经皮给药制剂

经皮给药制剂经皮给药制剂第1页学习要求掌握经皮吸收制剂概念、特点、基础组成和分类。1掌握经皮吸收制剂中药品经皮吸收。2熟悉经皮吸收制剂常见材料和制备方法。3了解经皮吸收制剂质量评价。4经皮给药制剂第2页第一节概述经皮给药系统（TDDS）,又称经皮治疗系统（TTS）系指经皮给药新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药品透过皮肤，由毛细血管吸收进入全身血液循环到达有效药品浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病作用。作用方式：局部治疗作用、全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部阵痛治疗及预防提供一个简单、方便、有效给药方式。广义经皮给药制剂包含软膏剂、硬膏剂、巴布剂、贴剂、涂剂、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂和微型海绵剂等。经皮给药制剂第3页

（1）经皮给药制剂发展

自1979年美国上市第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。一、TDDS发展和特点经皮给药制剂第4页（2）经皮给药特点①直接作用于靶部位发挥药效；②防止肝脏首过效应和肠胃原因干扰；③防止药品对肠道副作用④长时间维持恒定血药浓度，防止谷峰现象，降低药品毒副反应；⑤降低给药次数，而且患者能够自主用药，尤其适合于婴儿、老人及不宜口服给药患者，提升患者用药顺应性；⑥发觉副作用时，可随时中止给药等。

①不适合剂量大或对皮肤产生刺激性药品；②因为起效较慢，不适合要求起效快药品；③药品吸收个体差异和给药部位差异较大等。优点缺点经皮给药制剂第5页（1）皮肤生理结构

皮肤结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。皮肤结构（图）第二节药品经皮吸收一、皮肤结构及药品给药路径经皮给药制剂第6页（2）药品经皮吸收路径药品从给药系统中释放皮肤表面皮脂层透过表皮角质层穿过细胞经过细胞间活性表皮经过从属器毛囊、皮脂腺汗腺真皮毛细血管体循环经表皮途径经附属器途径经皮给药制剂第7页1、种族与个体差异；2、皮肤渗透性部位差异（耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部）；3、皮肤水化；4、皮肤损伤状态；5、其它二、影响经皮制剂吸收原因

(一)生理原因经皮给药制剂第8页

(二)药品理化性质1、分配系数与溶解度，脂溶性药品易透过角质层；2、分子大小与形状，分子质量大于500物质极难过角质层；3、pKa；4、熔点，低熔点易透过皮肤；5、分子结构，药品左旋体和右旋体透过性不一样。经皮给药制剂第9页

(三)剂型原因1、剂型，半固体释放较快，骨架型贴剂较慢；2、基质，基质与药品亲和力不应太强；3、pH；4、给药面积和药品浓度，浓度大，吸收量大，但超出一定范围，不再增加。面积大，易吸收，但贴剂面积不宜超出60cm2；5、是否添加透皮吸收促进剂。经皮给药制剂第10页1.化学方法（chemicalapproach）①添加经皮促进剂②离子对，离子型药品难透过角质层，加与药品带相反电荷物质，形成离子对三、促进药品经皮吸收方法和技术经皮给药制剂第11页经皮吸收促进剂：指能够降低药品经过皮肤阻力，加速药品穿透皮肤物质。理想经皮吸收促进剂：1、无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性2、快速起作用3、不引发体内营养物质及水分损失4、与药品、基质和皮肤有良好相容性5、无嗅无味经皮给药制剂第12页1、表面活性剂（阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂）2、有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)3、月桂氮酮及其同系物4、有机酸、脂肪醇（油酸、亚油酸、月桂醇）5、角质保湿与软化剂（尿素、水杨酸、吡咯酮等）6、萜烯类（薄荷醇、樟脑柠、檬烯等）常见经皮吸收促进剂：经皮给药制剂第13页2.物理方法（physicalapproach）①离子导入②超声导入③微针经皮给药制剂第14页（一）离子导入技术Iontophoresis离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环一个生物物理方法。经皮给药制剂第15页AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin(indifferentsite)BufferDrugformulationReleaseiscontrolledby;(1)ionizationofdrug(2)rateofmigrationtooppositeelectrodeCANVARYVIACURRENTMANIPULATIONConstantcurrentgeneratorSkin(applicationsite)离子导入技术示意图：经皮给药制剂第16页影响离子导入有效性原因：(1)药品解离性质；(2)药品浓度；(3)介质pH值；(4)电流；(5)离子电极。经皮给药制剂第17页（二）超声波技术超声波技术作为物理学方法应用于药品经皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氢化可松软膏用于关节炎治疗中。经皮给药制剂第18页1、超声波改变皮肤角质层结构在超声波作用下角质层中脂质结构重新排列形成空洞。2、经过皮肤从属器产生药品传递透过(convectivetransport)通道在超声波放射压和超微束(microstreaming)作用下形成药品角质层中脂质结构重新排列形成空洞。超声波促进药品经皮吸收作用机制可分为两种：经皮给药制剂第19页

