恶性血液病粒缺期感染的防治

关于恶性血液病粒缺期感染的防治＃恶性血液病粒缺期感染的基本情况＃恶性血液病患者易发感染的原因

＃恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物

＃恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估

＃恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估

＃恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗

＃病毒和真菌的治疗

＃关于感染的预防第2页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病粒缺期感染的基本情况随着治疗水平的不断提高，恶性血液病（haematologicalmalignancies,HM）的缓解率和长期生存率也不断提高，但HM患者粒缺期伴发感染的问题仍是一个较难解决的问题。由于患者和治疗的双重原因，近数十年来致病细菌谱也发生了较大变化，从而使得对感染的处理也变得越来越复杂。第3页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病粒缺期感染的基本情况疗效日益提高感染更加棘手当前特点第4页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病粒缺期感染的基本情况HM患者化疗过程中及化疗后、骨髓移植预处理时及移植后造血重建之前，一般都会出现一段粒细胞极度缺乏的时期，若中性粒细胞绝对值计数（ANC）在0.5×109/L以下，则进入粒缺期。有时ANC虽在0.5-1.0×109/L之间，但预计在极短的时间内ANC会快速下降，这种情况下的处理原则也视同粒缺期。第5页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病粒缺期感染的基本情况HM患者中，骨髓抑制或造血尚未重建引起的粒缺是诱发感染的最直接的因素，粒缺的程度和持续时间与感染的发生率呈高度正相关。有数据表明ANC在0.1×109/L以下并持续3周以上时，感染的发生率是100%。骨髓抑制造血未重建粒缺感染第6页,共81页，2024年2月25日，星期天粒细胞减少患者感染的特点

病情凶险，死亡率高感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合感染多临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶常规抗菌治疗效果差第7页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病粒缺期感染的基本情况发热是粒缺期感染的最主要症状，往往也是唯一的症状，热型没有特异性。根据IHS（免疫缺陷宿主协会）的标准，口腔温度超过38.5℃或者24小时内三次以上测量体温都超过38℃，则高度怀疑感染已经发生。38.538.0T℃第8页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病粒缺期感染的基本情况目前，感染仍是HM患者自然病程和治疗过程中的严重并发症和主要致死原因之一。如何有效处理HM患者的感染，尤其是粒缺期感染，是一个迫切需要解决的问题，也是影响患者生活质量和长期生存的关键因素之一。

第9页,共81页，2024年2月25日，星期天＃恶性血液病粒缺期感染的基本情况＃恶性血液病患者易发感染的原因

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＃病毒和真菌的治疗

＃关于感染的预防第10页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者易发感染的原因

※致病微生物的入侵

(引发感染)※机体防御屏障功能的削弱(导致易感)※正常免疫功能的损伤

(导致易感)第11页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者易发感染的原因

急/慢性白血病等粒细胞质和量的异常，针对这些患者粒细胞功能进行的研究发现这些细胞无论是趋化、吞噬还是杀灭致病微生物的能力都有不同程度的下降疾病本身包括第12页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者易发感染的原因

放/化疗、免疫抑制剂的使用以及各种介入性操作治疗措施包括第13页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者易发感染的原因

感染的发生往往是这两种因素同时作用的结果

例如：异基因造血干细胞移植后T淋巴细胞功能的受损使受体容易发生病毒感染，化疗药物对正常免疫细胞的杀伤以及化疗引起黏膜的破坏和炎症，深静脉置管，骨髓穿刺等影响到皮肤黏膜完整性和连续性，为致病微生物的聚集和入侵提供了很好的通道，使得感染发生的可能性大大增加。

第14页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者易发感染的原因另外，实验室及临床的观察都发现了某些化疗药物和激素可以明显的降低中性粒细胞的吞噬和迁移能力。第15页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者易发感染的原因有人专门研究了骨髓移植后黏膜炎的程度（反应入侵通道的开放程度）和粒细胞数量的关系，下图列出了利用四种不同的积分评估系统观察的结果，可以清楚看出粒细胞下降到最低的时刻正是黏膜炎最重的阶段。（阴影部分代表粒细胞数量，曲线代表黏膜炎严重程度积分）

