难治性哮喘的诊断与治疗

难治性哮喘的诊断与治疗难治性哮喘的诊断与治疗第1页

临床上大约有5％哮喘患者，经常规治疗后症状仍难以控制。这些病例被称之为难治性哮喘。

Refractoryasthma（RA）

Difficult-to-treat-asthma（DTA）

难治性哮喘是内科医师们经常面临临床难题，也是造成哮喘病情迁延,甚至致死常见原因。难治性哮喘的诊断与治疗第2页一、难治性哮喘定义(年ATS)

在除外其它诊疗，造成哮喘加重原因得到治疗，治疗依从性很好，患者含有以下主要特点和2个次要特点哮喘。主要特点：要到达轻一中度哮喘控制水平---(1)需要连续应用或靠近连续应用(1年中超出50％时间)口服激素治疗；

(2)需要应用大剂量吸入激素治疗。难治性哮喘的诊断与治疗第3页

次要特点：

1.除天天需要应用激素治疗外，还需要使用

LABA、茶碱或白三烯药品治疗；

2.天天或靠近天天均需要使用SABA来缓解症状；

3.连续气流阻塞(FEV1％<80％预计值,PEF日内变异率>20％；

4.每年急诊次数超出1次；

5.每年需要使用>3次口服激素治疗；

6.口服激素或ICS减量≤25％即造成哮喘恶化；

7.曾有过濒死哮喘发作。难治性哮喘的诊断与治疗第4页难治性哮喘定义(年GINA)

把经过第四步治疗（缓解药品加两种或两种以上控制药品）仍未到达控制水平哮喘考虑为难治性哮喘.

哮喘控制应满足以下全部条件:

白天无哮喘症状或≤2次/周不因哮喘使活动受限无夜间症状/憋醒不需要应用SABA来缓解哮喘症状或≤2次/周肺功效（PEF或FEV1）正常无哮喘发作难治性哮喘的诊断与治疗第5页难治性哮喘的诊断与治疗第6页二、RA临床类型和特征

1、急性重症哮喘临床特征：

(1)常伴有高碳酸血症或需要机械通气；

(2)即使接收了“充分”治疗后，仍可再次出现这种严重发作；

(3)需要接收多个疗程全身性激素治疗；

(4)常见诱因：未及时给予抗炎药品治疗、对阿司匹林等非甾体类抗炎药品过敏、职业性哮喘、心理-社会性原因等。难治性哮喘的诊断与治疗第7页2、脆性哮喘(Brittleasthma)

临床特征：

(1)可在没有显著触发因子情况下，在数分钟(I型)

至数小时(Ⅱ型)内发作哮喘；

(2)长久给予糖皮质激素(口服或吸入)不能预防哮喘急性发作；

(3)发作间歇期肺功效可能正常；

(4)PEF变异率大，多在夜间或凌晨肺功效急性降低；

(5)相关危险原因：包含特应性、突发食物不耐受、心理-社会学原因等。难治性哮喘的诊断与治疗第8页

脆性哮喘分型

I型:

虽经主动、正规治疗，仍有连续性、极其显著PEF波动和重复哮喘发作

Ⅱ型:

在哮喘控制“良好”情况下，突然、急性哮喘发作。

难治性哮喘的诊断与治疗第9页3、慢性难治性哮喘：

存在连续性、“固定性”气道阻塞。临床特征：(1)肺功效进行性下降；(2)口服糖皮质激素常无效，表现为激素个别抵抗或激素依赖。难治性哮喘的诊断与治疗第10页4、致死性哮喘：临床特征：(1)发作过需要气管插管呼吸衰竭；(2)伴有呼吸性酸中毒哮喘发作；(3)在长久口服激素情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院；(4)有过2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿；(5)其它危险原因：包含血中嗜酸性粒细胞显著增加、PEF波动率显著增大、大量吸烟、高龄、低FEV．等。值得注意是即使病情较轻哮喘患者也面临致死性发作危险。难治性哮喘的诊断与治疗第11页

包含气道阻塞、急性左心衰竭和COPD等许多疾病均可出现哮喘样呼吸困难.

