糖类药物进展

关于糖类药物进展糖类药物的概念糖类药物的概念由一般的糖类药物拓展到以糖类为基础的药物；含糖结构的糖药物作用于糖类、糖相关结合蛋白、糖加工酶的药物第2页,共72页，2024年2月25日，星期天Carbohydrate-baseddrugs,Carbohydratedrugs:糖类或类似物构成；Carbohydrate-modifieddrugs:糖修饰药物（蛋白、多肽、生物碱、抗生素）；iii.Carbohydratesusedindrugtargetinganddelivery

用于药物寻靶和药物转运的糖类化合物.含糖结构的糖类药物第3页,共72页，2024年2月25日，星期天i.基于糖类的药物(Carbohydrate-baseddrugs)肝素抗凝药物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病药物等第4页,共72页，2024年2月25日，星期天ii.糖修饰的药物(Carbohydrate-modifiedDrugs)糖基化现象是十分普遍现象；糖基的作用：增加溶解性、调节血浆半衰期、提高结合特异性；改变母体药物的药理活性糖修饰药物的一些例子

蛋白、多肽的糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技术，蛋白质药物第5页,共72页，2024年2月25日，星期天iii.具有药物转运作用的糖类化合物

(Carbohydratesasdrugdeliveryagents)药物寻靶(Drugtargeting)药物转运(Drugdelivery)多糖：生物兼容性、物理性质黏合剂、填充剂；微囊包裹，缓释环糊精的特点及药物转运第6页,共72页，2024年2月25日，星期天

糖类药物的作用位点

胃肠道受体(Gastrointestinalreceptors)

血清受体(Serumreceptors)糖苷（水解）酶－－直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶糖尿病治疗药物糖结合蛋白免疫球蛋白：超级免疫排斥抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶点细胞生长因子：硫酸化多糖第7页,共72页，2024年2月25日，星期天

细胞表面受体(Cell-surfacereceptors)细胞表面糖蛋白糖链细胞与细胞，细胞与胞外间质，小分子与细胞糖链与糖链、与蛋白相互作用炎症反应－抗炎药物肿瘤转移和预后的标志信号转导，信号通道，基因表达的改变凝集素葡萄糖转运蛋白离子通道糖蛋白的重新摄取有关第8页,共72页，2024年2月25日，星期天

细菌和病毒受体(Bacterialandviralreceptors)细胞表面糖链是微生物、病毒的粘附位点进一步引起宿主的感染模拟细胞表面糖结构、作用的糖类分子---预防、减轻感染例：唾液酸结构---神经氨酸酶抑制剂感冒病毒糖类抗感染药物不易引起微生物、病毒的抗药性与传统的抗感染药物作用机理的不同HIV对宿主细胞的感染抑制；SARS病毒对呼吸道和肺部细胞的感染；将细菌、病毒的侵害抑制在第一时间第9页,共72页，2024年2月25日，星期天

细胞内受体(Intracellularreceptors)

细胞外间质(Extracellarmatrix)糖加工酶，控制细胞内的代谢反应糖基转移酶溶酶体水解酶糖类化合物调控肿瘤、病毒感染、基因缺陷症RNA,DNA靶点氨基糖苷类抗生素、烯二炔类抗生素高分子量多糖：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素慢性疾病：骨关节炎，视网膜黄斑变性细胞外间质多糖的降解：肿瘤转移的信号酶抑制剂第10页,共72页，2024年2月25日，星期天二、糖类药物的类型1、按来源分类：

天然来源的糖类药物：来自植物和真菌等微生物的多糖；各种糖苷类化合物，中药中有效成分，含糖的抗菌素等；来自动物体内的寡糖、糖复合物及其降解产物；以糖、糖蛋白、糖酶为靶的天然药物，如凝集素，糖酶抑制剂等

合成来源的糖类药物：在天然糖类结构上进行化学修饰、半合成的糖类药物；全合成的糖苷、寡糖及糖缀合物药物；第11页,共72页，2024年2月25日，星期天2、依据组成分类：简单糖类药物：相对复合糖类而言，不含有糖类以外的其它成分；不同来源的多糖、寡糖和糖苷第12页,共72页，2024年2月25日，星期天简单糖类药物第13页,共72页，2024年2月25日，星期天