第16页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者易发感染的原因可见粒细胞低谷期正是黏膜炎最严重的时期第17页,共81页，2024年2月25日，星期天＃恶性血液病粒缺期感染的基本情况＃恶性血液病患者易发感染的原因

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＃病毒和真菌的治疗

＃关于感染的预防第18页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物HM患者发生感染的致病微生物包括细菌、病毒、真菌以及寄生虫等。第19页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物特点：在过去的30多年里，HM患者粒缺期感染的致病菌谱发生了较大的变化

第20页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物菌群演变：50－60年代:金黄色葡萄球菌感染占绝对优势

↓

70－80年代：革兰氏阴性杆菌成为主要的致病菌，此时大肠埃希杆菌属、克雷白杆菌属以及假单胞菌属的感染比较常见

↓90年代以后：革兰氏阳性菌比例明显升高第21页,共81页，2024年2月25日，星期天欧洲肿瘤研究治疗委员会(EORTC)感染病原菌的变化%年第22页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物出现革兰氏阳性菌逐渐增多的原因：※深静脉置管的广泛使用

※深化疗所致消化道黏膜破坏

※早期代喹诺酮类抗生素预防性使用，抑制了革兰氏阴性菌

第23页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物最近的大规模临床观察亦发现HM患者粒缺期感染的致病菌中革兰氏阳性球菌的比例日益增加，在部分医疗机构甚至有超过革兰氏阴性菌的趋势。比较重要的革兰氏阳性球菌包括某些链球菌、肠球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌等等。下图是国内某两所大型医院血液科近几年的细菌病原学构成比：

第24页,共81页，2024年2月25日，星期天

第25页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物下表是国内某大型医院血液科近年来细菌感染的发生频率排序

第26页,共81页，2024年2月25日，星期天G＋球菌发生频率排序序号199819992000200120021表皮葡萄球菌粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌2金黄葡萄球菌屎肠球菌赛氏葡萄球菌屎肠球菌屎肠球菌3赛氏葡萄球菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌4粪肠球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌金黄葡萄球菌表皮葡萄球菌5屎肠球菌赛氏葡萄球菌屎肠球菌耳葡萄球菌赛氏葡萄球菌第27页,共81页，2024年2月25日，星期天G－杆菌发生频率排序序号199819992000200120021铜绿假单胞菌醋酸钙不动杆菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌2大肠埃希菌肺炎克雷伯大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯3肺炎克雷伯阴沟肠杆菌肺炎克雷伯肺炎克雷伯阴沟肠杆菌4阴沟肠杆菌大肠埃希菌阴沟肠杆菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌5醋酸钙不动杆菌铜绿假单胞菌醋酸钙不动杆菌阴沟肠杆菌鲍曼不动杆菌第28页,共81页，2024年2月25日，星期天VossandDoebbeling,J.A.A.,1995;Baquero,JAC,1997MRSA发生率(全球研究)第29页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物在近年来爆发性感染的患者中，甚至出现了越来越多的万古霉素耐药的菌株。致病菌谱的变迁和新的耐药菌株的不断出现为合理规范使用抗生素再一次敲响了警钟。

第30页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物厌氧菌在HM粒缺期患者原发感染中似乎相对不太重要，常同时发生于口腔和肛周的其他致病微生物混合感染中。

寄生虫和病毒也是粒缺期患者中不可忽视的病原体，在骨髓移植后和大量使用激素治疗的患者中肺孢囊虫、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、人类疱疹病毒6型均可引发严重的、难以控制的、甚至是致死性的肺部感染