这些疾病误诊为哮喘,是造成所谓“哮喘”难治一个主要原因。所以，考虑是否存在引发喘憋其它疾病在评价哮喘诊治上至关主要。

三、难治性哮喘判别诊疗难治性哮喘的诊断与治疗第12页

该病是由声带上2／3内收缩造成气道阻塞所致。这类患者中32％合并有哮喘，当VCD得到控制后哮喘症状会缓解。绝大多数VCD患者都伴有精神症状。症状连续VCD患者，流速环显示有扁平吸气相。该病可经过纤维支气管镜(简称纤支镜)或喉镜检验证实。

VCD治疗较为困难，需要接收包含口服激素，心理评定及谈话治疗等。

1．声带功效异常（VCD）

难治性哮喘的诊断与治疗第13页

病因包含气道或纵隔肿瘤、创伤和感染等。其喘憋特征为吸气性呼吸困难,呈进行性加重，无显著缓解期，支气管扩张剂治疗无效。查体可见“三凹征”或吸气性哮鸣。肺功效显示流量一容积曲线出现显著改变时含有诊疗价值，CT(最好三维成像)扫描、纤支镜检验可确定病变部位、性质和程度。

2．上气道阻塞性疾病：

难治性哮喘的诊断与治疗第14页3．复发性多软骨炎：

因气管支架软化及气管壁异常增宽、气道不能维持正常形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引发气管狭窄和闭塞，表现为呼气性哮喘，可伴耳鼻软骨红肿.

胸部CT及纤维支气管镜有利于诊疗。难治性哮喘的诊断与治疗第15页4．闭塞性细支气管炎：

是气道对许多致病原因(包含结缔组织病、病毒、大量有毒气体吸人和肺移植)异常反应所致。查体中可发觉特征性吸气相爆裂音。患者有喘息，肺功效检验有严重气道阻塞。确切诊疗需经支气管或开胸肺活检。难治性哮喘的诊断与治疗第16页5．COPD：

该病与难治性哮喘在临床症状、气道炎症及结构改变、病理生理过程上极为相同，所以可采取类似治疗方法。弥散功效及胸部CT检验有利于判别COPD与难治性哮喘。肺气肿患者含有CO弥散量减低(<7O％)；胸部CT可发觉肺大疱形成。这些均可与难治性哮喘判别。难治性哮喘的诊断与治疗第17页6．心源性哮喘：

老年哮喘患者应考虑到心源性原因。失代偿性心力衰竭老年患者常因呼吸困难和喘息就诊于急诊室，给予强心、利尿、降低心脏前、后负荷，有时需要正压通气治疗。即使尚无就诊于哮喘门诊充血性心力衰竭患者统计资料，但对于呼吸教授而言，连续呼吸困难患者，心脏病变原因与哮喘一样普遍。经过仔细问询病史、查体及超声心动图和心脏负荷试验可帮助判别。难治性哮喘的诊断与治疗第18页四、含有个别哮喘特征疾病1．变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)：

该病是因为对熏烟色曲菌超敏反应所致。Maurya等研究发觉对烟曲菌高敏性增加了哮喘严重性，而且对于含有烟曲菌高敏性哮喘患者应首先除外ABPA。该病外周血嗜酸粒细胞增多、血浆IgE>2000IU。既往有哮喘史、曲霉菌抗原提取液速发型皮肤试验阳性、血中抗曲霉菌抗原IgG沉淀抗体阳性、肺部出现短暂性、游走性浸润影等。难治性哮喘的诊断与治疗第19页又称过敏性肉芽肿，是较少见疾病，约占难治性哮喘患者1％。可能与药品(磺胺药、青霉素)、细菌、血清等变应原引发Ⅲ型变态反应相关，中青年多见。可有哮喘、鼻窦炎、外周血EOS超出10%和系统性血管炎。在气道病理中可发觉血管外肉芽肿病变和坏死性血管炎。全部难治性哮喘患者均应考虑到CSS。2．Churg-Strauss综合症：难治性哮喘的诊断与治疗第20页

