抗血管生成治疗在卵巢癌中的研究进展-吴令英

抗血管生成治疗在卵巢癌治疗中的研究进展中国医学科学院附属肿瘤医院吴令英教授2010年10月23日中国卵巢癌发病增长较快，中国妇女面临

卵巢癌死亡危险逐渐增大GLOBOCAN2008JelicS,etal.2002CongressoftheEuropeanSocietyforMedicalOncology.MocharnukR.Availableat:/viewarticle/444134.临床分级IIIIIIIV描述局限于卵巢局限于盆腔局限于腹部/淋巴结远处转移发病率20%5%58%17%生存率73%45%21%<5%

01020304050607080IIIIIIIV晚期患者生存率明显降低1978 顺铂1989 卡铂1990 六甲密胺1992 紫杉醇1996 托泊替康1999 聚乙二醇化多柔比星（加速审评批准）2005 聚乙二醇化多柔比星（完全批准）2006 吉西他滨19782008FDA已批准的卵巢癌治疗药物然而近30年来，卵巢癌的治疗并未获得明显进展：

病死率变化不大每10万名女性中死于卵巢癌的人数卵巢癌 1975 1985 1995 2005年Jamaletal.CACancerJClin200920151050是否有新的、更有效的治疗策略来提高

乳腺癌患者的生存？来自ASCO2010的靶向血管生成的试验数据抗血管生成治疗为卵巢癌患者提供新的治疗

方式：不同的治疗靶点提供不同的疗效血管内皮细胞生长因子VascularEndothelialGrowthFactor（VEGF）血管生成素Angiopoietin（ANGPT）抗VEGF治疗用于卵巢癌的理论依据在卵巢癌中，VEGF表达可导致：腹水形成1,2恶性进展3,4预后不佳5,6在复发性卵巢癌的II期研究中，贝伐珠单抗单药已显示出良好的疗效7,82009年NCCN把贝伐珠单抗列为卵巢上皮性癌二线治疗的推荐方案1.Kobold,etal.Oncologist2009;2.Yoneda,etal.JNatlCancerInst1998;3.Hazleton,etal.ClinCancerRes1999;4.Chen,etal.GynecolOncol2004;5.Carpini,etal.Angiogenesis2010;6.Paley,etal.Cancer1997;7.Burger,etal.JCO2007;8.Cannistra,etal.JCO2007;9.NCCNv1.2009:1.CannistraSA,etal.JClin

Oncol.2007;25:5180-5186.

2.GarciaAA,etal.JClin

Oncol.2008;26:76-82.

3.BurgerRA,etal.JClin

Oncol.2007;25:5165-5171.Cannistraetal.1(N=44)Garciaetal.2(N=70)Burgeretal.3(N=62)既往治疗次数（%）12352481002466缓解率（%）CRPR016024318胃肠道穿孔（%）1160动脉栓塞（%）740贝伐珠单抗治疗相关的死亡（%）740贝伐珠单抗在复发卵巢癌中的二线治疗：

II期试验GOG-0218：研究设计分层因素GOG体能状态评分分期/细胞减容状态贝伐珠单抗15mg/kg15个月紫杉醇（P）175mg/m2卡铂（C）AUC6卡铂（C）AUC6紫杉醇（P）175mg/m2卡铂（C）AUC6紫杉醇（P）175mg/m2安慰剂安慰剂IIIIII组别1:1:1Burger,etal.ASCO2010BEV=贝伐珠单抗BEV15mg/kg随机化（CP）（CP+BEV）（CP+BEV

BEV）一线：上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌

III期最优（肉眼所见）

III期次优 IV期N=1,800（计划）特征组I

CP

（n=625）组II

CP+BEV

（n=625）组III

CP+BEV→BEV

（n=623）中位年龄（岁，范围）60（25–86）60（24–88）60（22–89）种族,n（%）

非拉美裔白种人

亚裔

非拉美裔黑种人

拉美裔

其他的特定人种526（84）41（7）25（4）21（3）8（1）519（83）37（6）28（5）28（5）5（<1）521（84）39（6）27（4）25（4）4（<1）GOG体能状态评分,n（%） 0 1 2311（50）272（44）42（7）315（50）270（43）40（6）305（49）267（43）51（8）由于四舍五入和分类计数的原因，百分比的合计结果有可能并非100%GOG-0218：基线的临床特征Burger,etal.ASCO2010GOG-0218：基线的手术-病理学特征特征,n（%）组I