第31页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物真菌的感染有增加趋势，特别是粒缺期较长和广谱抗生素治疗过久的患者的侵袭性真菌感染（IFI）。念珠菌属、曲霉菌属多见，最近资料显示曲霉菌感染逐渐增加，而白色念珠菌、热带念珠菌等相对减少。曲念第32页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物HSCT后出现真菌感染日益受到重视，美国移植相关感染控制网络对HSCT和实体器官移植（SOT）受者的感染情况进行了统计，2001年3月至2005年4月共统计了SOT受者10818例（52％），HSCT受者9612例（48％），SOT发生IFI中曲霉菌占18.48%,念珠菌占54.19%;而HSCT发生IFI中曲霉菌占41.62%,念珠菌占28.32%.（见下表）第33页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物实体器官移植（SOT）和骨髓移植后真菌感染病原分布比例第34页,共81页，2024年2月25日，星期天＃恶性血液病粒缺期感染的基本情况＃恶性血液病患者易发感染的原因

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＃病毒和真菌的治疗

＃关于感染的预防第35页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估粒缺期患者一旦出现发热即高度怀疑发生感染，初始状况的评估非常主要，这关系到明确病原体诊断、治疗方案的选择和治疗的效果。然而，作出正确的评估却不太容易，该类患者缺乏正常的免疫反应感染难以清除，一般除了发热也不会出现其他典型的症状和体征。第36页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估正因为这些难以察觉的症状体征和机体抗感染能力的下降，患者往往很快发展到疾病的致死终末状态。可见，仔细询问病史（包括既往用药情况）和详细的体格检查非常重要，以便尽可能的早期发现异常，早期处理。第37页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估在疾病发展过程中，详细的查体应该反复多次进行以免遗漏新出现的病情变化。要重视一些轻微的异常发现，比如：小面积的肛周红斑和触痛

→可能迅速发展为肛周蜂窝织炎

导管部位的小红斑和少量的渗液

→往往是导管源感染的先兆

第38页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估※对于咽部、肺、鼻窦、会阴、导管周围等易发感染部位的观察应分外仔细，经验性治疗之前做血、咽拭子、尿、粪等培养是必须的。※有条件还需作有关的真菌培养。※身体状况许可者必须作胸部X线扫描，必要时可作鼻窦、腹腔等部位的CT,MRI超声波检查。※若患者血小板数量正常或基本正常，没有出血征象，有助于明确诊断的介入性诊疗技术（纤支镜、活检等）也可考虑施行。第39页,共81页，2024年2月25日，星期天＃恶性血液病粒缺期感染的基本情况＃恶性血液病患者易发感染的原因

＃恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物

＃恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估

＃恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估

＃恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗

＃病毒和真菌的治疗

＃关于感染的预防第40页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估国外已经有学者对HM患者粒缺期感染进行风险评估的研究，不同的风险系数决定了患者不同的生存质量和不同的医疗花费。粒缺的程度是最重要的风险因子，其中ANC在0.1×109/L以下是最高危的因素。粒缺期长短是第二位的风险因子，一般认为超过7天，风险系数明显增加。上述两者是评价骨髓储备能力的重要指标。第41页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估Talcott等建立了风险评估的模型，认为患者的原始疾病状态（发病时各方面的情况）、疾病本身的死亡率（恶性程度）以及原发疾病的控制情况（有无缓解）是影响预后的三大基本参数。三者的协同作用影响力更大。最近，MASCC还建立了风险评估的积分系统，该系统已经试用于数千名患者。

第42页,共81页，2024年2月25日，星期天＃恶性血液病粒缺期感染的基本情况＃恶性血液病患者易发感染的原因

＃恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物

＃恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估

＃恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估

＃恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗

＃病毒和真菌的治疗

＃关于感染的预防第43页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗针对免疫缺陷患者粒缺期感染的治疗的最重要的共识是在发热开始时就尽快进行经验性抗感染治疗，而不能机械等待病原学结果而贻误病情。共识第44页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)发布的指南推荐口腔温度超过38℃持续1小时或单次超过38.3℃，同时ANC在0.5×109/L以下，或者ANC虽在0.5-1.0×109/L之间，但预计48小时内会下降至0.5×109/L以下时，即开始经验性抗生素治疗。

