临床试验对实践应用的启示专家讲座

万珂全新作用机制Slides3万珂І期和Ⅱ期CREST试验Slides8万珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸试验Slides13万珂Ⅲ期APEX临床试验Slides18万珂安全性探讨Slides30NCCN治疗指南(MM)对万珂推荐Slides50内容临床试验对实践应用的启示专家讲座第1页万珂全新作用机制临床试验对实践应用的启示专家讲座第2页万珂作为第一个应用于临床蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗10余年来新突破！万珂自5月美国上市以来，在世界范围内屡获殊荣：作用机制（泛素-蛋白酶体通路）理论荣获诺贝尔化学奖“年度肿瘤化合物”奖制药界最高殊荣——国际盖伦奖（PrixGalien）独特万珂独特力量临床试验对实践应用的启示专家讲座第3页泛素－蛋白酶体通路泛素－蛋白酶体通路泛素26S蛋白酶体蛋白质氨基酸临床试验对实践应用的启示专家讲座第4页XXXXX万珂临床试验对实践应用的启示专家讲座第5页直接介导细胞凋亡抑制骨髓瘤细胞内NF-kB活化和肿瘤微环境降低骨髓瘤细胞对骨髓基质粘附阻断IL-6产生和信号传导万珂对多发性骨髓瘤细胞作用临床试验对实践应用的启示专家讲座第6页万珂І期和Ⅱ期CREST试验临床试验对实践应用的启示专家讲座第7页万珂：I期试验结果中心 给药计划 II期临床推荐剂量

MDACC1

每七天1次×4周 1.60mg/m2

35天一周期MSKCC2

每七天2次×2周 1.30mg/m2 21天一周期UNC/MSKCC3

每七天2次×4周 1.04mg/m2 42天一周期1.Papandreouetal.JCO.;22:2108-2121.2.Aghajanianetal.ClinCanResearch.;8:2505-2511.3.Orlowskietal.JCO.;20(22):4420-4427.确定1.3mg/m2剂量水平及每七天两次给药计划做为二期临床推荐剂量，以取得最大剂量强度及可耐受安全性特征临床试验对实践应用的启示专家讲座第8页54例患者随机分为两组：1.3mg/m2(n=26)或1.0mg/m2(n=28)2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定患者，能够加上地塞米松治疗中位既往3线治疗失败48%接收过SCT万珂给药方式:3-5秒钟静脉推注21天为1个疗程第1、4、8和11天给药，休息10天，最多应用8疗程每次给药最少间隔72小时治疗获益者可进入延伸试验总缓解率由独立评定委员会判定，采取Bladé等1制订EBMT判定标准Ⅱ期:CREST治疗方案临床试验对实践应用的启示专家讲座第9页两个剂量组疗效对比1.3mg/m2组疗效（缓解率和中位疾病进展时间）显著优于1.0mg/m2组CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology;127,165-172.临床试验对实践应用的启示专家讲座第10页0102030405060708090100G1-2G3G4周围神经病变

腹泻

恶心呕吐1.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m21.0

mg/m21.3

mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%两个剂量组安全性对比1.3mg/m2组不良反应发生率在以下方面高于1.0mg/m2组其它不良反应发生率相近CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology;127,165-172.临床试验对实践应用的启示专家讲座第11页两个剂量水平1.0mg/m2和1.3mg/m2均显示有效1.3mg/m2单药或联适用药疗效显著更佳缓解率更高中位疾病进展时间更长1.0mg/m2剂量水平周围神经病变，消化道不良反应发生率更低；提议：1.3mg/m2作为标准起始剂量；有效患者出现III级非血液毒性或IV级血液毒性时，可减量至1.0mg/m2CREST试验结论CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology;127,165-172.临床试验对实践应用的启示专家讲座第12页万珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸试验临床试验对实践应用的启示专家讲座第13页SUMMIT试验入组患者入组了202例复发难治性多发性MM患者中位既往治疗方案数：6种92%患者接收了最少3种所列药品治疗(SCT除外)99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardsonetal.NEnglJMed.,348:2609-2617临床试验对实践应用的启示专家讲座第14页SUMMIT试验缓解率总缓解率：35%