糖苷类药物：中药、植物药有效成分－强心苷、皂苷、黄酮苷、氰苷等氨基糖苷类抗生素等第14页,共72页，2024年2月25日，星期天人参皂苷的结构糖苷类药物第15页,共72页，2024年2月25日，星期天糖苷类药物部分糖苷类药物的有效成分为苷元(配糖体)；而大部分的糖苷类药物的生物效应是糖基和苷元协同作用的结果。第16页,共72页，2024年2月25日，星期天

糖蛋白类药物：此类药物中，发挥生物学作用的主要是蛋白质部分，而不是糖的部分，但糖的部分对于糖蛋白的作用也是十分重要的，如决定了蛋白部分的构象稳定性，影响蛋白质在体内的吸收和代谢，如果去除糖基部分，则蛋白药物的活性会下降或丧失。蛋白、多肽的糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技术；EPO酶催化糖基修饰技术第17页,共72页，2024年2月25日，星期天

蛋白聚糖类药物：肝素类药物(HeparinandHeparanSulfate)Heparin重复序列Heparansulfate重复序列第18页,共72页，2024年2月25日，星期天

拟糖复合物药物(neoglycoconjugates)：以糖链或含糖片断修饰蛋白、糖脂、蛋白聚糖等大分子，形成新结构、新功能的拟糖复合物。拟糖脂拟蛋白聚糖Glycodanderimer糖高聚物(glycopolymers)第19页,共72页，2024年2月25日，星期天三、糖类药物的几个发展趋势1、开辟广泛的糖类药物来源

糖类化合物库和复杂糖链的合成生物大分子核酸肽和蛋白质糖类化合物DNA库(数据库和分子库)RNA库(数据库和分子库)基因组学随机肽库蛋白质组学糖库(数据库和分子库)糖组学？第20页,共72页，2024年2月25日，星期天Glycomics糖组学(I)---CarbohydrateMicroarry糖类化合物的固载化方法第21页,共72页，2024年2月25日，星期天Glycomics糖组学(I)---CarbohydrateMicroarry第22页,共72页，2024年2月25日，星期天构建糖库的途径和方法天然来源的糖类化合物：天然多糖的酶解、化学降解、部分水解法合成方法化学合成酶促合成糖肽库的构建糖库构建的难度；糖库表征的难度(单一分子结构确证，组成的均一性)；第23页,共72页，2024年2月25日，星期天

糖类药物的模拟糖类化合物合成的难度极大！随机肽库DNA,RNA库筛选糖类模拟物小分子化合物库SialylLex

的模拟物1和2与E-selectin的亲和力比sLex分别高10和20倍.第24页,共72页，2024年2月25日，星期天

开发海洋糖类药物资源藻类资源：海藻胶，卡拉胶酸性多糖－凝集素配体－抗炎药物－抗肿瘤活性－抗病毒，抗HIV活性第25页,共72页，2024年2月25日，星期天2、改造已有的药物

多价糖缀合物的设计、合成“成簇效应”Cluster,Dendrimer糖类化合物与受体(糖、蛋白、脂类)的结合力一般较弱，结合常数也较小，因此，很多情况下，糖表现为通过多位点的共价作用而实现一个强的相互作用－－多价糖缀合物第26页,共72页，2024年2月25日，星期天例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖缀合物的成簇效应乳糖PEG缀合物Lactosidecluster第27页,共72页，2024年2月25日，星期天

使用糖类化合物的导向和定位作用糖类(半乳糖，甘露糖等)糖类激素(促甲状腺素，促黄体酮激素等)微生物(幽门螺旋杆菌)微生物、植物毒素特定结构糖类或特异性凝集素靶向或定位输送作为新药及基因转运剂的糖基胆酸酯及酰胺类化合物，它们的脂水两亲性使其能降低细胞膜的稳定性而发挥定向转运作用