影响超声波促进药品经皮吸收主要原因：

1、超声波波长：普通用于促进药品经皮吸收超声波波长选择在90kHz~250kHz范围。2、超声波输出功率3、药品理化性质经皮给药制剂第20页（三）无针头注射器无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注射器两种。专用于糖尿病病人胰岛素注射，降低疼痛、担心不适感。1亿次以上注射已使用本品。第7代产品：Medi-JectorVISIONTM(299美元)。采取压力产生微细胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。经皮给药制剂第21页1、无针头溶液注射器经皮给药制剂第22页2、无针粉末注射器（PowderJact）

由液氨管、阀门、塞膜、药品微粉腔和超音速喷口等几个别组成，阀门打开后，液氦快速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药品微粉高速压入皮肤表层。经皮给药制剂第23页3.药剂学学方法(biochemicalapproach)

药剂学方法主要借助于微米或纳米药品载体，包含微乳、脂质体、传递体、醇脂体、囊泡、纳米粒等，以改进药品透过皮肤能力。经皮给药制剂第24页第三节经皮给药贴剂设计与生产工艺一、经皮给药贴剂种类1.膜控释型2.粘胶分散型3.骨架扩散型4.微贮库型经皮给药制剂第25页膜控释型主要由无渗透性背衬层、药品贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五个别组成。背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。1.膜控释型经皮给药制剂第26页2.粘胶分散型粘胶分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)药库层及控释层均由压敏胶组成。药品分散或溶解在压敏胶中成为药品贮库。经皮给药制剂第27页

3.骨架扩散型

药品均匀分散或溶解在疏水性或亲水性聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusiontype，TDDS)。经皮给药制剂第28页

微贮库型TDDS(microreservoirtypeTDDS)兼有膜控释型和骨架扩散型特点。4.微贮库型经皮给药制剂第29页二、经皮给药贴剂辅助材料（一）压敏胶压敏胶：是对压力敏感胶黏剂，它是一类无需借助溶剂、热或其它伎俩，只需施加轻度指压，即可与被黏物牢靠黏合胶黏剂。压敏胶作用：①使贴剂与皮肤紧密贴合作为药品储存库或载体材料调整药品释放速度等经皮给药制剂第30页1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylenevilnylacetatecopolymer，EVA)可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好相容性，性质稳定，但耐油性差。常见压敏胶

经皮给药制剂第31页2、聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)

热塑性塑料，在普通有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。用于制取薄膜聚氯乙烯常加入30~70%增塑剂，称为软聚氯乙烯。3、聚丙烯(polypropylene，PP)

PP薄膜含有优良透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸灭菌。经皮给药制剂第32页4、聚乙烯(polyethylene，PE)

含有优良耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好防水性但气密性较差，较厚薄膜可耐受90℃以下热水。5、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate，PET)

含有优良机械性能，耐酸碱和各种有机溶剂，吸水性低，含有较高熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。经皮给药制剂第33页(二)系统组件材料

1、背衬材料

常见多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。2、防粘材料

常见聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。3、药库材料

药库材料很多，较常见有卡波沫、HPMC、PVA等。经皮给药制剂第34页三、制备工艺

经皮给药系统依据其类型与组成有不一样制备方法，主要有三种类型：1、涂膜复合工艺2、充填热合工艺3、骨架粘合工艺经皮给药制剂第35页经皮给药制剂第36页经皮给药制剂第37页经皮给药制剂第38页四、经皮给药制剂质量控制

1、体外评价

进行体外透过性研究，通常将剥离皮肤或高分子材料膜夹在扩散池