临床受益率

(CR+PR+MR+SD)：59%35%✝临床试验对实践应用的启示专家讲座第15页SUMMIT延伸试验生存数据医生认为可继续治疗获益患者进入SUMMIT延伸试验，随访23个月Richardsonetal.Cancer;160:1316-9临床试验对实践应用的启示专家讲座第16页SUMMIT及其延伸试验结论万珂治疗RRMM疗效显著，基于SUMMIT试验单药Ⅱ期试验结果，FDA以加速审批程序仅4个月即同意了万珂上市！缓解率（n=193）：总缓解率35％1

生存数据（随访~23个月生存分析）2中位DOR:12.7个月

有效患者中位OS:>23个月1.Richardsonetal.NEnglJMed.,348:2609-26172.Richardsonetal.Cancer;160:1316-9RRMM：复发难治性多发性骨髓瘤临床试验对实践应用的启示专家讲座第17页万珂Ⅲ期APEX临床试验临床试验对实践应用的启示专家讲座第18页APEX:迄今规模最大复发MM患者临床试验治疗时间273天治疗时间280天1.3mg/m2

静脉推注第1,4,8,11天,3周一疗程8疗程1.3mg/m2

静脉推注第1,8,15,22天,5周一疗程4疗程3疗程5疗程40mg口服

第1–4,9–12,17–20天,5周一疗程40mg口服第1–4天,4周一疗程诱导维持随机分组硼替佐米地塞米松n=669Richardsonetal.ASH;Abstract336.5.临床试验对实践应用的启示专家讲座第19页APEX：缓解率和生存数据中期分析发觉，万珂组缓解率、TTP都显著优于大剂量地塞米松组（38％vs.18%,6.2个月vs.3.5个月），试验被提前中止>62％HDD组患者交叉换组到万珂组（最终分析时仍划为HDD组），以接收更加好治疗万珂是当前唯一有证据证实：显著延长复发难治性MM患者生存药品（vs传统标准化疗）万珂组连续显示生存优势(29.8个月vs.23.7个月，P=0.0002

)Richardsonetal.Blood;106(Abstract2547);PosteratASH临床试验对实践应用的启示专家讲座第20页起效快速，中位起效时间2个疗程有效患者中86%

在4个疗程之内取得显著缓解，故判断是否继续万珂治疗，需要最少4个疗程APEX中万珂显效时间34例

(25%)49例

(36%)13例

(10%)19例(14%)20例

(15%)Richardsonetal.Blood;106(Abstract2547);PosteratASH万珂起效时间临床试验对实践应用的启示专家讲座第21页最初疗效不一定是最大疗效56%(76/135)万珂治疗有效患者在2个疗程之后，疗效深入提升20例从MR/PR到CR56例从MR到PR 疗程延长，缓解连续改进

Richardsonetal.Blood;106(Abstract2547);PosteratASH临床试验对实践应用的启示专家讲座第22页疗程延长，取得最大疗效患者百分比不停增加伴随疗程延长，取得最大M蛋白降低患者百分比不停增加，80％有效患者在8个疗程内取得最大疗效依然有20％患者在8个疗程后取得最大疗效Richardsonetal.Blood;106(Abstract2547);PosteratASH临床试验对实践应用的启示专家讲座第23页缓解质量高患者，缓解连续时间更长与PR患者相比，CR/nCR患者缓解连续时间(DOR)更长Richardsonetal.Blood;106(Abstract2547);PosteratASH临床试验对实践应用的启示专家讲座第24页万珂足疗程充分治疗带来临床价值更多机会获到缓解万珂起效快速，中位显效时间2个疗程有效患者中，86％患者在4个疗程内显效缓解质量更高伴随疗程延长，取得最正确疗效（最大M蛋白下降）患者百分比不停上升缓解连续时间更长缓解质量高（CR/nCR）患者，缓解连续时间显著长于PR患者临床试验对实践应用的启示专家讲座第25页万珂8个疗程*充分治疗带来

