抗胆碱能药物在儿童喘息中的应用

关于抗胆碱能药物在儿童喘息中的应用内容抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用婴幼儿喘息病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）肺发育不良引起的喘息第2页,共30页，2024年2月25日，星期天婴幼儿喘息是一个很重要的问题发病高峰：2-5个月龄150%的婴幼儿至少有2次或2次以上的喘息发作2生后头3年喘息的婴幼儿中有40%喘息持续至6岁3在美国60%以上的婴儿在生后第一年有喘息发作4在冬季儿童医院收治的患儿中将近50%是由于喘息入院5References:1HolbergCJ,etal.AmJEpidemiol1991;133:1135-51.2MartinezFD,GodfreyS:WheezingDisordersinthePreschoolChild.2003 3MartinezFD,etal.NEnglJMed1995;332:133-8. 4TagerIB,etal.AmRevRespirDis1993;147:811-7.5WilsonNM.ClinExpAllergy1994;24:522-29.第3页,共30页，2024年2月25日，星期天婴幼儿喘息的分类（我国2008）我国对婴幼儿喘息的分类：早期一过性喘息：多见于早产儿和父母吸烟者，喘息主要因为环境因素导致肺的发育延迟所致，随年龄增长，肺发育逐渐成熟，大多数患儿在3岁后喘息逐渐消失早期起病的持续性喘息（3岁前起病）：表现为与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息，无特应症表现，也无家族过敏史。一般持续至学龄期。部分患儿在12岁时仍有症状。迟发性喘息/哮喘：有典型的特应症背景，往往伴湿疹，哮喘症状常迁延持续至成人期，气道有典型哮喘病理特征。洪建国等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008,46(10)：745-753第4页,共30页，2024年2月25日，星期天婴幼儿喘息应早期干预儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗哮喘药物治疗能明显减轻婴幼儿喘息发作的严重程度和缩短喘息时间洪建国等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008,46(10)：745-753第5页,共30页，2024年2月25日，星期天异丙托溴铵对婴幼儿疗效更优研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，气道反应性年龄相关的差异可能是婴幼儿更易发生气道阻塞的原因与β受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1幼年个体气道平滑肌M受体高表达，使其对胆碱能刺激的反应更敏感2婴幼儿β受体发育不成熟且稀少，反复使用β受体激动剂后气道内β受体数量和敏感性均下降，产生耐受性31.LifeSciences2007;81:204-92.MedJAust2002;177:S64-6.3.MedJQilu2008;23:542-3.第6页,共30页，2024年2月25日，星期天爱全乐有效治疗婴幼儿喘息Cochrane荟萃分析结果显示，共有6项研究的321例患儿纳入研究与单用β2受体激动剂相比，异丙托溴铵与β2受体激动剂联合治疗有效减少额外治疗的需求与安慰剂相比，异丙托溴铵与β2受体激动剂联合治疗显著改善24小时临床评分与安慰剂相比，家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵缓解患儿症状EverardML,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD001279.第7页,共30页，2024年2月25日，星期天爱全乐®有效治疗婴幼儿喘息年作者研究患者人数结果P值1987aMalloletal随机、对照、平行分组急性喘息患儿79爱全乐与β2受体激动剂联合治疗24小时，显著改善临床评分<0.051987bMalloletal单盲、随机、对照、平行分组急性喘息患儿28爱全乐显著改善临床评分<0.051992NaspitzCKetal随机、双盲、对照急性喘息患儿61爱全乐与β2受体激动剂联合较β2受体激动剂单用更显著改善喘息和呼吸困难症状<0.051992Wangetal随机、双盲、安慰剂对照急性喘息患儿62爱全乐与β2受体激动剂联合较β2受体激动剂单用更显著改善血氧饱和度<0.051984Henryetal双盲、对照、交叉急性喘息患儿23家长对爱全乐治疗的总体评价更高<0.05EverardML,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD001279.第8页,共30页，2024年2月25日，星期天爱全乐显著改善婴幼儿喘息及呼吸困难症状对照组：非诺特罗0.1mg/kg体重异丙托溴铵组：异丙托溴铵50μg+非诺特罗0.1mg/kg体重P<0.05JAsthma1992;29:253-8.症状改善的患儿比例（%）第9页,共30页，2024年2月25日，星期天小结：异丙托溴铵治疗儿童喘息婴幼儿喘息在儿童中发病率高儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制异丙托溴铵对婴幼儿的疗效更优荟萃分析显示：异丙托溴铵能有效治疗儿童喘息第10页,共30页，2024年2月25日，星期天内容抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用婴幼儿喘息病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）肺发育不良引起的喘息第11页,共30页，2024年2月25日，星期天病毒感染与婴幼儿喘息密切相关婴幼儿喘息性疾病的发病率逐年上升。婴幼儿的第一次喘息，往往以毛细支气管炎起病。病毒感染是诱发婴幼儿喘息的重要因素50%反复喘息患儿存在呼吸道合胞病毒感染副流感病毒是仅次于呼吸道合胞病毒的引起婴幼儿喘息的病原32%的急性喘息患儿为人类偏肺病毒感染鼻病毒可致迷走神经反射导致支气管收缩，80%-85%学龄期儿童的哮喘加重与鼻病毒感染有关JApplClinPediatr2007;22:1212-4.第12页,共30页，2024年2月25日，星期天神经节副交感神经气道平滑肌粘膜下腺体LeeAM,etal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:223-9MM1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2受体是负反馈调节受体，抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多胆碱能M1、M2、M3受体第13页,共30页，2024年2月25日，星期天病毒感染与M2受体功能障碍(一)Pharmacology&Therapeutics98(2003)59-69.ANTIGECHALLENGEEosinophilsOZONEINSULINMBP干扰素巨噬细胞神经氨酸酶病毒M2基因表达M2VITAMINADEFICIENCY第14页,共30页，2024年2月25日，星期天病毒感染与M2受体功能障碍(二)CurrentOpinioninPulmonaryMedicine2006;12:60-67.AchAch副交感神经节M3受体（+）抑制M2受体（-）气道平滑肌烟碱受体（+）CD8+T淋巴细胞节后神经病毒感染M1受体（+）节前神经第15页,共30页，2024年2月25日，星期天β、M受体是气道内存在的主要植物神经递质受体，介导体内交感、副交感神经递质的生物学效应，与气道高反应性关系密切。RSV感染可使ß受体亲和力下降，M受体密度增加、亲和力上升，两种受体系统之间的平衡失调是引起气道高反应性的机制之一。RSV感染对M受体的长时间影响可能是RSV感染后气道高反应性较长时间存在的原因之一M受体与气道高反应性田曼，赵德育，葛传生等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织β、M受体的影响.中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.第16页,共30页，2024年2月25日，星期天呼吸道合胞病毒感染后低亲和力M受体密度及

