呼吸系统细菌感染的抗生素治疗

关于呼吸系统细菌感染的抗生素治疗内容呼吸系统细菌感染临床特点各类抗生素使用注意事项选用抗生素思维如何根据PK/PD优化使用抗生素抗生素常见不良反应肝肾功能不全时如何选用抗生素抗生素联合使用预防及其他第2页,共68页，2024年2月25日，星期天呼吸系统细菌感染常见类型急性上呼吸道感染及气管-支气管炎慢性支气管炎急性发作及AECOPD肺炎（CAP、HAP）支气管扩张及肺囊肿肺脓肿及胸腔感染第3页,共68页，2024年2月25日，星期天病原学特点-急性上呼吸道感染70％-8O％由病毒引起鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、流感和副流感病毒以及呼吸道合胞病毒、埃可病毒和柯萨奇病毒等2O％-30％为细菌引起溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和葡萄球菌等，偶见革兰阴性杆菌第4页,共68页，2024年2月25日，星期天病原学特点-急性气管、支气管炎

与急性上呼吸道感染相似近年衣原体、支原体感染明显增加

第5页,共68页，2024年2月25日，星期天病原学-慢性支气管炎急性加重病毒流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒支原体细菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌第6页,共68页，2024年2月25日，星期天病原学-社区获得性肺炎主要是细菌感染依次为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和病毒军团菌的检出率低于西方,欧洲发病率在2%～15%非典型病原体不断增加，并成为社区获得性肺炎中前几位的病原体,成人CAP患者中占2%～30%左右多重感染，混合感染率可达15%～38%细菌合并非典型病原体、病毒感染比较常见，尤其是肺炎链球菌合并肺炎衣原体第7页,共68页，2024年2月25日，星期天病原学-医院获得性肺炎阴性杆菌感染居多，多耐药与年龄、基础疾病等免疫低下因素有关大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌金葡菌、真菌第8页,共68页，2024年2月25日，星期天病原学—结构性肺疾病主要包括支气管扩张及肺囊肿铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌潜在多耐药性多有细菌定植第9页,共68页，2024年2月25日，星期天病原菌的耐药性肺炎链球菌中耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）检出率为16.7~58.3%，大环内酯类的耐药率为24.6~65.2%；非氟喹诺酮类药物中只有阿莫西林和阿莫西林/克拉维酸较敏感，敏感率分别为95.1%、95.5%～97.9%，氟喹诺酮类药物的耐药率约1.1%流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率是25%，对氟喹诺酮类的耐药率≤0.2%流感嗜血杆菌敏感药物依次为头孢曲松钠（100%）、头孢克肟（99.8%）、阿莫西林/克拉维酸（98.1%～99.6%）卡他莫拉菌的β-内酰胺酶产生率为92.1%，敏感药物为阿莫西林/克拉维酸、头孢克肟、头孢地尼流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌均对氟喹诺酮类药物高度敏感第10页,共68页，2024年2月25日，星期天分组（以CAP为例）I组：门诊病人，无心肺疾病，无耐药肺炎链球菌（DRSP）、G-肠道细菌和铜绿假单胞菌感染危险因素Ⅱ组：门诊病人，有心肺疾病和（或）上述三类细菌感染的危险因素Ⅲa组：轻中度住院病人，无心肺疾病，无上述三类细菌感染的危险因素Ⅲb组：轻中度住院病人，有心肺疾病和（或）上述三类细菌感染的危险因素第11页,共68页，2024年2月25日，星期天分组（以CAP为例）Ⅳa组：重度住院病人，无铜绿假单胞菌感染危险因素Ⅳb组：重度住院病人有铜绿假单胞菌感染危险因素耐青霉素和耐药肺炎球菌感染的危险因素年龄>65岁在过去3个月内用过β内酰胺类药物有酒精中毒史有免疫缺陷疾病（包括应用皮质激素）同时患多种内科疾病疗养院病人有器质性肺疾病第12页,共68页，2024年2月25日，星期天经验性抗感染治疗根据4组患者各自可能的病原体，首先应给予经验抗生素治疗指南对经验抗生素选择列表有详细说明得到培养结果后，应给予针对该致病菌的特效抗生素治疗所有患者均应考虑不典型病原体感染的可能，并给予相应的抗生素治疗有耐药菌感染危险因素的门诊或非ICU住院患者应联合应用一种β内酰胺类和大环内酯类抗生素或单独应用一种抗肺炎球菌的氟喹诺酮类抗生素治疗对较复杂的门诊病人，用一种抗肺炎球菌的氟喹诺酮类抗生素可能比联合应用β内酰胺类和大环内酯类抗生素更方便所有住院患者应在到达医院8小时之内接受首剂抗生素治疗（越早越好）第13页,共68页，2024年2月25日，星期天升阶梯还是降阶梯？重症患者，主张降阶梯第14页,共68页，2024年2月25日，星期天抗感染治疗基本原则尽可能选副作用小的杀菌剂