何时开始第45页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗用药选择应考虑一下几个方面：

1

先前的抗生素治疗史

2

细菌耐药情况

3

疾病的严重程度和持续时间

4

粒缺期程度及长短

5

伴随疾病

6

介入导管的情况

7

当地社区、医院的常见致病细菌谱和对抗生素敏感性

第46页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗目前比较通行的经验性抗感染治疗包括:使用一种广谱抗生素的单药方案使用两者抗生素的联合方案。联合方案常见的有三种组合：

第47页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗一种头孢菌素类抗生素加一种氨基糖甙类抗生素的联合方案；一种抗假单胞菌的羧基青霉素或脲酰基青霉素(替卡西林－克拉维酸、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林一三唑巴坦)加一种氨基糖甙类抗生素；一种新型氟喹诺酮类加一种抗假单胞菌青霉素。三种联合方案第48页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗总结如下：经验性治疗单药一种头孢菌素类抗生素加一种氨基糖甙类抗生素一种抗假单胞菌的羧基青霉素或脲酰基青霉素(替卡西林－克拉维酸、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林－三唑巴坦)加一种氨基糖甙类抗生素。炭青霉烯类或广谱头孢菌素类（头孢吡肟、头孢他啶）一种新型氟喹诺酮类加一种抗假单胞菌青霉素。联合第49页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗在氟喹诺酮类加抗假单胞菌青霉素的联合方案中，由于抗菌谱、耐药性等原因近年来左氧氟沙星有取代环丙沙星的趋势。下表是两者在这些方面的的一些比较数据：第50页,共81页，2024年2月25日，星期天US：

抗菌药物对

G-菌的敏感性(2002)

铜绿假单胞菌

肺炎克雷柏杆菌

黏质沙雷氏菌阴沟肠杆菌嗜麦芽窄食单胞菌

(N=998) (N=666) (N=173) (N=417) (N=150)头孢他定 79.7 95.3 93.6 74.8 46.0头孢曲松

13.0 96.2 91.3 74.8 0.7亚胺培南 81.9 99.8 100 100 0.7哌拉西林/他唑巴坦 85.8 95.6 91.3 77.7 10.0庆大霉素 76.7 95.2 94.2 91.4 18.7环丙沙星

67.4 94.1 83.8 88.5 17.3左氧氟沙星

67.7 96.2 91.9 92.3 85.3DatafromTRUST6surveillancestudy.Dataonfile,Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.Invitrodatadonotnecessarilycorrelatewithclinicalresults.Inclinicaltrials,levofloxacinhasdemonstratedcomparableefficacytoceftriaxone,ciprofloxacin,andimipenemincertaininfections.Nocomparableclinicaldataareavailableforceftazidime,gentamicin,andpiperacillin-tazobactam.第51页,共81页，2024年2月25日，星期天对绿脓杆菌的治疗作用和诱导耐药作用的比较

抗菌药物抗铜绿假单胞菌

活性铜绿假单胞菌

潜在耐药性哌拉西林/他唑巴坦头孢他定头孢吡肟亚胺培南美罗培南庆大霉素阿米卡星左氧氟沙星环丙沙星+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++CunhaBA.SeminRespirInfect.2002;17:231-239.第52页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗美国感染性疾病协会（InfectiousDiseaseSocietyofAmericaIDSA）的指南倾向于头孢他定、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南作为单药治疗的可选药物。

第53页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗对于初始的经验性治疗是否加进糖肽类抗生素（万古霉素、替考拉宁）还有争议，支持者的依据是在使用ß－内酰胺类抗生素单药治疗出现二重感染时，加用糖肽类抗生素常可获得满意的疗效。也有大量的研究表明，常规加用糖肽类抗生素会导致肠球菌耐药的增加

