【TLR4与肿瘤免疫及其免疫治疗的关系探究综述4500字】

TLR4与肿瘤免疫及其免疫治疗的关系研究综述目录TOC\o"1-2"\h\u28134TLR4与肿瘤免疫及其免疫治疗的关系研究综述 115708一、引言 125831二、TLR4的相关概述 218993（一）TLR4的来源 228029（二）TLR4的功能和作用 25454三、TLR4与免疫、炎症以及肿瘤的关系 31836（一）TLR4与免疫的关系 323120（二）TLR4与炎症的关系 330880（三）TLR4与肿瘤免疫及其免疫治疗的关系 424746四、结论与展望 5271参考文献 5摘要：Toll样受体4(Tolllikereceptor4，TLR4)在介导炎症的发生发展过程中起重要作用，尽管在多项研究中体内和体外的实验结果一致，但TLR4在肿瘤中众多分子和药理学机制仍未完全探索清楚。该综述讲述了TLR4在肿瘤免疫及其免疫治疗研究方面中的最新进展。旨在讨论TLR4是否对于肿瘤的治疗具有重要作用，从而寻找相应的治疗方案，为生命科学和临床医学提供更多科学依据。关键词：TLR4；肿瘤；免疫应答一、引言癌症，即恶性肿瘤，长久以来一直被人们所惧怕，恶性肿瘤具有发生突然、进展快速且容易转移的特点，且可能损耗人体代谢中产生的营养物质，导致大量恶性肿瘤患者处于重度被消耗状态，仅仅通过临床常见的内外科及分子靶向治疗是难以帮助患者痊愈的[1]。故而针对癌症的治疗在当前已是刻不容缓。研究发现癌症的进展和生存是由诸多因素决定的，其中，宿主反应发挥着举足轻重的作用。事实上，系统性免疫炎症反应的发展和维持一直影响着早期和晚期癌症的预后[2]。肿瘤巢内或附近的淋巴细胞、内皮细胞、基质细胞和固有细胞相互作用形成肿瘤微环境。炎症通过增殖、异常组织修复、遗传毒性、侵袭和转移与癌症的发生有因果关系[3]。被侵害组织和免疫系统相互抵抗导致炎症反应发生，进而通过复杂的信号转导途径维持体内环境的平衡和稳定[4]。因此，免疫治疗已成为肿瘤治疗研究的热点。目前，研究表明TLR在促进特定癌症癌变方面起着重要作用[5]。TLR4作为TLRs的家族成员，已经在肿瘤方面有了许多相关研究，本文就对TLR4与肿瘤免疫及免疫治疗的关系进行综述。二、TLR4的相关概述（一）TLR4的来源TLR4作为有机免疫受体，在体内承担着重要的功效，可以被称为损伤或危险相关分子模式(DAMP)的内源性分子活化，DAMPs包括通常存储在细胞内并通过损伤释放的分子(例如高迁移率族蛋白B1(HMGB1)蛋白和热休克蛋白)、细胞外基质的蛋白水解产物(例如透明质酸)和各种其他内源性分子，尽管DAMPs的结构具有异质性，它们可激活TLR4[6]。TLR4可能介导应激诱导的炎症反应中的某些机制，因为束缚应激可增加啮齿动物脑中ILR4的表达，而抑制ILR4的活性可减弱应激诱导的NF-κB活化和随后皮质中IL-1β和IL-6的上调[7]。骨髓分化因子88接头蛋白(MYD88)是TLR信号转导通路的重要连接分子，在疾病发病中起着重要作用。此外，MyD88是TLR和IL-1R信号复合物中重要的免疫适配器蛋白，可介导经典的TLRs依赖性NF-κB激活。（二）TLR4的功能和作用TLR4是研究最多的TLRs家族成员，它利用辨识细菌细胞壁上的脂多糖，以促进免疫反应的发生[8]。介导特异性免疫反应这一过程的实现依赖于下游炎症因子的出现。TLR4信号通路包含髓样分化因子依赖性与非依赖性通路。依赖性通路重点是利用Toll/白介素-1受体传输相关信号，激活蛋白激酶JNK和核因子kappa-B等转录因子,产生各种炎症因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏子-a（Tumournecrosisfactor-al-pha，TNF-a）[9]。TLR4）可被脂多糖（Lipopolysaccchsride,LPS）激活影响下游基因表达，诱导Th0细胞向Th2细胞分化，影响Th1/Th2平衡，从而导致变应性疾病的发生。核因子-κB（Nuclearfactor-kappaB,NF-κB）作为下游信号通路的重要枢纽，一种重要的促炎介质，在启动和控制相关信号通路过程中起关键作用。