斑块破裂与抗血小板

关于斑块破裂与抗血小板21世纪-血管研究新世纪21世纪-血管时代-心血管病根源动脉粥样硬化-最常见血管性疾病冠心病-危害最大的血管性疾病慢性病变-

冠脉固定狭窄

急性病变-斑块破裂与血栓形成第2页,共70页，2024年2月25日，星期天

冠心病特殊疾病谱不稳定心绞痛、急性心梗和猝死

机制粥样斑块破裂（本身无临床表现）血管痉挛与血小板粘附、聚集继发性血栓形成导致冠脉阻塞

急性冠状动脉综合征第3页,共70页，2024年2月25日，星期天ACS:

动脉粥样血栓形成冰山之巅.PresenceofMultipleCoronaryPlaquesVascularInflammationPersistentHyper-reactivePlateletsClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)第4页,共70页，2024年2月25日，星期天动脉粥样斑块破裂的危险因素Impaired

FibrinolysisFibrinogen

Hyper-reactivePlateletsCholesterolSmokingCapFatigueAtheromatousCore

(size/consistency)CapInflammationSystemicFactorsLocalFactorsHomocysteinePlaqueRuptureCapThickness/Consistency第5页,共70页，2024年2月25日，星期天动脉粥样斑块破裂：血栓形成基质第6页,共70页，2024年2月25日，星期天斑块大小重要性预测急性冠脉综合征发生的主要指标是斑块的组成与特征临床尸检，50-70%的急性冠脉综合征患者冠脉狭窄程度<50%循征医学，药物干预-急性冠脉综合征死亡率

，未改善冠脉狭窄程度第7页,共70页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化认识转变心脏事件（急性冠脉综合征）

并非粥样斑块不断进展必然现象主要原因：斑块破裂与血栓形成斑块慢性进展与微血栓形成有关斑块快速进展与血栓形成有关第8页,共70页，2024年2月25日，星期天FrequencyofmultipleactiveplaquerupturesbeyondtheculpritlesionPatients(%)80%ofPatientsWith2Plaques

N=24急性冠脉综合征多发活动易损斑块第9页,共70页，2024年2月25日，星期天冠脉造影酷似正常的易损斑块Angiographic&angioscopicimagesMultiple“vulnerable”plaques

detectedinnon-culpritsegments10-12Culpritlesion(#8)detectedwiththrombus(red)Multiple“vulnerable”plaquesdetectedinnon-culpritsegments1-7

58y-manAAMI

第10页,共70页，2024年2月25日，星期天

急性冠脉综合征多处易损斑块CulpritlesionMultipleplaquesdetectedMultipleplaquesdetected第11页,共70页，2024年2月25日，星期天斑块破裂的后果破裂范围大小不一，后果亦异大斑块：破裂

血栓

冠脉闭塞

急性心梗或猝死小斑块：破裂

小附壁血栓

不稳定性心绞痛或非Q波心梗第12页,共70页，2024年2月25日，星期天斑块破裂的后果血栓形成倾向血栓形成倾向的三大要素：局部血栓源性基质（组织因子）局部血流紊乱（狭窄与切变力）血液致栓成分异常（血小板）第13页,共70页，2024年2月25日，星期天斑块破裂的可能转归第14页,共70页，2024年2月25日，星期天抗血小板治疗及其进展第15页,共70页，2024年2月25日，星期天AHA/ACCACS指南回顾

2002.3发表第16页,共70页，2024年2月25日，星期天ACS抗血栓治疗的建议

（I类推荐）

应当迅速开始抗血小板治疗。尽快给予阿司匹林，并持续用药（证据水平：A）对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，应当使用氯吡格雷（证据水平：A）对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司匹林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少一个月（证据水平：A），并持续9个月（证据水平：B）第17页,共70页，2024年2月25日，星期天ACS抗血栓治疗的建议（I类推荐）计划行PCI治疗，应给予氯吡格雷至少一个月（证据水平：A），并持续9个月（证据水平：B）服用氯吡格雷者，若准备作CABG手术，在手术前尽可能停用氯吡格雷5天，最好7天（证据水平：B）除使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板治疗外，应同时使用静脉普通肝素或皮下LMWH抗凝（证据水平：A）准备行导管术和PCI者，除用阿司匹林和普通肝素外，应给予GPIIb/IIIa受体拮抗剂；也可以在PCI之前用GPIIb/IIIa受体拮抗剂（证据水平：A）第18页,共70页，2024年2月25日，星期天ESC指南关键信息

2002.12发表第19页,共70页，2024年2月25日，星期天体检,ECG监测,采血无持续ST段升高GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影低危高危阳性两次阴性负荷试验