1、胃食管反流引发哮喘

Osler早在1892年医学教科书中就已指出，哮喘病人知道以中餐为主，以防止因晚餐进食过多而造成哮喘发作。

1976年Mays首先提出“胃性哮喘”概念。现已明确，胃食管反流(GRE)是引发难治性哮喘常见原因。

Shapiro等报道一组激素依赖性哮喘患者中GER发生率高达47％。

五、难治性哮喘常见原因及处理难治性哮喘的诊断与治疗第21页GER患者因为酸性胃内容反流到食管刺激食管中下段黏膜感受器，经过迷走神经反射性地引发支气管平滑肌痉挛，也可因少许胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引发气道收缩。这些患者仅仅给予抗哮喘药品进行治疗，往往疗效不佳，应同时治疗GRE(药品或外科手术)。难治性哮喘的诊断与治疗第22页

哮喘患者不停地吸入或重复接触周围环境中过敏原或其它致喘因子，可使其哮喘症状变得难以控制。可造成难治性哮喘过敏原种类繁多。

(1)阿司匹林等解热镇痛药品：新近有学者报道，在ICU病房内接收机械通气治疗支气管哮喘患者中，8％对阿司匹林类解热镇痛药不耐受；

(2)义齿或其它嵌入体内金属异物.2、致喘因子连续存在难治性哮喘的诊断与治疗第23页(3)食物或添加剂过敏；

(4)其它如丝绵衣服或蚕丝为原料制作玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中蟑螂等；

(5)职业性变应原：如邻苯二甲酸酐(PA)、甲苯二异氰酸甲酯(TDI)、木尘、蚕丝等。对于动物喂养工作者来说，鼠尿也可能是造成难治性哮喘主要致喘原。难治性哮喘的诊断与治疗第24页鼻旁窦炎造成支气管哮喘难治疗可能机制：

(1)鼻旁窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引发支气管痉挛；

(2)鼻旁窦内细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞；

(3)上、下气道形成慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛去除功效受损、上皮细胞下M一胆碱能神经受体暴露等。3、鼻窦炎引发哮喘：难治性哮喘的诊断与治疗第25页Slaven等报道18例糖皮质激素依赖型难治性哮喘，经内、外科等各种方法治愈鼻旁窦炎后，其中15例哮喘患者症状显著改进，能降低或完全停用激素。Frled-man对8例难治性哮喘患儿给予2周抗生素治疗后，其中7例患儿对平喘药反应性增加，FEF25％～75％从16％增至36％，FEV1从8％增至15％，临床症状也取得改进。难治性哮喘的诊断与治疗第26页

有学者在为15名依赖口服激素(平均35mg／d泼尼松)仍需经常看急诊重度哮喘患者做支气管活检时发觉，这些患者不像轻度哮喘患者以嗜酸细胞和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质(血栓烷和LTB)增加为特征。该结果提醒，难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染相关，而主张给予克拉霉素等治疗。用包含RT-PCR在内高度敏感技术检测发觉50％成年人及80％-85％学龄儿童哮喘症状加重与病毒感染相关。这些病毒包含呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒.。4、潜在肺部感染：难治性哮喘的诊断与治疗第27页

伴随β受体激动剂气雾剂大量应用，一些国家和地域哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。这一现象与长久和(或)大量应用β2激动剂后哮喘患者对该药产生“耐药”或“失敏”相关。

SABA即使能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症状，却不能减轻气道变态反应炎症，长久、规则地单独应用β2受体激动剂可掩盖气道炎症存在。一旦停用该药，在24小时内患者气道反应性显著增高，并可连续2周以上。气道反应性增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。5、平喘药“耐药”

难治性哮喘的诊断与治疗第28页6、抗β2受体本身抗体存在

Venter等1980年首次报道了支气管哮喘患者血清中存在有β2AR本身抗体。

Wallukat等(1991年)和咱们研究室(1997年)分别应用敏感、特异细胞生物学新方法研究也证实了哮喘患者体内有抗β2受体本身抗体。他们可像配基一样与β2受体结合，调整腺苷环化酶(AA)活性，也能够封闭β2受体，造成β2受体功效低下，使β受体与α受体、胆碱受体之间平衡失调，造成难治性哮喘形成。难治性哮喘的诊断与治疗第29页

许多所谓“难治性哮喘”与患者未能遵照医嘱相关。在严重哮喘患者中不服从治疗情况相当严重。多年来有学者提出，“低感知者”因为不能认识到本身病情严重程度而及时就诊，其形成难治性哮喘和因哮喘发作而死亡风险更大。