高缓解率

高质量缓解

更长缓解连续时间——使患者生存更佳*首次判定CR患者，在6周后再次确认CR，然后巩固两个疗程临床试验对实践应用的启示专家讲座第26页APEX试验亚组分析——首次复发与屡次复发患者疗效对比Sonneveldetal.Haematologica;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW临床试验对实践应用的启示专家讲座第27页万珂二线治疗缓解率更高(vs二线以上治疗)1次既往治疗>1次既往治疗患者百分比(%)6266732232113020406080100万珂地塞米松万珂地塞米松45%26%P=0.003534%13%P<0.00010.5nCRPRnCRCRSonneveldetal.Haematologica;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW临床试验对实践应用的启示专家讲座第28页Sonneveldetal.Haematologica;90(Suppl1):146(AbstractPO.721);IMW万珂二线治疗TTP更长(vs二线以上治疗)在美国和欧洲，万珂均被同意用于MM二线治疗临床试验对实践应用的启示专家讲座第29页万珂安全性探讨

—可预见、可控制、可逆转临床试验对实践应用的启示专家讲座第30页II期临床试验1.3mg/m2

剂量组按级别分类不良反应（N=228）*全部汇报不良事件,与药品相关或无关。†NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,.N=2281-2级†3级†4级†恶心58%6%0%腹泻43%7%<1%食欲减退或厌食41%3%0%便秘40%2%0%呕吐29%7%<1%血小板降低13%27%3%贫血23%9%0%衰弱（疲劳,不适,虚弱）46%18%<1%周围神经病变23%14%0%发烧水肿32%25%4%3%0%0%SUMMIT和CREST试验安全性资料汇总*1

临床试验对实践应用的启示专家讲座第31页主要不良事件（AE）SUMMIT和CREST试验安全性资料汇总*1

造成中止或退出治疗％周围神经病变 6％血小板降低 4％胃肠道事件 5％衰弱 2％*全部汇报不良事件,与药品相关或无关。†NCICTC,2.0版。1. MillenniumPharmaceuticals,Inc.,.临床试验对实践应用的启示专家讲座第32页AE:血小板降低周期性改变时间平均血小板计数(109/L)N=255Lonialetal.ASH,Abstract1632.临床试验对实践应用的启示专家讲座第33页血小板降低：发生机制独特对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用与常规化疗药品不一样血小板降低时，骨髓中巨核细胞形态正常对巨核细胞功效产生可逆性作用很可能是因为抑制了NF-

B活化,从而抑制了巨核细胞释放血小板过程在治疗休息期间血小板计数完全快速恢复，无累积毒性BLOOD,1DECEMBERVOLUME106,NUMBER12临床试验对实践应用的启示专家讲座第34页血小板降低发生率SUMMIT和CREST中剂量为1.3mg/m2228例患者分析总发生率 *

43%3级(25-50x109/L) 27%4级(<25x109/L)

3%基线:20~70x109/L

16%(6/37)基线>70x109/L

<1%(1/187)停药 4%*NCICTC,Version2.0MillenniumPharmaceuticals,Inc.,.BLOOD,1DECEMBERVOLUME106临床试验对实践应用的启示专家讲座第35页输注血小板支持治疗比率不需要输血小板患者基线血小板水平中位数=182x103/μL需要输血小板患者基线血小板水平中位数=65.5x103/μL胃肠道和颅内出血罕有汇报86%14%需要血小板输注患者百分比不需要血小板输注患者百分比Lonialetal.EHA,Abstract371.临床试验对实践应用的启示专家讲座第36页血小板降低处理亲密监测血小板计数：假如第11天时低于30,000/L，第14天需再次监测，预防低于20,000/L，必要时输注血小板观察病人血小板降低指征，如出血、淤血等出现4级血小板降低(<25,000/L)时需要暂停治疗，毒性反应处理后，可从较低剂量再次开始治疗在及时、充分血小板输注支持下，患者普通不需要停顿治疗MillenniumPharmaceuticals,Inc.,.BLOOD,1DECEMBERVOLUME106临床试验对实践应用的启示专家讲座第37页1.RopperAHetal.NEnglJMed.1998;338:1601.2.MileshkinLetal.Blood.;102:69.3.SinghalS,etal.NEnglJMed1999;341:1565.药品感觉性运动性沙利度胺212-47%29%长春新碱3,475%19%铂类5,613-86%N/A4.PakPL.ElectromyogrClinNeurophysiol.1999;39:323.5.Paraplatin®PrescribingInformation.6.PaceAetal.JClinOncol.;21:927.AE:周围神经病变（PN）特点多发性骨髓瘤病人PN发生率高，原因：疾病相关（大约33%患者）1