半乳糖－半乳糖结合蛋白(肝实质细胞)肝趋向性第28页,共72页，2024年2月25日，星期天

使用糖类修饰，改变药物的ADME,延长半衰期蛋白质药物－酶切位点引入糖链－延长半衰期胰岛素－葡萄糖修饰－与CoA形成复合物－颗粒－缓释第29页,共72页，2024年2月25日，星期天3、开发新型的糖类农药糖类化合物作用于植物细胞－－绿色的糖类农药例如：寡糖素，植保素－－植物激素的生物效应含长链不饱和脂肪酸的甲壳寡聚糖植物根毛的弯曲根瘤合成、分泌的外多糖影响结瘤和成瘤后的固氮能力固氮菌与植物共生结瘤过程第30页,共72页，2024年2月25日，星期天4、基于结构或作用靶点的糖类药物设计由于糖类药物作用位点大多还不清楚，因此糖类药物的研发中，这种有针对性的设计尚不多见。例1.针对糖苷(水解)酶过渡态设计的糖苷酶抑制剂第31页,共72页，2024年2月25日，星期天例2.基于唾液酸的抗流感病毒的药物设计神经氨酸酶：断裂唾液酸单元，使病毒释放模拟酶底物唾液酸的构象第32页,共72页，2024年2月25日，星期天面临的难题：

复杂寡糖、糖缀合物的制备，连续、快速、低成本；

糖类化合物血清清除速度快、口服给药生物利用度差；

药理、毒理、药物代谢评价模型，安全性、有效性.五、糖类药物研究的关键技术和存在难题糖类化合物的分离、纯化技术；糖类化合物结构分析技术；糖类化合物的化学、生物合成水平的提高；糖类化合物生物学研究、药理学评价方法的完善和提高.关键技术第33页,共72页，2024年2月25日，星期天六、目前处于不同研究阶段的糖类药物1、已上市的糖类药物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)2、处于临床研究的糖类药物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)3、处于临床前研究的糖类药物(AgentsinResearch)第34页,共72页，2024年2月25日，星期天已上市的糖类药物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)第35页,共72页，2024年2月25日，星期天(Continued)已上市的糖类药物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)第36页,共72页，2024年2月25日，星期天(Continued)已上市的糖类药物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)第37页,共72页，2024年2月25日，星期天

处于临床研究的糖类药物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)第38页,共72页，2024年2月25日，星期天(Continued)

处于临床研究的糖类药物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)第39页,共72页，2024年2月25日，星期天(Continued)

处于临床研究的糖类药物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)第40页,共72页，2024年2月25日，星期天(Continued)

处于临床研究的糖类药物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)第41页,共72页，2024年2月25日，星期天处于临床前研究的糖类药物(AgentsinResearch)第42页,共72页，2024年2月25日，星期天(Continued)处于临床前研究的糖类药物(AgentsinResearch)第43页,共72页，2024年2月25日，星期天4、目前处于不同研究阶段的糖类药物的适应症类型Diabetes糖尿病Acarbose,Voglibose,miglitol－－

-glucosidase抑制剂Non-insulin-dependentdiabetes(Type2)GastrointestinalSystem胃肠道系统药物Dosmalfate–gastric,duodenal,esophagealulcers胃，十二指肠，食道溃疡第44页,共72页，2024年2月25日，星期天Centralnervoussystem中枢神经药物糖类药物可作用于CNS！－糖的脂水分配系数的可调节Topiramate—anti-convulsantandepilepsy抗惊厥和抗癫痫Infectin抗感染药物Antibiotics—aminoglycosideantibioticsAntiviralDrugs—influenza/Sepsis(脓毒症)/antiviralGlycoconjugateVaccine—肺炎、脑膜炎；细菌荚膜多糖HibVaccine:上市了4中此类疫苗第45页,共72页，2024年2月25日，星期天Thrombosis抗血栓药物－anticoagulant(AT,FactorXa)Heparin(1937’s)LMWHeparinDaltrparinEnoxaparinNadroparineArdeparinDanaparoidFondaparinux:合成的肝素五糖Inflammation抗炎药物－细胞外间质(Extracellarmatrix)Hyaluronicacid透明质酸－Osteoarthritis骨关节炎第46页,共72页，2024年2月25日，星期天EnzymeReplacement酶置换疗法治疗代谢疾病GeneticCause–Saccharide-processingenzyme--Saccharide/glycoconjugatemetabolitesGlycolipidstoragedisease溶酶体蓄积症第47页,共72页，2024年2月25日，星期天Carbohydrate-basedVaccines糖类疫苗Gaucher’sdisease—缺乏glucerbrosidaseFabry’sdisease—缺乏-galactosidaseA补充酶制剂：Imiglucerase(Gaucher’s)AgalsidaseAlfa(Fabry’s)第48页,共72页，2024年2月25日，星期天PartTwoAdvancedinCarbohydrate-basedVaccine