β-内酰胺类杀菌强且毒副作用少，最为常用

大环内酯类对非典型病原体作用较强，但覆盖面窄

新氟喹诺酮类广谱高效，虽有争议，但在呼吸系统使用指征已放宽

氨基糖苷类使用国内外剂量差距悬殊，需特别注意对肾脏、神经系统影响含酶抑制剂的β-内酰胺类要严格使用指征，对含“舒巴坦”类药物要特别注意第15页,共68页，2024年2月25日，星期天不同人群抗感染治疗疗程免疫力正常的青中年退热后3~5天（至少5天）支原体、衣原体、军团菌14~21天免疫力低下者、老年及反复住院者适当延长，除观察体温及症状外，应结合病原体培养结果调整疗程第16页,共68页，2024年2月25日，星期天内容呼吸系统细菌感染临床特点各类抗生素使用注意事项选用抗生素思维如何根据PK/PD优化使用抗生素抗生素常见不良反应肝肾功能不全时如何选用抗生素抗生素联合使用预防及其他第17页,共68页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺类使用注意事项半衰期短，大多半衰期为0.5～2小时，为时间依赖型药物，需分次给药溶液易分解，现用现配青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体内蛋白-青霉噻唑蛋白IgE结合-过敏性休克）大多存在交叉过敏（氨曲南、碳青霉烯类除外，也称非典型β-内酰胺类）第18页,共68页，2024年2月25日，星期天头孢菌素类

此类属广谱抗菌药物，分四代第一、二代对铜绿假单胞菌无效，第三代中部分（头孢他啶、头孢哌酮）及第四代（头孢吡肟）对铜绿有效该类药物对支原体和军团菌无效第19页,共68页，2024年2月25日，星期天氨基糖甙类注意事项对G-菌有强效对部分G+菌（葡萄球菌）有效对厌氧菌无效碱性条件下抗菌作用强耳、肾毒性神经肌肉接头阻滞（不能静脉推注）浓度依赖型药物，主张每日一次给药代表药物：阿米卡星、妥布霉素、链霉素第20页,共68页，2024年2月25日，星期天大环内酯类注意事项对G-、G+菌抗菌活性不强主要使用在β-内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等14圆环（红霉素、罗红霉素等，有抗炎作用）15圆环（阿奇霉素）16圆环（罗他霉素、交沙霉素）肝功能受损者需要注意使用第21页,共68页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类药物是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用常用品种：诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星、莫西沙星、加替沙星等为浓度依赖型药物第22页,共68页，2024年2月25日，星期天氟喹诺酮类第三代：是在第二代的基础上增加了抗G+球菌的活性，尤其对肺炎链球菌作用更强。代表药物有左氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星等，用于各系统感染，尤其是呼吸系统感染的治疗；第四代：在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性，抗菌谱更广，可称为超广谱抗菌药物。抗菌谱包括G-杆菌、G+球菌和厌氧菌，用于各系统感染。代表药物有加替沙星、莫西沙星、曲伐沙星。第三、四代喹诺酮类药物，即所谓新氟喹诺酮类，主要是增加了对G+球菌、厌氧菌、支原体、结核杆菌、军团菌的抗菌活性，故又称为呼吸喹诺酮可作为CAP的第一线治疗用药。第23页,共68页，2024年2月25日，星期天其它抗阳性菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，很少引起过敏万古霉素（去甲万古霉素）：对G+菌有强效，尤其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染利奈唑胺：嗯唑烷酮类，仅用于耐药G+菌，特别是耐万古霉素肠球菌感染第24页,共68页，2024年2月25日，星期天抗生素代谢特点β-内酰胺类抗生素随“代”的上升，对肾功能的影响逐渐变小氨基糖甙类主要经肾小球原形排泄(90%)大环内酯类主要经肝代谢，胆汁排泄喹诺酮类药物