TLR4的功能与SLE中自身抗体和肾小球肾炎的产生息息相关。向易患狼疮的小鼠(MRL/n，BXSB或NZW)中反复注射低剂量的TLR4配体LPS，会加速狼疮的发展，增加自身抗体的产生并加重肾损伤,在转基因小鼠中，TLR4的激活导致抗dsDNA抗体的产生和免疫复合物介导的肾小球肾炎的发展[10]。结果表明，仅增强的TLR4信号传导就足以诱导SLE,而TLR4缺陷的C57BL/6"t/p小鼠，其肾损伤可以有效减少。三、TLR4与免疫、炎症以及肿瘤的关系（一）TLR4与免疫的关系TLR家族是先天免疫系统的高度保守和至关重要的组成部分。位于内体膜的TLR3、7、8和9可以识别外源性PAMP和内源性的DAMP。而在细胞外表达的TLR1，-2，-4，-5和-6可以识别细胞外刺激。一旦检测到，这些信号就会通过转录因子(例如活化的B细胞的核因子κ-轻链增强子(NF-κB)和干扰素调节因子(IRF))触发炎症反应。这些转录因子的激活导致促炎性细胞因子和I型干扰素的产生，这对适应性免疫的募集和激活至关重要。免疫反应对于宿主生物防御自身入侵的病原体的能力至关重要，并且TLRs的激活不足使宿主容易受到广泛感染[11]。大多数的TLRs通过召集细胞内的蛋白激酶激活下游炎症通路，这些蛋白激酶包括MyD88，TRIF等。TRIF依赖性途径诱导NF-κB和AP-1的“晚期”激活，而通过MyD88更快的TLR4信号通路是NF-κB“早期阶段”[12]。“早期”和“晚期”信号传导的协调是TLR4特有的能力。TRIF依赖性途径还通过“晚期”NF-κB和干扰素调节因子-3诱导干扰素-β合成[13]。干扰素-β具有抗炎和抗细胞凋亡作用，并调节细胞对炎症的反应，即提供内源性物质以控制先天免疫系统。TLR4激活诱导促炎介质的分泌，但TLR4也影响干扰素-β的释放，两者对炎症反应的影响可相互抵消。促炎因子协调免疫防御，损伤修复和碎片清除，但这些功能可以在没有抗炎物质调节的情况下而扩大失控，通常通过TLR信号传导放大促炎反应。促炎细胞因子协调其他免疫细胞，将其吸引到入侵或损伤部位，并放大它直到通过免疫抑制反馈机制来消除或抑制损伤[14]。（二）TLR4与炎症的关系炎症是对外界病原体或物理化学危害的一种防御反应。外源病原体的有效鉴定是启动宿主免疫应答的关键，需要模式识别受体(PRRS)的参与和功能。PRR的配体包括LPS和热休克蛋白，也称为PAMP或DAMP。慢性炎症反应在器官/组织肿瘤的发育、发生和转移中起着重要作用。细菌、病毒或寄生虫引起的感染会导致炎症相关肿瘤的发病和发病。炎症介质及炎症细胞是肿瘤微环境中必不可少的成分。TLR4不仅在免疫细胞中表达，还在肿瘤细胞中表达。越来越多的证据表明，肿瘤微环境中TR4的激活不仅能提高抗肿瘤免疫功能，还能诱发肿瘤的发展。（三）TLR4与肿瘤免疫及其免疫治疗的关系TLR4被较多免疫细胞、体细胞或肿瘤组织所分泌，故而在肿瘤生物学中，改受体表达意义重大[16]。TLR4在肿瘤中的激活可引起组织或器官的产生炎性因子，使得M2巨细细胞不断增殖，其中TLR4/NF-κB信号通路对于肿瘤细胞侵袭人体提供了重要途径。激活TLR4可促进肿瘤细胞通过TLR4-NF-κB信号轴分泌IL-6、IL-8、VEGF、TNF-a和TGF-β，形成有利于肿瘤再生的微环境，从而促进肿瘤局部转移。在微型肿瘤环境中，TLR4不仅促进了血管形成，而且还影响了骨髓干细胞的组合和功能。TLR4的表现水平与不同肿瘤的生物学特性密切相关。乳腺癌的R4表达能力和肿瘤转移密切相关[17]。在大肠癌中，最明显的一种表现是癌症四大发展阶段，疾病发生、疾病转移、疾病增殖和肠癌患者预后[18]。血管内部增长的元素(甘维)通过TLR4信号发展为晚期病变，促进肿瘤细胞的向外转移。在胰腺癌中，激活TLR4波动信号增大肿瘤细胞的生长和活跃。在肝脏细胞瘤病毒载体上，一种TLR4促进肿瘤细胞的生长和抗药性，维持肝癌细胞组织细胞癌133+c的干细胞[19]。已有研究证实，TLR4在相关性肝硬化和肝细胞癌（HCC）患者中表达上调，TLR4似乎在HCC中起重要作用。TLPS诱导的TLR4信号通路激活可促进HCC的发生和发展[20]。一些研究还发现，butylr4在肝癌组织中的表达水平高于正常肝组织。