治疗相关类型：

轴突型感觉运动或感觉性，与万珂相关PN绝大多数是感觉性足部>手部感觉异常，烧灼感，感觉迟钝，麻木感临床试验对实践应用的启示专家讲座第38页PN发生率和出现时间SanMiguelJ,etal.ASH,abstract#3665cycles8cycles01020304050605个周期8个周期AllGrade3/4累积剂量(mg/m2)病人比率(%)1020304005060708090100期临床试验中周围神经病变发生率为37％，3级以上发生率为8％周围神经病变与累积剂量相关，但在5～6个周期时到达平台临床试验对实践应用的启示专家讲座第39页亲密观察，主动采取剂量调整方案

可有效降低3级以上PN发生率

PN

期临床（n=256)期临床（n=331)总发生率 35%37％3*级 13%7％4*级 <1%<1％因事件中止治疗 6%8％基线有PN患者>80%69%

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,.1.3mg/m2dosepopulationRichardsonetal.EHA;Abstract368.因为对周围神经病变处理采取了对应剂量调整方案，期临床>3级PN发生率显著低于

期临床临床试验对实践应用的启示专家讲座第40页症状/体征严重程度剂量和方案调整1级（感觉异常和/或反射丧失，不伴有疼痛或功效丧失）不做调整1级伴有疼痛或2级（功效受损，但不影响日常生活能力）硼替佐米剂量减至1.0mg/m22级伴有疼痛或3级（日常生活受影响)暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至0.7mg/m2，改为每七天给药1次。4级（永久性感觉丧失，功效受影响）停用硼替佐米周围神经病变处理剂量调整方案1.MillenniumPharmaceuticals,Inc.,.临床试验对实践应用的启示专家讲座第41页PN可逆性(II期临床）随访35例因3/4级周围神经病变或神经病变停顿治疗病人依据最终一次随访结果，其中25例(71%)病人PN恢复到治疗前状态或改进1.Richardsonetal.ASH;Abstract512.* 5ptsdiedbeforefinalassessmentofperipheralneuropathycouldbemade.无改变(5/35)停顿治疗后复原或改进(34％,12/35)无最终评定*(5/35)治疗中复原或改进(37％,13/35)临床试验对实践应用的启示专家讲座第42页PN可逆性(III期临床）PN可逆性PN在大多数病人是可逆:64%(58/91)出现≥2级PN患者复原或改进中位改进或复原时间为最初判定后110天或最终一次用药后47天SanMiguelJ,etal.ASH,abstract#36655%(50/91)完全复原(恢复到基线状态)9%(8/91)改进>1CTC分级>2级

PN临床试验对实践应用的启示专家讲座第43页AE：胃肠道不良事件发生率1/2级：43％3/4级：8％处理：从第一次出现腹泻开始应用易蒙停胃肠道不良事件腹泻便秘，肠麻痹肠梗阻便秘发生率1/2级：40％3/4级：2％有时便秘是肠麻痹表现肠麻痹和肠梗阻处理：外科干预等其它：恶心、呕吐等临床试验对实践应用的启示专家讲座第44页AE：疲乏状态疲乏（疲劳，不适，虚弱）发生率总发生率 65%3级* 18%4级* <1%因疲劳停药 2%初发疲劳大多见于治疗第1、2疗程临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗和病人沟通，做好心理准备，节约体力低剂量强松以及慎重补液可能有益TheOncologist;11:51-61临床试验对实践应用的启示专家讲座第45页AE：低血压特点和注意事项特点12%患者出现低血压体位性/姿势性低血压，通常为轻到中度

（1级或2级），可在治疗全程发生注意事项对有晕厥史、接收降压药