主要经肝代谢：司帕、格帕、曲伐和莫西沙星

主要经肾排泄：诺氟、氧氟、环丙、左氧和加替沙星第25页,共68页，2024年2月25日，星期天内容呼吸系统细菌感染临床特点各类抗生素使用注意事项选用抗生素思维如何根据PK/PD优化使用抗生素抗生素常见不良反应肝肾功能不全时如何选用抗生素抗生素联合使用预防及其他第26页,共68页，2024年2月25日，星期天选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生第27页,共68页，2024年2月25日，星期天抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因依从性差免疫功能下降病灶非感染（误诊）基础疾病药物原因不适当给药途径给药剂量不当选择药物不当药物失活微生物相关的原因病原体确立错误治疗中出现耐药抗菌活性不足第28页,共68页，2024年2月25日，星期天内容呼吸系统细菌感染临床特点各类抗生素使用注意事项选用抗生素思维如何根据PK/PD优化使用抗生素抗生素常见不良反应肝肾功能不全时如何选用抗生素抗生素联合使用预防及其他第29页,共68页，2024年2月25日，星期天传统给药方案拟定的依据：给药间隔时间：以药动学（PharmacoKinetics,PK）的半衰期（t1/2）拟定

给药量：以药效学（PharmacoDynamics,PD）（即药物体外细菌培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90值的2-10倍）缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。第30页,共68页，2024年2月25日，星期天举例-AECOPDPK、PD特点药动：吸收差、分布容积小、代谢能力下降、药物排泄慢、白蛋白水平低，易导致游离药物浓度高——容易出现毒副反应药效：中枢神经系统对药物敏感性高—精神紊乱对抗凝血药物敏感性高——易出血维持内环境能力下降——水、电解质紊乱对某些血管活性药物敏感性减低——休克第31页,共68页，2024年2月25日，星期天药物浓度-时间曲线第32页,共68页，2024年2月25日，星期天抗生素后效应-PAE概念：抗生素后效应（postantibioticeffect,PAE）系指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受抑制的效应。1946年Parker等发现：金黄色葡萄球菌与青霉素G接触30min后，细菌生长时间延长1～3h。可根据PAE制定优化抗感染治疗方案，并减少药物副作用第33页,共68页，2024年2月25日，星期天PK/PD研究

与给药方案的制定与优化优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药第34页,共68页，2024年2月25日，星期天