争议既然G+致病微生物日益增加，经验性治疗是否要常规使用糖肽类抗生素呢？第54页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗IDSA-美国感染性疾病协会主张糖肽类抗生素仅在高度怀疑革兰氏阳性球菌感染患者中有针对性、有限制的使用，包括：一些皮肤、导管源感染或伴严重黏膜炎患者

预防性使用抗G-抗生素后出现的感染糖肽类抗生素使用时机第55页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗还包括：青霉素、头孢菌素耐药的肺炎球菌和甲氧西林耐药的葡萄球菌（MRSA）感染引起的革兰氏阳性球菌败血症

感染病程中出现低血压甚至感染性休克的患者

糖肽类抗生素使用时机第56页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗通常初始经验性治疗至少3-5天后方能评价其治疗效果，并根据效果决定进一步治疗

如何评价？关于评价第57页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗体温恢复正常未恢复治疗后见下页病原体明确

病原体不明确调整为副反应小、花费少的敏感抗生素。并继续治疗至少7天或培养显示病原体被清除治疗方案毋需调整，直至体温正常达7天以上粒细胞极度缺乏、消化道有黏膜溃疡、生命体征不平稳继续抗生素使用，直至病情稳定或粒细胞恢复。

第58页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗治疗3～5d后仍不退热，可能的原因有：1并非细菌感染；2病原体对治疗方案耐药；3出现新的感染；4难于治疗部位的感染(脓肿或导管相关感染)；5血液或组织中抗生素浓度低于有效浓度；6药物反应、静脉炎

第59页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗怎么办？此时应该第60页,共81页，2024年2月25日，星期天恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗病情稳定排除药物反应、静脉炎等继续原来的抗生素治疗病情恶化或出现药物毒性反应更换抗生素估计粒缺还要持续考虑加用抗真菌药骨髓移植后患者要排除巨细胞病毒感染第61页,共81页，2024年2月25日，星期天NCCN指南2010版简介第62页,共81页，2024年2月25日，星期天粒缺期感染的经验性治疗(NCCN指南)

初始方案选择第63页,共81页，2024年2月25日，星期天粒缺期感染的经验性治疗(NCCN指南)第64页,共81页，2024年2月25日，星期天粒缺期感染的经验性治疗(NCCN指南)第65页,共81页，2024年2月25日，星期天粒缺期感染的经验性治疗(NCCN指南)第66页,共81页，2024年2月25日，星期天粒缺期感染的经验性治疗(NCCN指南)第67页,共81页，2024年2月25日，星期天粒缺期感染的经验性治疗(NCCN指南)第68页,共81页，2024年2月25日，星期天＃恶性血液病粒缺期感染的基本情况＃恶性血液病患者易发感染的原因

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＃恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗

＃病毒和真菌的治疗

＃关于感染的预防第69页,共81页，2024年2月25日，星期天病毒的治疗※骨髓移植后的病毒感染一般巨细胞病毒多见，更昔洛韦治疗往往见效。※而水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒感染对阿昔洛韦比较敏感。

第70页,共81页，2024年2月25日，星期天真菌的治疗二性霉素B

三唑类抗真菌药物

棘白菌素类抗真菌药抗真菌药物分类第71页,共81页，2024年2月25日，星期天真菌的治疗二性霉素B仍然是抗真菌的基础治疗，对绝大多数真菌有效，但由于其肾脏毒性使得其使用受到限制，近年来面世的脂质体、胶质体二性霉素B疗效和肾脏毒性均比传统剂型满意，遗憾的是昂贵的价格限制了其广泛使用

第72页,共81页，2024年2月25日，星期天真菌的治疗静脉剂型的依曲康唑以及伏立康唑、泊沙康唑等新型三唑类抗真菌药物的出现也给侵袭性真菌的治疗带来了令人鼓舞的希望，其中氟康唑的衍生物伏立康唑对念珠菌和曲霉菌都有疗效（包括一些二性霉素B耐药的菌属），泊沙康唑临床研究已经取得了较好的效果，目前正在FDA审批中。

第73页,共81页，