Rea等指出，假如哮喘患者从未做过肺功效检测，其死亡率可增加3倍。7、依从性差哮喘患者

难治性哮喘的诊断与治疗第30页8、特应性哮喘：

特应症(Atopy)患者作过敏原皮试时往往对各种过敏原均呈阳性反应。这种患者减敏治疗疗效往往不好，成为难治性哮喘原因之一。多年来研究注意到β2受体遗传含有多态性(Polymorphyizm)，重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频率Glyl6，即l6位精氨酸(Arg)被甘氨酸(Gly)替换几率较多。难治性哮喘的诊断与治疗第31页心理压力可加重哮喘.Enfumosa研究发觉精神压力是男性患者主要诱因，即使心理干预有效，但极难将它与社会经济地位、饮酒和其它原因严格区分开。9、精神原因：

难治性哮喘的诊断与治疗第32页

难治性哮喘病理到当前为止仍未完全清楚，没有更多证据表明难治性哮喘为轻度哮喘病理扩展。因难治性哮喘类型较多，临床表现不一样，它们病理特点也非常不一样。归纳一下有四种观点。六、难治性哮喘病理难治性哮喘的诊断与治疗第33页1难治性哮喘为轻中度哮喘延续

死于哮喘连续状态患者活检结果显示气道内大量Th2淋巴细胞和嗜酸粒细胞浸润。个别激素抵抗型哮喘患者支气管粘膜活检及支气管肺泡灌洗液研究表明嗜酸粒细胞及Th2型细胞因子如IL-4,IL-5显著增加，但激素治疗并不能降低它们水平。可能原因为激素与受体亲和力下降，活性低糖皮质激素β受体上调及激素与核转录因子结协力减弱。难治性哮喘的诊断与治疗第34页

难治性哮喘对激素反应差另一个解释为气道内存在不一样炎症过程。因为难治性哮喘患者与轻度发作哮喘相比气道内有大量中性粒细胞浸润，死于哮喘连续状态患者气道内也有大量中性粒细胞浸润。急诊室哮喘连续状态患者痰标本及机械通气重症哮喘患者BALF分析均表明中性粒细胞是重症哮喘最主要炎症细胞。中性粒细胞能产生基质转移蛋白酶和氧自由基影响气道结构和功效。实际上激素能延长中性粒细胞存活和抑制其凋亡。2、难治性哮喘与轻度哮喘炎症不相同

难治性哮喘的诊断与治疗第35页3、难治性哮喘气道结构重塑

造成不可逆阻塞

难治性哮喘患者气道重塑主要包含气道平滑肌增生、基底膜增厚、腺体形成、上皮改变、血管形成和细胞外基质蛋白数量和分布异常等，其中前二者最为主要。气道粘膜下细胞转移生长因子β表示也显著增加，而该因子与纤维化亲密相关。难治性哮喘的诊断与治疗第36页

难治性哮喘炎症可能累积更远端小气道甚至肺泡。吸入激素是否能到达这些地方值得怀疑。4、难治性哮喘炎症分布和结构异常

难治性哮喘的诊断与治疗第37页1、首先明确该患者是否确实患有支气管哮喘?

对于经过主动、正规平喘治疗而患者气道阻塞症状依然存在患者，应做支气管激发试验和外周血嗜酸细胞计数。假如乙酰甲胆碱激发试验阴性和(或)外周血嗜酸细胞数不高，不支持症状性支气管哮喘诊疗。七、难治性哮喘处理程序难治性哮喘的诊断与治疗第38页

假如不能，应该想到该患者是否同时伴有充血性心力衰竭等情况。应在主动治疗支气管哮喘同时治疗心力衰竭等伴发疾病。2、该患者支气管哮喘严重程度

能否解释他全部临床表现?

难治性哮喘的诊断与治疗第39页含有哮喘相关死亡高度危险患者

有严重哮喘发作需要接收插管和机械通气病史;

一年内因哮喘住院或急诊病史;

正在使用或最近停用口服糖皮质激素患者;

最近不使用ICS患者;

过分依赖于SABA，尤其是那些一个月内使用超出

一瓶SABA患者;

含有精神疾病史，或有精神社会问题患者，包

括使用镇静药品患者;

过去存在不依从哮喘治疗计划情况患者.

难治性哮喘的诊断与治疗第40页3、该患者能否正确地应用平喘药?