时间依赖杀菌作用（PAE------无或轻、中度）

-内酰胺类，克林霉素类、大环内酯类在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数第35页,共68页，2024年2月25日，星期天属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少氨基糖苷类第36页,共68页，2024年2月25日，星期天新概念——MPC现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念第37页,共68页，2024年2月25日，星期天MutantSelectionWindowMPCMIC组织或血药浓度＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变给药后时间第38页,共68页，2024年2月25日，星期天MPC、MSW的临床应用临床尽量选用MSW窄的抗菌药氟喹诺酮类药物（对肺炎链球菌）MSW的范围由长至短依次为左氧氟沙星>加替沙星>吉米沙星>莫西沙星莫西沙星对细菌耐药的选择显著低于左氧氟沙星,因此应优先选择莫西沙星+多西环素在防止耐药方面具有协同作用,联合用药可以关闭MSW第39页,共68页，2024年2月25日，星期天内容呼吸系统细菌感染临床特点各类抗生素使用注意事项选用抗生素思维如何根据PK/PD优化使用抗生素抗生素常见不良反应肝肾功能不全时如何选用抗生素抗生素联合使用预防及其他第40页,共68页，2024年2月25日，星期天抗生素常见不良反应-1毒性反应：肾毒性：氨基糖苷、多粘菌素、两性霉素B、万古霉素、头孢、青霉素、四环素、磺胺药神经精神系统青霉素、亚胺培南、氟喹诺酮类—惊厥、癫痫；第八对脑神经损害或耳毒性肝毒性：四环素、红霉素、磺胺、抗结核药、呋喃唑酮等。血液系统：贫血，WBC减少和PLT减少，凝血机制异常胃肠道反应：四环素、大环内酯、喹诺酮其他：对牙齿的影响、灰婴综合征、颅内压升高、赫氏反应。第41页,共68页，2024年2月25日，星期天抗生素常见不良反应-2变态反应：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。二重感染：口腔感染、白色念珠菌肠炎、伪膜性肠炎、菌群交替性肠炎、肺炎、尿路感染、败血症第42页,共68页，2024年2月25日，星期天内容呼吸系统细菌感染临床特点各类抗生素使用注意事项选用抗生素思维如何根据PK/PD优化使用抗生素抗生素常见不良反应肝肾功能不全时如何选用抗生素抗生素联合使用预防及其他第43页,共68页，2024年2月25日，星期天肝肾功能受损时抗生素的使用区分原发还是继发(缺血缺氧等)治疗原发病可纠正肝肾功能非肝病患者肝功能损害分级：轻、中、重：ALT＜100u/L、

100~＜200u/L、≥200u/L肾功能损害：按照血清肌酐清除率计算并调整剂量第44页,共68页，2024年2月25日，星期天肝功能损害抗生素的选用药物主要经肝清除，肝功能减退时清除或代谢减少，导致毒性反应，尽量不用：氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、磺胺药物主要由肝脏清除，肝功能衰退时清除明显减少，但无明显毒性反应，仍可谨慎应用：阿奇、罗红、克林、林可霉素药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量：氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素药物经肝、肾两途径清除，严重肝病时慎用：哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、阿洛西林第45页,共68页，2024年2月25日，星期天肾功衰退时抗生素的应用抗菌药物维持原量或剂量略减：利福平、大环内酯、氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、多西环素剂量需适当调整者：青霉素类、其他头孢菌素类、喹诺酮类剂量必需减少者：氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素肾功能损害不宜应用者，四环素类、呋喃类、萘啶酸第46页,共68页，2024年2月25日，星期天血压不稳定或休克患者抗生素选用尽量选择内毒素低诱导力的敏感抗生素，避免导致感染性休克对G-杆菌内毒素诱导力（由高到低）第三代头孢菌素（头孢哌酮除外）→青霉素类→喹诺酮类→碳青霉烯类→氨基糖苷类主要与抗生素作用于不同PBP类型有关第47页,共68页，2024年2月25日，星期天可能导致呼吸衰竭的抗生素原因：神经-肌肉传导阻滞氨基糖苷类、大环内酯类、多粘菌素、四环素第48页,共68页，2024年2月25日，星期天配伍禁忌——β-内酰胺类不可与酸性或碱性药物配伍。如：氨基糖苷类、氨基酸、红霉素类、林可霉素类、维生素C、碳酸氢钠、氨茶碱等一代头孢不可与高效利尿药（如速尿）联合应用，防止发生严重的肾损害与丙磺舒合用，可使前者血药浓度增加、作用时间延长。合用时，应注意调整用量