糖疫苗研究进展第49页,共72页，2024年2月25日，星期天由于糖基化是生命过程中普遍存在的现象，而承载重要生物学功能的糖缀合物之糖链在病理过程中的异常和高表达以及异种生物糖链的特殊性，使糖类化合物作为抗原决定簇而引起特异性免疫反应，已为实验所证实。基于此的糖类疫苗研究在近几年来取得了突破性的结果，已有针对新生儿、幼儿肺炎和脑膜炎的Hib疫苗上市，有针对疟疾、肿瘤、艾滋病和多种真菌、细菌和原生物感染的糖类疫苗处于不同的研究阶段，显示出了诱人的前景。为什么糖类化合物可以作为疫苗分子？特异性的抗原决定簇的存在Immunodominantepitopes糖疫苗形成球状的质脂体epitopeslinkercarries第50页,共72页，2024年2月25日，星期天Chemical&EngineeringNews,August9,

2004

Volume82,Number32,pp.31-35

糖类疫苗的研究已取得重要进展，引起广泛关注！第51页,共72页，2024年2月25日，星期天

糖类疫苗的研究已取得重要进展，引起广泛关注！第52页,共72页，2024年2月25日，星期天肿瘤相关糖抗原TACA疾病相关糖抗原的存在是研制糖类疫苗的基础在病理过程中，细胞表面的糖缀合物之糖链的异常和高表达以及异种生物糖链的特异性和高表达，使利用糖类化合物作为抗原决定簇而引起特异性免疫反应，研制糖类疫苗成为可能.肿瘤细胞表面糖链的异常表达第53页,共72页，2024年2月25日，星期天肿瘤细胞表面部分糖抗原结构第54页,共72页，2024年2月25日，星期天已鉴定结构的血吸虫糖抗原结构(I)寄生虫的糖链结构与人体细胞表面糖链结构存在很大的差异！第55页,共72页，2024年2月25日，星期天已鉴定结构的血吸虫糖抗原结构(II)第56页,共72页，2024年2月25日，星期天糖类疫苗的研究进展1、Capsularpolysaccharideproteinconjugate-basedvaccines/Bacterialcapsularpolysaccharidevaccines

细菌荚膜多糖疫苗HaemophilusInfluenzaeTypeB(Hib)—polysaccharideHib+conjugatedtodifferentproteincarries致病原体的外壳：弱免疫原性的多糖，逃避宿主免疫监控基于这种多糖结构的疫苗：感染性疾病控制第57页,共72页，2024年2月25日，星期天已上市的四种Hib疫苗概况第58页,共72页，2024年2月25日，星期天中国化学会第四届有机化学学术会议Science,305,522(2004)HAEMOPHILUSINFLUENZAETYPEB

AsyntheticpolyribosylribitolphosphateHibVaccine：Quimi-Hib

、TheratopePreventpneumoniaandmeningitis第59页,共72页，2024年2月25日，星期天2.ParasiteVaccines寄生虫疫苗Malaria:全球上亿人患病；引发脑和肾损伤，直至死亡；

MalariaVaccines疟疾疫苗第60页,共72页，2024年2月25日，星