冠脉造影肝素(低分子或普通),阿司匹林,

氯吡格雷(波立维)*,Beta受体阻断剂,硝酸脂第二次肌钙蛋白测量*除非计划5天内进行冠脉搭桥术.急性冠脉综合症治疗方案第20页,共70页，2024年2月25日，星期天反复发作的缺血ST段动态变化(ST段压低或

短暂的ST段抬高)梗死后早期的不稳定心绞痛心肌钙蛋白升高血液动力学不稳定主要的心律失常

(VF,VT)

糖尿病ECG表现排除ST段变化使用GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影高危患者的治疗策略基础治疗阿司匹林,氯吡格雷(波立维),Beta受体阻断剂(如无禁忌证),硝酸脂，低分子肝素第21页,共70页，2024年2月25日，星期天无ECG变化第二次肌钙蛋白测量:阴性停用肝素口服阿司匹林,氯吡格雷(波立维),Beta受体阻断剂,必要时加用硝酸酯和钙拮抗剂负荷试验-确立冠状动脉疾病(CAD)的诊断-评估将来事件的危险低危患者的治疗策略第22页,共70页，2024年2月25日，星期天积极和全面地纠正危险因素氯吡格雷(波立维):75mg/d，维持9至12月，和阿司匹林

≤

75-100mgBeta阻断剂，ACEI降脂药:HMG-CoA还原酶抑制剂

无持续ST段抬高ACS长期治疗第23页,共70页，2024年2月25日，星期天对氯吡格雷(波立维)作为

对不稳定心绞痛/非ST段抬高心梗病人

长期治疗的关键组成部分的认可2002ACC/AHA和ESC指南推荐使用ACC/AHA指南尽早在病人入院的时候使用氯吡格雷(波立维)，持续至少1个月并直到9个月1ESC指南推荐将氯吡格雷(波立维)用于急性和长期治疗至少9-12月21BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374.2BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.第24页,共70页，2024年2月25日，星期天氯吡格雷：ADP受体拮抗剂波立维是一种有效的ADP受体拮抗剂，通过拮抗ADP受体抑制血小板积聚波立维的适应证：有中风史、MI或周围动脉疾病的患者。是目前唯一被证明能够防止动脉粥样硬化血栓形成临床表现的药物(CAPRIE)波立维比阿司匹林多预防26％的临床事件波立维至少与阿司匹林一样安全第25页,共70页，2024年2月25日，星期天氯吡格雷的药效学(75mg)参数起效时间 2小时ADP诱导的血小板聚集的40～60％最大抑制率出血时间基线1－2倍恢复正常时间（作用结束）7天第26页,共70页，2024年2月25日，星期天氯吡格雷的药物动力学参数吸收快速，不受食物和制酸剂影响代谢－在肝脏中快速代谢－循环中的代谢产物包括碳酸衍生物(SR26334－无活性)和活性代谢产物(无法在循环中测及)达到血浆峰浓度时间

1小时(SR26334)第27页,共70页，2024年2月25日，星期天CAPRIE研究:

ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEventsCAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.第28页,共70页，2024年2月25日，星期天

波立维的临床益处阿司匹林更有益波立维更有益-30-20-10010203040脑卒中5.2心肌梗死19.2血管死亡7.6所有事件8.7-40

相对危险度降低（%）第29页,共70页，2024年2月25日，星期天氯吡格雷疗效的临床证据氯吡格雷预防的缺血性事件*比阿司匹林**多26%25阿司匹林1,2

氯吡格雷1,226%051015202419预防的事件率/1,000患者/年

*心梗、缺血性中风、血管性死亡**根据CAPRIE试验和抗血小板试验协作组（APTC）荟萃分析的结果，预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预防19次缺血性事件。相比之下，预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件，与阿司匹林相比有26%的差异。

第30页,共70页，2024年2月25日，星期天CAPRIE研究的不良反应有事件的患者百分数（%）阿司匹林(325mg/日)氯吡格雷(75mg/日)颅内出血0.490.35胃肠道出血2.66*1.99胃肠道溃疡1.15*0.68消化不良/恶心/呕吐17.59*15.01腹泻3.364.46*皮疹4.616.02*中性粒细胞减少0.170.10*p<0.05第31页,共70页，2024年2月25日，星期天ClopidogrelinUnstableAngina

toPreventRecurrentIschemicEvents氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发第32页,共70页，2024年2月25日，星期天CURE－目的主要目的