亲和力显著增加，此过程持续至少3周肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体最大结合容量(Bmax)增高，第7天达高峰。第21天仍与对照组差异显著肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体平衡解离常数(Kd)值降低，第5天时达最低值。第21天仍与对照组差异显著平衡解离（pmol/L）在接种后的变化**************受体最大结合容量（fmol/gpro）在接种后的变化*病毒感染组与安慰剂组相比，P<0.01田曼，赵德育，葛传生等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织β、M受体的影响.中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.第17页,共30页，2024年2月25日，星期天病毒感染M2受体功能障碍M1、M3受体数量增加，亲和力上升气道高反应持续存在至少3周病毒感染后喘息使用抗胆碱能药物治疗有效，并且应从急性期开始较长时间雾化吸入第18页,共30页，2024年2月25日，星期天支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎使用最广泛的药物临床治疗问卷调查显示支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎时使用最广泛的药物。支气管扩张剂使用率美国加拿大欧洲96％77%~80％95％MalloryMD,ShayDK,GarrettJ,BordleyWC.Pediatrics.2003,11:e45-e51.LawBJ,DeCarvalhoV,PicnicOO,etal.PediatrInfectDisJ.1993,12:659-63.KimpenJLL,SchaadUB.PediatrInfectDisJ.1997,16:479-81.该调研中支气管舒张剂包括沙丁胺醇，异丙托溴铵和肾上腺素第19页,共30页，2024年2月25日，星期天支气管舒张剂治疗

有效降低毛细支气管炎患儿临床症状评分ArchPediatrAdolescMedica1996;150:1166-72.-2-101有利于治疗有利于对照临床评分Gadomskietal.nebGadomskietal.poGadomskietal.nebGadomskietal.poKlassenetal.Wangetal.pooled一项荟萃分析，其中包括734例儿童，所使用的支气管舒张剂包括沙丁胺醇，肾上腺素和异丙托溴铵第20页,共30页，2024年2月25日，星期天CahillP,etal.IrMedJ.2002;95:167-9.ChavasseRJ,etal.ArchDisChild.2002;87:546–7.爱全乐®是治疗病毒性毛细支气管炎的

首选支气管舒张剂首选不同治疗药物儿科的医师比例（%）英国爱尔兰第21页,共30页，2024年2月25日，星期天异丙托溴铵治疗1岁以内小儿毛细支气管炎

显著改善患儿临床症状Respiration2008;76:283-7临床评分

安慰剂异丙托溴铵

基线

0.5h

8h1098765432***与安慰剂相比，P=0.001一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究70例首次发作喘息住院治疗的中重度毛细支气管炎婴儿患儿随机接受异丙托溴铵（0.25mgq6h）、沙丁胺醇（2.5mgq6h）或安慰剂治疗治疗后30min以及8h，异丙托溴铵组临床评分改善显著优于安慰剂组第22页,共30页，2024年2月25日，星期天异丙托溴铵治疗1岁以内小儿毛细

支气管炎显著改善血氧饱和度Respiration2008;76:283-7*与安慰剂相比，P=0.005†与安慰剂相比，P=0.05血氧饱和度%

安慰剂异丙托溴铵

基线

0.5h

8h

24h100989694929088868482*†一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究70例首次发作喘息住院治疗的中重度毛细支气管炎婴儿患儿随机接受异丙托溴铵（0.25mgq6h）、沙丁胺醇（2.5mgq6h）或安慰剂治疗治疗后8h以及24h，异丙托溴铵组血氧饱和度改善显著优于安慰剂组第23页,共30页，2024年2月25日，星期天小结：爱全乐®治疗病毒性支气管炎病毒感染导致M2受体功能障碍，M1、M3受体数量增加，亲和力上升，引起气道高反应，增加发生支气管痉挛的风险，并且持续至少21天支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎使用最广泛的药物，爱全乐®是治疗病毒性毛细支气管炎的首选支气管舒张剂爱全乐®能有效缓解毛细支气管炎患者症状，改善患者血氧饱和度第24页,共30页，2024年2月25日，星期天内容抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用婴幼儿喘息病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）肺支气管发育不良引起的喘息第25页,共30页，2024年2月25日，星期天异丙托溴铵治疗肺支气管发育不良患儿

显著改善动脉血气治疗后30min与基线相比的改变（kPa）PaO2PaCO2ArchDisChild1994;70:F218-F222**与治疗前相比，P<0.05一项开放、随机、安慰剂对照研究10例需机械通气治疗、具有呼吸窘迫综