头孢西丁钠与多数头孢菌素、氨曲南均有拮抗作用，可致抗菌疗效减弱第49页,共68页，2024年2月25日，星期天氨基糖苷类药物不宜与具有耳毒性（如红霉素等）和肾毒性（如强效利尿药、经肾脏排泄的头孢菌素类、右旋糖酐、藻酸钠等）的药物配伍不宜与肌肉松弛药或具有此作用的药物（如地西泮等）配伍，防止毒性加强第50页,共68页，2024年2月25日，星期天影响茶碱类代谢药物大环内酯类药物可抑制茶碱的正常代谢克拉霉素可使地高辛、茶碱、口服抗凝血药显示更强的作用氟喹诺酮类也可抑制茶碱的代谢。第51页,共68页，2024年2月25日，星期天其他配伍禁忌去甲万古霉素与许多药物可产生沉淀反应，因此输液中不得添加其他药物。克林霉素与红霉素有拮抗作用，不可联合磷霉素与一些金属盐可生成不溶性沉淀，勿与钙、镁等盐相配伍碱性药物、抗胆碱药物、H2受体阻滞剂均可降低胃液酸度而使喹诺酮类药物的吸收减少，应避免同服利福平、氯霉素均可使氟哌酸的作用完全消失第52页,共68页，2024年2月25日，星期天内容呼吸系统细菌感染临床特点各类抗生素使用注意事项选用抗生素思维如何根据PK/PD优化使用抗生素抗生素常见不良反应肝肾功能不全时如何选用抗生素抗生素联合使用预防及其他第53页,共68页，2024年2月25日，星期天联合用药抗生素联合用药：1、增强作用2、相加作用3、无关作用4、拮抗作用第54页,共68页，2024年2月25日，星期天适合抗菌药物联合使用的疾病1、一种抗菌药不能控制的严重感染（败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎等）2、混合感染3、难治性感染4、二重感染5、需要长期使用抗菌药物而又要防止耐药菌株发生的疾病联合用药应适当减少各种药物的剂量

第55页,共68页，2024年2月25日，星期天产生增强/协同作用

繁殖期杀菌剂（青霉素、头孢类）与静止期杀菌剂（氨基糖苷、多粘菌素类）合用

静止期杀菌剂（氨基糖苷、多粘菌素类）和速效抑菌剂（大环内酯、四环素、氯霉素类）合用

慢效抑菌剂（磺胺类）与繁殖期杀菌剂（青霉素类、头孢菌素类）合用产生相加作用如：红霉素+氯霉素，红霉素+四环素，或四环素+氯霉素等（均通过抑制敏感细菌的蛋白质合成起作用，作用途径相同）增强或相加作用第56页,共68页，2024年2月25日，星期天

杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，多为无关或拮抗作用如青霉素+四环素/氯霉素等，为拮抗作用（青霉素是快速繁殖期杀菌剂，而四环素和氯霉素是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，联用则无形中削弱了青霉素的杀菌能力，青霉素也无形中削减了红霉素/四环素/氯霉素的抑菌能力）利福平、氯霉素可使喹诺酮类作用降低、使氟哌酸作用完全消失，使氧氟沙星和环丙沙星作用部分抵消注：头孢菌素+大环内酯类，原先被纳入无关或拮抗作用，现经循证医学证实具有协同作用第57页,共68页，2024年2月25日，星期天抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置总结第58页,共68页，2024年2月25日，星期天改用口服治疗及出院的指征大多数CAP患者可在治疗3天内获得显著临床疗效，可换成口服抗生素治疗：咳嗽和呼吸困难减轻无发热（间隔8小时测量2次体温<37.7℃）白细胞计数下降胃肠道功能正常，可经口摄入足够食物对大多数患者而言，除非临床病情明显恶化，在72小时内不应改变最初的抗生素治疗有10％的CAP患者用最初的抗生素治疗无效，对这类患者应仔细寻找耐药菌或罕见的（意料之外的）致病原，肺炎以外的疾病（非炎症疾病或肺栓塞）或肺炎合并症第59页,共68页，2024年2月25日，星期天内容呼吸系统细菌感染临床特点各类抗生素使用注意事项选用抗生素思维如何根据PK/PD优化使