药品研制与生产管理

药品研制与生产管理药物临床试验Ⅰ期观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数为20-30例Ⅱ初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验，病例数应不少于100例。Ⅲ进一步验证药物对目标适应患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。根据不同的病种和剂型要求，病例数不得少于300例。Ⅳ考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等，病例数不少于2000例。药品注册相关概念药品注册：指国药品监督管理部门据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请新药申请：是指未曾在中国境内外上市销售药品的注册申请，含已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册申请。仿制药申请：是指防与原研药品质量与疗效一致的药品的注册申请，但生物制品按照新药申请的程序申报进口药品申请：指在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请补充申请：指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请再注册申请：指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。为进一步加强药品注册管理，切实提高审评审批效率。经研究决定，将原由国家药品监督管理部门作出的药物临床试验审评决定（韩国产和进口）；药品补充申请审批决定（含国产和进口）；进口药品再注册审批决定，调整为由药品审评中心以国家药品监督管理局名义作出，其他药品注册申请的审批决定，按现程序，由国家药品监督管理局作出。中药、天然药物注册分为9类，化学药品注册分为6类，治疗用和预防用生物制品注册均分为15类，化学药品新注册分类共分为5个类别。1类，境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2类，境内外均为上市的改良型新药，指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。3类，境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应于原研药品的质量和疗效一致，原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。4类，境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。5类，境外上市的药品申请在境内上市，分为原研药品和非原研药品两类。对应原化学药品注册分类中的进口药品类别。新注册分类1/2类别药品，按照《药品注册管理办法》中新药的程序申报；含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报，新注册分类3/4类别药品，按照《药品注册管理办法》重仿制药的程序申报；新注册分类5类别药品，按照《药品注册管理办法》重进口药品的程序申报。特殊审评的有关规定近十年在美国，欧盟，或日本上市但未在我国境内上市的新药，符合下列情形之一的，纳入专门通道审评审批的品种范围：用于治疗罕见病的药品用于防止严重危及生命疾病，且尚无有效治疗或预防手段的药品用于防治严重危及生命疾病，且具有明显临床优势的药品，对纳入专门通道审评的罕见病治疗药品，在受理后3个月内完成技术审评；对其他境外新药，在受理后6个月内完成技术审评。国家药品监督管理局在接到药品评审中心报送的审核材料后，10个工作日内做出审评决定。药品批准文件：药品批准文号的格式为：国药准字H（Z/S/J）+4位年号+4位顺序号。《进口药品注册证》证号的格式为H（Z/S）+4位年号+4位顺序号。《医药产品注册证》证号的格式为H（Z/S）C+4位年号+4位顺序号。新药证书号的格式：国药证字H（Z/S）+4位年号+4位顺序号。其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J表进口药品分包装。对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。国家药品监督管理部门核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再次注册。新药的检测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。针对不同类型的新药，分别规定中药、天然药物、化学药品、治疗性生物制品、预防用生物制品的相应检测期限。《中国上市药品目录集》设定了治疗等效性评价代码（TherapeuticEqtuivalenceEvaluationsCode，简称TE代码）。TE代码的首字母A或B分别代表两个类别：A:与其他药学等效药品具有治疗等效性的药品B：目前认为与其他药学等效药品不具有治疗等效性。TE代码可根据研究和认识水平的变化，进行变更和调整。目录集收录的独家药品暂不标识TE代码。《药品管理法》规定，开办药品生产企业，须经企业所在地省级药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。无药品生产许可证的企业，不得生产药品。《药品生产许可证》分正本和副本，具有同等法律效力，有效期为五年，持证企业应当在许可证有效期届满前6个月，按照规定申请换发《药品生产许可证》，《药品生产许可证》编号格式为“省份简称+四位年号+四位顺序号”分类码是对许可证内生产范围进行统计归类的英文字母串。编码方法：大写字母用于归类产品类型（包括药品的类型和非药品的类型），其中药品的类型还需要进一步以小写字母区分其原料药、制技术型。大写字母有H（表示化学药）Z（中成药）S（生物制品）T(按药品管理的体外诊断试剂）、Y（中药饮片）Q（医用气体）F(药用辅料）、J（空心胶囊）C（特殊药品）X（其他），并按此顺序排列，小写字母有a（原料药）、b（制剂）。药品的类型字母HZSC之后，应紧接其原料药、制剂属性的小写字母。《药品生产许可》的变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更，是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。登记事项的变更，是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。《药品管理法》第9条规定，药品生产企业必须按照国家药品监督管理部门制定的《药品生产质量管理规范》组织生产，药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证，对认证合格的，发给认证证书。关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量授权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得相互兼任。质量管理负责人和质量授权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量授权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求。排风口应远离其他空气净化系统的进风口；生产β-内酰胺类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开，生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备。GMP认证的主要程序申请主体：新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的，应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证；已经取得《药品GMP证书》的药品生产企业应在证书有效期届满前6个月，重新申请药品GMP认证；药品生产企业改建、扩建车间或生产线的，应重新申请药品GMP认证。申请提出：申请药品GMP认证的生产企业，应按规定填写《药品GMP认证申请书》，并与相关申请资料一并报送省级药品监督管理部门。形式审查：省级药品监督管理部门对企业的药品GMP申请书及相关资料进行形式审查，申请材料齐全、符合法定形式的予以受理。现场检查：药品认证检查机构对申请资料进行技术审查，制定现场检查工作方案，并组织实施现场检查，将检查结果报同级药品监督管理部门，由药品监督管理部门进行审批。审批与发证：经药品监督管理部门审批，符合药品GMP要求的，向申请企发放《药品GMP证书》网站公告跟踪检查《药品GMP证书》有效期5年，在有效期内与质量管理体系相关的组织结构、关键人员等如发生变化的，企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进行备案。《药品GMP证书》由国家药品监督管理统一印刷。药品委托生产，是指药品生产企业（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业（以下称受托方）全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得委托生产。国家药品监督管理部门可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。各省级药品监督管理部门一律停止中药提取委托加工的审批。自2016年1月1日起，中药提取不得委托加工。申请药品委托生产，由委托方向所在地省级药品监督管理部门提出申请，委托方应当填写《药品委托生产申请表》，并提交相关申请材料。《药品委托生产批件》有效期不得超过3年，委托方应当在有效期届满3个月前，仍然应当按照规定申报，办理延续手续。药品召回的有关概念定义：指药品生产企业，包括进口药品的境外制药厂商，按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品，已经确认为假药劣药的，不适用召回程序。分类：主动召回：发现药品存在安全隐患的，由该药品生产企业决定召回责令召回：药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，责成药品生产企业召回药品。主动召回药品生产企业发出，省级药品监督管理部门可以根据实际情况组织专家对药品生产企业提交的召回计划进行评估。药品生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施。根据药品安全隐患的严重程度药品找回分为三级：一级召回。可能引起严重健康危害，在24小时内。二级召回。可能引起暂时的或可逆的健