比如在应用定量手控气雾器(pMDI)吸入平喘药品时，是否同时应用储雾(Spaicer)装置，能否正确掌握吸入技术，以及该患者在应用茶碱类药品时是否及时作了茶碱血药浓度监测?

假如未做到，应指导患者去做。难治性哮喘的诊断与治疗第41页4、该患者依从性怎样?

假如依从性不好，应找出原因改进他依从性。

5、该患者是否存在GER?

应该详细问询他是否有泛酸、胸骨后烧灼感和上腹正中疼痛等临床症状，是否需要做食管内pH动态监测。对于伴有GER支气管哮喘患者，应主动地治疗GER。个别GER患者无临床症状,需要经食管24hpH监测才能确诊.难治性哮喘的诊断与治疗第42页

6、是否已正规应用过气道抗炎剂?

如吸入性糖皮质激素或白三烯调整剂等。对于未坚持吸入足量糖皮质激素哮喘患者，应及时纠正。

7、该患者是否同时患有鼻旁窦炎?

对于诊疗明确伴有鼻旁窦炎支气管哮喘患者应该给予局部穿刺、冲洗、引流和全身应用抗感染药品。

难治性哮喘的诊断与治疗第43页

8、该患者是否对某种(些)药品或食

物添加剂过敏?

比如对阿司匹林等非固醇类抗炎剂和亚硫酸盐、酒石酸盐等食物添加剂不耐受。假如是，则应防止接触这些过敏原。

9、该患者是否自行滥用异丙肾上腺素气雾剂?

因为异丙肾上腺素气雾剂在体内某种代谢产物含有B受体阻滞作用，假如大量应用可能引发“闭锁肺”——哮喘症状连续存在，难以缓解。难治性哮喘的诊断与治疗第44页

10、该患者哮喘症状恶化是否与

环境相关?

假如与某种特定环境相关，应该查出使该患者哮喘症状加重过敏原或其它致喘因子，并使该患者防止与之接触。

11、该患者是否患有变态反应性支气管肺曲菌病?

假如是,应较长久口服糖皮质激素。难治性哮喘的诊断与治疗第45页

八、难治性哮喘治疗

难治性哮喘治疗十分棘手.06年版GINA推荐作为治疗难治性哮喘药品---(1)口服激素

(2)抗IgE抗体难治性哮喘的诊断与治疗第46页1全身用激素

在吸入大剂量激素和LABA等联合治疗基础上口服糖皮质激素是治疗难治性哮喘首选药品，因为当前尚无哪一个药品能完全取代它.

一小个别患者，通常被称为“激素依赖性哮喘”，需要长久(或终生)口服最低维持剂量糖皮质激素。

难治性哮喘的诊断与治疗第47页

临床病例一难治性哮喘的诊断与治疗第48页2抗IgE抗体

Omalizumab(商品名Xolair)年6月经过美国FDA认证,现已在美国上市,用于治疗成人和青少年中至重度连续性哮喘，足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上，可降低重症哮喘病人住院率。

年GINA将Omalizumab作为哮喘规范化治疗第五步用药。难治性哮喘的诊断与治疗第49页人源化重组抗IgE单克隆抗体(rhuMabE25,omalizumab)研制成功。Omalizumab(商品名Xolair)年6月经过美国FDA认证,现已在美国上市,用于治疗成人和青少年中至重度连续性哮喘难治性哮喘的诊断与治疗第50页Omalizumab作用特点竞争性地阻断游离IgE与IgE效应细胞上FcεRI结合仅与血清游离IgE结合,不会与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面IgE结合,从而不会诱导脱颗粒反应足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上难治性哮喘的诊断与治疗第51页Omalizumab临床研究研究者：SolerandBusse研究对象：1068名哮喘患者（FEV1<70%预计值，哮喘症状评分为4）方法：随机双盲对照皮下注射Omalizumab每四面一次难治性哮喘的诊断与治疗第52页结果难治性哮喘的诊断与治疗第53页临床应用

用于治疗成人和青少年中至重度连续性哮喘年GINA将Omalizumab作为哮喘规范化治疗第五步用药难治性哮喘的诊断与治疗第54页Omalizumab副作用注射部位反应45％病毒感染23％上呼吸道感染20％鼻窦炎16％