与α-R受体拮抗剂合用疗效良好。2、支气管哮喘患者久用β-R激动剂→β-R下调→耐受性。而对β阻断剂十分敏感！注意:支气管哮喘病人不宜长期大剂量应用β激动剂一、疾病引起受体数目变化（三）心力衰竭心衰→心肌强心苷受体数量

→对强心苷敏感性

心功能代偿期→交感兴奋→NE浓度

→心肌β1-R下调（四）糖尿病胰岛素水平持续

→胰岛素受体数量

老年肥胖症→胰岛素受体数量

→胰岛素抵抗糖尿病的胰岛素抵抗现象

胰岛素抵抗（insulinresistance）：胰岛素用量＞200IU/d而没有明显的降血糖作用。机制：1、急性胰岛素抵抗：见于糖尿病合并感染、创伤、手术、酮症酸中毒等，由于血中拮抗胰岛素作用的物质增多、pH值

→胰岛素与受体结合

、或妨碍G摄取与利用。2、慢性胰岛素抵抗：①胰岛素抗体的产生；②老年、肥胖、肢端肥大症、尿毒症患者胰岛素受体数目

；③生长素、糖皮质激素、CA、胰高血糖素分泌过多，使组织对胰岛素不敏感。一、疾病引起受体数目变化（五）其他疾病甲亢→β1-R数量明显

→心脏对CA敏感性

，故抗甲状腺药合用β阻断药可迅速控制甲亢症状部分抑郁症患者脑内及血小板α2-R明显

，TCAs能使α2-R下调多数分裂症患者CNS中DA受体数目

帕金森病患者纹状体DA受体数量

二、疾病引起机体敏感性变化（一）肝脏疾病1、伪递质(苯乙醇胺、羟苯醇胺)结构与NE相似→中枢功能抑制→对中枢抑制药敏感性

。2、肝细胞损伤→血浆假性ChE

→琥珀胆碱作用时间

；体内ACh

→非去极化型肌松药作用

。3、肝脏合成凝血因子

→对抗凝血药敏感性

二、疾病引起机体敏感性变化（二）肾脏疾病（肾功衰竭）1、血容量

→机体对抗高血压药敏感性

。2、血脑屏障通透性

→机体对中枢抑制药敏感性

;3、凝血功能障碍→机体对抗凝血药敏感性

；4、ChE活性

→机体对胆碱酯酶抑制剂敏感性

；

5、钾排泄

→应用保钾利尿药、ACEI、AT1-R阻断药易引起高钾血症。二、疾病引起机体敏感性变化（三）心脏疾病1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，用药必须谨慎！3、窦房结功能低下时，对地高辛、β阻断剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性

，应禁用！二、疾病引起机体敏感性变化（三）心脏疾病4、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会增高，易引起心律失常。如氨茶碱、左旋多巴、三环类抗抑郁药等。5、对药物敏感性的改变也可表现在治疗终止后，如冠心病久用β阻断剂治疗停止后，对β激动剂的高敏性会持续数日，即使锻炼、激动都可能诱发心绞痛甚至心梗。三、疾病引起受体后效应机制的变化受体后效应：是指药物作用于受体后，经一连串的信号转导和放大最终引起效应器功能变化。强心苷作用机制：与心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引起心肌收缩力

等效应。病理因素可损害强心苷受体后效应机制：三、疾病引起受体后效应机制的变化不同病因所致的心衰，其受体后效应机制受损程度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：伴有心肌缺氧\能量代谢障碍的心衰，受体后效应机制受损严重，应用强心肝疗效差、且易发生中毒。第三节疾病状态下的临床用药原则一、肝脏疾病时用药注意1、禁用或慎用：诱发/加重肝性脑病的药物、损害肝脏的药物（表6-2）、经肝代谢活化后方能起效的药物；2、慎用：经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）;3、尽量选用不经肝清除又对肝无毒的药物；必须使用治疗窗窄、毒性大的、或有肝毒性的药物时，需进行TDM及严密的生化监护；4、评价用药效益和风险，若风险大于效益则勿用。第三节疾病状态下的临床用药原则二、肾功不全时用药注意1、选用：在低浓度即可生效、疗效易衡量判断、或毒性较低、或毒副反应易辨认、经肾外途径消除的药物。2、避免应用：毒性较大的药物，必须应用时应选择t1/2短的药物、或采用间歇疗法。3、禁用或慎用：有直接肾毒性的药物、易引起肾免疫性损伤的药物、四环素类和皮质类固醇等。第三节疾病状态下的临床用药原则二、肾功不全时用药注意选用：在低浓度即可生效、疗效易衡量判断、或毒性较低、或毒副反应易辨认、经肾外途径消除的药物。避免应用：毒性较大的药物，必须应用时应选择t1/2短的药物、或采用间歇疗法。禁用或慎用：有直接肾毒性的药物、易引起肾免疫性损伤的药物、四环素类和皮质类固醇等。二、肾功不全时用药注意选用：疗效易衡量判断、或毒副反应易辨认的药物，如抗高血压药，其剂量容易通过测定血压下降程度来决定。禁用或慎用：1、有直接肾毒性的药物：各种重金属盐、造影剂、某些抗生素、顺铂、对乙酰氨基酚等。2、易引起肾免疫性损伤的药物：肼屈嗪、普鲁卡因、吲哚美辛、异烟肼、青霉素、头孢噻吩、苯唑西林等。3、四环素类和皮质类固醇：通过抗同化作用导致负氮平衡、加重氮质血症。肾功能减退时给药方案的调整肾功能