CP

（n=625）组II

CP+BEV

（n=625）组III

CP+BEV→BEV

（n=623）分期/参与病灶的大小 III期最优（肉眼所见） III期次优 IV期218（35）254（41）153（25）205（33）256（41）164（26）216（35）242（39）165（27）组织学

浆液性

子宫内膜样

透明细胞性

粘液性

543（87）20（3）11（2）8（1）

523（84）15（2）23（4）5（<1）

525（84）25（4）18（3）8（1）肿瘤分级 3* 2

1

非特定/待定412（66）94（15）33（5）86（14）435（70）77（12）28（4）85（14）430（69）92（15）16（3）85（14）*3级包括所有的透明细胞肿瘤由于四舍五入和分类计数的原因，百分比的合计结果有可能并非100%Burger,etal.ASCO2010组III

CP+BEV

BEV

（n=623）360（57.8）14.10.717（0.625–0.824）<0.0001*GOG-0218：研究者评价的PFS

（RECIST、总体临床恶化或CA-125）无进展生存率无进展生存期（月）1.00.80.60.40.200 12 24 36+BEV（组II）化疗（组I）+BEV

BEV维持（组III）*α=0.0116组I

CP

（n=625）II

CP+BEV

（n=625）出现疾病进展的患者数（%）423（67.7）418（66.9）中位PFS（月）10.311.2分层分析HR

（95%CI）0.908（0.759–1.040）P值单侧（logrank）0.080*Burger,etal.ASCO2010无进展生存期1.00.80.60.40.20无进展生存率化疗（组I）+BEV

BEV维持（组III）I

CP（n=625）III

CP+BEV

BEV（n=623）出现疾病进展的患者数（%）339（54.2）255（40.9）中位PFS（月）12.018.0分层分析HR

（95%CI）0.645（0.551–0.756）P值单侧（logrank）<0.0001*根据CA-125数据进行截尾的患者（%）2029*p边值=0.0116GOG-0218：研究者评估的PFS

（RECIST或总体临床恶化，并根据CA-125数据进行截尾）Burger,etal.ASCO20100 12 24 36无进展生存期（月）相对风险试验组

（CP+BEV→BEV;组III）更优对照组（CP;组I）

更优III期最优（n=434）0.618III期次优（n=496）0.763IV期（n=318）0.698PS0（n=616）0.710PS1or2（n=632）0.690年龄<60岁（n=629）0.680年龄60–69岁（n=409）0.763年龄

70岁（n=210）0.678治疗间的风险比（HR）0.330.50.671.02.03.01.5GOG-0218：亚组分析结果

CP+BEV→BEV（组III）vs.

CP（组I）Burger,etal.ASCO2010GOG-0218：OS数据尚不成熟在数据锁定时，暂有24%的患者死亡在将主要终点由OS调整为PFS后在出现疾病进展时，允许开放性治疗组ICP（n=625）组IICP+BEV（n=625）组IIICP+BEV→BEV（n=623）死亡的患者数（%）156（25.0）150（24.0）138（22.2）1年总生存率（%）

90.6

90.4

91.3Burger,etal.ASCO2010各级不良事件，

n（%）组I（n=601）组II

（n=607）组III

（n=608）胃肠道不良事件*

（≥2级） 7（1.2） 17（2.8） 16（2.6）高血压（≥2级） 43（7.2）‡ 100（16.5）‡ 139（22.9）‡蛋白尿（≥3级） 4（0.7） 4（0.7） 10（1.6）疼痛（≥2级）250（41.7）‡ 252（41.5）‡ 286（47.1）‡中性粒细胞减少（≥4级） 347（57.7） 384（63.3） 385（63.3）中性粒细胞减少性发热 21（3.5） 30（4.9） 26（4.3）静脉血栓栓塞事件 35（5.8） 32（5.3） 41（6.7）动脉血栓栓塞事件 5（0.8） 4（0.7） 4（0.7）CNS出血 0 0 2（0.3）非CNS出血（≥3级） 5（0.8） 8（1.3） 13（2.1）RPLS 0 1（0.2） 1（0.2）*穿孔/瘘管形成/坏死/胃、肠漏‡p<0.05

RPLS=可逆性后脑白质病综合征安全性：特定的不良事件

（从第2个治疗周期开始到末次治疗后30天为止，期间发生的不良事件）Burger,etal.ASCO2010贝伐珠单抗一线治疗卵巢癌

的其他III期试验：ICON7是一项开放性研究终点主要终点：PFS次要终点：RR、OS、安全性、QoL、成本效益、转化研究分层FIGO分期/手术；自手术的时间；GCIG组一线：上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌 I或IIa期（3级或透明细胞）