butylr4介导的LPS/butylr4/nf-k信号通路的激活与HCC的发生发展有关。最近的研究表明，TLR4在大鼠HCC中的表达水平与上述结果一致[21]。然而尽管TLR4信号活化在肿瘤的发生发展和免疫逃逸进度中发挥了重要作用，但TLR4仍然是抗肿瘤免疫质量的重要靶点。既往有研究应用取出E1B基因的溶瘤腺病毒甾体表达β-防御素2作为抗肿瘤疫苗，肿瘤内注射后使得原位乳腺癌的生长明显被阻断，并进一步降低其远处转移风险，这主要由于该疫苗产生的肿瘤抗原β防御素是TLR4内源性抗体，而其可以通过募集并活化pDC使得肿瘤特异性T细胞被诱导，从而发挥抗肿瘤效应[22]。尽管肿瘤局部处于免疫耐受状态，但免疫佐剂的治疗能使得肿瘤相关抗原免疫应答被增强，从而使得其免疫耐受被完全打破，这种免疫佐剂得以发挥效用，正是依靠TLR4传导信号使得其发挥作用，从而应对不同的免疫应答实现对于肿瘤的治疗。四、结论与展望本文对于相关研究进行总结综述后得出，当前TLR4对于肿瘤发生确有一定的效用，通过激活TLR4通路达到促进肿瘤细胞转移的作用，并且抑制癌细胞的侵袭，对于临床中肿瘤免疫学的发展具有重要作用。随着科学技术的不断进步，近年来，对TLR4的研究备受关注，研究其在肿瘤细胞内的表达情况阐明肿瘤发生发展的机制，从而寻找到抑制肿瘤生长的新的治疗靶点，有助于并通过使用相应的抑制剂实现对肿瘤的治疗，为肿瘤的治疗找到新的对策，已经成为当下肿瘤治疗研究的一大热点。但是当前TLR4在相关研究中大多数还存在对于肿瘤的诊断意义上，相关临床研究较少。因此，在将临床前研究成果转化为临床应用之前，有必要进行进一步的研究。未来研究中，还可以进一步探究药物的中的TLR4作用，通过具有抗药作用的天然药物抑制TLR4途径，从而减少对细胞的损伤，有望为临床肿瘤治疗提供一种新的治疗方案。参考文献[1]贾贝田,王丽,崔换天,等.基于TLR4信号通路黄芪多糖促树突状细胞抗肿瘤作用的研究[J].天津中医药大学学报,2022,41(02):218-224.[2]王莹,王荣环.卵巢癌紫杉醇耐药机制与TLR4/MyD88信号通路相关性的研究进展[J].中国计划生育学杂志,2022,30(01):228-231.[3]瞿小祥,孔东波,鲁小红,等.苦参碱经TLR4/NF-κB通路对膀胱癌小鼠免疫机制的调控作用[J].东南大学学报(医学版),2021,40(06):813-819.[4]张云亭,刘羽茜,蒋宗蓥,等.参苓白术散通过TLR4/MyD88通路对Lewis肺癌小鼠肿瘤凋亡的干预作用[J].中医药导报,2021,27(11):41-45+63.[5]丁桂清,马金昀,彭小燕,等.Toll样受体与肿瘤预后相关性的Meta分析[J].现代肿瘤医学,2021,29(21):3804-3812.[6]宁尚福,杨勇,凌振雄,等.血清VEGF、TLR4水平及CTCs在肺癌、乳腺癌和前列腺癌骨转移中的临床意义[J].海南医学,2021,32(19):2469-2472.[7]李莉玲,符淳.宫颈癌外周血单核细胞Toll样受体4、核因子κB表达变化与肿瘤增殖基因、侵袭基因的相关性[J].中国性科学,2021,30(09):69-73.[8]张瑞,左秀萍,张朋勃,等.老年非小细胞肺癌患者外周血TLR2、TLR4水平与肿瘤增殖、侵袭基因表达的相关性[J].标记免疫分析与临床,2021,28(08):1266-1271.[9]陈炜,许正国,杨永志.Toll样受体2和Toll样受体4在结直肠癌组织中的表达及其意义[J].中国卫生检验杂志,2021,31(13):1589-1592.[10]李佳莹.Toll样受体4基因对不同消化系统肿瘤发病风险的影响及机制研究[D].华北理工大学,2021.[11]李泽.Toll样受体基因遗传变异与胃癌易感性的关系及功能研究[D].华北理工大学,2021.[12]张曼玲.基于TLR4通路探讨健脾活血方治疗萎缩性胃炎伴癌前病变的疗效及机制研究[D].湖北中医药大学,2021.[13]王予.TLR4对鼻咽癌肿瘤干细胞的影响及其作用机制研究[D].昆明医科大学,2021.[14]李献帅.不同级别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