时，主要调整给药间隔或维持量，一般不调整负荷量。调整方案公式：

Xr=X0·Kr/K，τr

=

τ·K

/KrX0、τ、K分别为正常人的剂量、给药间隔和消除速率常数（K可由文献查到）Xr、τr、Kr，分别为肾功减退病人的剂量、给药间隔和消除速率常数，Kr可由病人测得或通过测定病人肌酐清除率并按公式推算：Kr=

K’+α

·CLcrα为比例常数，

CLcr为内源性肌酐清除率，

K’为肾外清除速率常数，α和K’均可由表6-3查到。肾功能减退时给药方案的调整1、Xr=X0·Kr/K，2、τr

=

τ·K

/Kr3、Kr=

K’+α

·CLcr4、CLcr=

Ucr/Scr·V

(CLcr:肌酐清除率;Ucr:尿肌酐;Scr:血肌酐;V:每分钟尿量ml/min)三、循环障碍疾病用药注意1、周围循环衰竭时(心衰、休克等)，紧急用药必须静脉注射，但静注速度要慢。2、严重心衰或休克时组织灌流量不足→Vd

→重要器官及血药浓度

；肝肾血流量

→药物消除t1/2

；3、心脏疾病会改变器官对药物敏感性，如心梗时心肌对氨茶碱、L-多巴、β激动剂及三环类抗抑郁药敏感性

；窦房结功能低下的患者对降低心肌自律性的药物敏感性

。4、心衰患者对负性肌力药物极其敏感，易导致心功能损害。学习要求掌握：肝、肾和循环障碍性疾病时用要注意及给药方案的调整。熟悉：疾病对药物体内过程和药物效应影响的主要方式及机制；了解：疾病影响药动学、药效学的典型实例。思考题1、疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响。2、疾病引起受体数目和受体敏感性的改变影响。3、肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。4、长期应用β阻断剂能否突然停药?为什么？5、作业P68-1：正常人氨苄西林常用量为500mg，每12h给药一次，现测得一位慢性肾衰病人CLcr为50ml/min，请调整用药间隔或用药剂量。

6、作业：P61(改动)、P64-1(1)、P64-2P64-2病例分析1、舒张功能障碍性心衰：左心室顺应性下降→左室舒张末压

→肺淤血，而射血分数正常。2、已经有足够证据表明，β受体阻断剂不仅能改善心功能、缩短住院日、提高生存质量，而且能降低各种不同程度的心力衰竭病人病死率和病残率。3、国际上多中心、随机、双盲对照研究，达成了有关β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭方面的共识，除非禁忌证或者不能耐受，舒张功能障碍性心衰和左心室收缩功能不全所致的Ⅱ级～III级的慢性心衰病人均可使用β阻断剂。4、临床证实，目前只有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛可以降低慢性心力衰竭病死率。β阻断剂治疗心衰注意事项：①应用β受体阻断剂治疗心衰，开始作用时可引起体液潴留，应与利尿剂与ACEI合用，一般不单独使用；②不同患者对倍他乐克的耐受量存在个体差异和不同敏感性，为了保证治疗的安全和有效，必须从小剂量开始，个体化地逐渐增加到病人能耐受的最大剂量（以12.5mg，2次/d口服，每周恒量递增12.5mg的治疗方案为佳），并长期治疗。用药不当及死亡原因●本病例为舒张性心衰，因左室舒张末压↑而引起肺淤血，β阻断剂开始作用时可引起体液潴留，加重肺淤血，导致急性肺水肿。故应与利尿剂与ACEI合用，一般不单独使用；●急性肺水肿时，除一般治疗措施外，应选用强效利尿剂、硝普钠或硝酸甘油静滴，而动脉血管扩张剂和氨力农均可扩张肺动脉，加重肺水肿，导致死亡。心衰病例用药分析

患者，女，53岁。9年前开始有发热、双膝关节疼痛、劳动后心悸气短。近3年来，患者活动后心慌气短加重，剧烈活动后尤甚，仅能胜任一般轻工作，还经常伴有全身疼痛。当地医院诊断为“风湿性心脏病”。近半年来，病人病情加重，经常心慌、气促、咳嗽、下肢浮肿，有时痰中带血。曾在当地医院用青霉素、链霉素、双氢克尿塞、速尿、地高辛治疗，症状有所缓解。近日来，症状明显加重，稍动即喘、呼吸困难、不能平卧、尿少。当地医院诊断为风湿性心脏病，二尖瓣狭窄和心衰。用毒毛花苷K和西地兰抢救，并给予双氢克尿塞。3天前因转院，为防止途中劳累症状加重，病人自行口服地高辛0.5mg，每日3次，强的松5mg，每日3次。昨天，病人感觉心悸、胸闷不适，恶心呕吐