IIb–IV期N=1,5201:1随机化紫杉醇175mg/m2卡铂AUC612个月卡铂AUC6紫杉醇175mg/m2贝伐珠单抗7.5mg/kg该研究达到主要研究终点，预计于2010年10月公布研究数据！诊断临床分期疾病进展死亡二次手术贝伐珠单抗症状化疗#1化疗化疗#2化疗#3+贝伐珠单抗临床研发计划覆盖

卵巢癌患者的整个病程研究研究治疗方案分期n开始日期一线GOG252化疗(紫杉醇+卡铂每周一次)IV或IP+BEV，随后给予BEV维持治疗III1,250FPIQ4/2009OCTAVIA*BEV+化疗(紫杉醇+卡铂

每周一次）II180FPIQ2/2009对铂剂敏感OCEANS卡铂+吉西他滨±BEV，

直至疾病进展III480FPI04/2007GOG213卡铂+紫杉醇±BEV，直至疾病进展III660FPIQ4/2007对铂剂耐药AURELIA化疗(紫杉醇、托泊替康、或多柔比星，每周一次)±BEVIII300FPIQ3/2009*已完成患者入组其他正在进行中的关键II期和III期试验抗血管生成治疗为卵巢癌患者提供新的治疗方式：

不同的治疗靶点提供不同的疗效血管内皮细胞生长因子VascularEndothelialGrowthFactor（VEGF）血管生成素Angiopoietin（ANGPT）AMG386的肽段可与IgG的Fc段融合形成的peptibody之后peptibody可与血管生成素1、2结合，并可将其中和I期显示其初步疗效AMG386的作用机制与抗肿瘤活性HerbstRSetal.JClinOncol,2009;27(21):3557-65.HuangHetal.NatRevCancer,2010;10:575-585.PDArmAAMG38610mg/kgIV每周一次紫杉醇*ArmBAMG3863mg/kgIV每周一次紫杉醇ArmC安慰剂IV每周一次紫杉醇开放标签AMG38610mg/kgIV每周一次治疗至：疾病进展不能耐受的毒性反应撤回知情同意随机化*

紫杉醇80mg/m2IV每周一次，连续三周后停一周肿瘤评估：每8周进行胸、腹、盆腔CT或

MRI扫描每8周在中心试验室进行CA-125试验室检测以及按需在研究点进行该检查主要研究终点：PFS（指从随机化开始至RECIST判断或CA-125水平（GCIG标准）的疾病进展、临床进展或死亡KarlanBYetal.ASCO2010Abst#5000.[20060342研究]随机、双盲、安慰剂对照、II期试验：

不同剂量的AMG386与安慰剂相比的疗效与安全性AMG38610mg/kg3mg/kgPlacebo中位PFS，月7.25.74.6Cox模型的HR(ArmA+Bvs

pbo)(80%CI)

P值0.76

(0.59,0.98)

0.17趋势检验，P值0.037试验组PFS未能显示优于对照组的统计学差异KarlanBYetal.ASCO2010Abst#5000.020406080100Months0510152053535534302110810503300Placebo(N=55)AMG3863mg/kg(N=53)AMG38610mg/kg(N=53)Patientsatrisk:PercentEvent-Free10mg/kg组有37%的患者达到最佳缓解AMG386ArmA

10mg/kg(N=53)ArmB

3mg/kg(N=53)ArmC

Placebo(N=55)基线时存在可测量病灶的患者，n(%)46(87)47(89)52(95)最佳反应评估，n(%)

CR2(4)1(2)0

PR15(33)8(17)14(27)

SD20(43)22(47)18(35)

PD6(13)8(17)13(25) 无法评估001(2) 未进行评估3(7)8(17)6(12)经确认的客观缓解（CR+PR），n(%)17(37)9(19)14(27)KarlanBYetal.ASCO2010Abst#5000.AMG386ArmA

10mg/kg(N=53)ArmB

3mg/kg(N=52)ArmC

Placebo(N=55)不良事件所有级别(%)≥3级(%)所有级别(%)≥3级(%)所有级别(%)≥3级(%)周围水肿714516294乏力652726515恶心522582402脱发500382360腹泻422364290周围神经病变3810262314便秘382230310咳嗽350300222腹部疼痛332324365肢端疼痛290280180头痛290250130呕吐274266204眩晕27011020