在接受标准治疗（包括阿司匹林）的不稳定性心绞痛和NQMI患者中，评价与安慰剂相比，波立维防止缺血性并发症的疗效次要目的

评价波立维在此类患者中的安全性第33页,共70页，2024年2月25日，星期天CURE－研究设计安慰剂1片每日一次

(~6250例患者)9月随访12月或最后随访3月随访出院随访1月随访无ST段抬高的急性冠脉综合征RN

12,50028个国家

随机双盲治疗3－12个月阿司匹林75–325mg波立维

75mg每日一次

(~6250例患者)阿司匹林75–325mg第一天6月随访波立维

300mg负荷(不稳定性心绞或非ST段抬高性心肌梗死)R安慰剂负荷剂量

第34页,共70页，2024年2月25日，星期天CURE－主要疗效结果20%RRRp=0.00009n=12,562获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数缺血事件%01014124862标准治疗‡波立维+标准治疗‡第35页,共70页，2024年2月25日，星期天CURE－结论在超过12,500例不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死患者的CURE研究中:证实长期应用波立维能使缺血性事件相对危险度降低20％†(p=0.00009)Kaplan-Meier曲线在用药后数小时即开始分离，并在12个月的研究过程中继续维持在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维，确实存在早期作用（数小时内），并且，在12个月的整个研究期间保持长期获益第36页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CUREPCI－CURE试验：前瞻性、随机双盲的研究。在CURE试验中接受PCI治疗的患者，随机分入标准治疗（包括阿司匹林）加波立维组，或单纯标准治疗（包括阿司匹林）组目的验证以下假说：对预防PCI后第一个月内的重要缺血性事件,标准治疗（包括阿司匹林）+波立维组优于单纯标准治疗（包括阿司匹林）组确定PCI后接受波立维长期治疗（长达1年）将获得额外的临床益处第37页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CURE:研究模型RPCI安慰剂

+ASA氯吡格雷+ASAPCI后30天随访至12个月开放式服用氯吡格雷Pretreatment开放式服用氯吡格雷PretreatmentN=2,658例PCIN=1345N=1313CUREPCI-CURE*1oOutcome:CVDeath,MI,UrgRevasc.MehtaSRetal.Lancet2001:358:527-33第38页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CURE–研究设计在加入CURE时，患者随机进入波立维组或安慰剂组，二组的治疗均在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上进行在CURE试验过程中，所有接受PCI治疗的患者均包括在PCI-CURE研究中接受PCI的时机由医师自行决定在行PCI时，暂停研究药物，并给予开放治疗2–4周在开放治疗期间，允许合并应用ADP受体拮抗剂和阿司匹林随访间期为3–12个月第39页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CURE–终点PCI后30天内的下列联合终点:心血管死亡心肌梗死紧急的目标血运重建手术从PCI到随访结束后的下列联合终点:心血管死亡心肌梗死第40页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CURE–基线特征

波立维+ 单纯

标准治疗 标准治疗

(n=1313) (n=1345)年龄(平均,岁) 61.6 61.4男(%) 69.7 69.9女(%) 30.3 30.1 既往心肌梗死(%) 27.3 26.0 既往PCI(%) 13.4 13.8 既往CABG(%) 12.0 13.0 第41页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CURE–长期结果

心血管死亡或心肌梗死的联合终点0.150.100.050.010040100200300400累积事件率31%RRRp=0.002n=2658随访天数标准治疗‡

波立维+标准治疗‡12.6%8.8%第42页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CURE–30天结果

心血管死亡、心梗、或紧急血运重建的联合终点051015202530随访天数0.00.020.040.060.08累积事件率30%RRRp=0.03n=2658标准治疗‡

波立维+标准治疗‡6.4%4.5%第43页,共70页，2024年2月25日，星期天

波立维+ 单纯 p

值

标准治疗% 标准治疗% %PCI至30天重要 1.6 1.4 NS危及生命的 0.7 0.7其它重要的 0.9 0.7轻微 1.0 0.7 NSPCI至随访结束时重要 2.7 2.5 NS危及生命的 1.2 1.3其它重要的 1.5 1.1轻微 3.5 2.1 0.03PCI-CURE–安全性

出血并发症第44页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CURE–结论在CURE研究中接受PCI治疗的2658例患者中，从随机分组至随访结束，波立维治疗能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低

31％(p=0.002)从PCI至随访结束，长期使用†波立维能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低

25％(p=0.047)对需要行PCI的急性冠脉综合征患者，在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上应用波立维，能够获得早期的有益作用以及持续的长期益处第45页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI-CURE–临床意义PCI-CURE试验证实了以下处理的益处:在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上早期（PCI之前）开始应用波立维对已行PCI的不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死患者,在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上长期†给予波立维证实在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维的总体安全性和耐受性CURE和PCI-CURE的结果均提示，不论处理策略和计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛/无Q波性心肌梗死患者，均应尽早开始波立维治疗第46页,共70页，2024年2月25日，星期天TheCREDOTrial

Clopidogrel

fortheReductionofEvents

DuringObservation

执行委员会

主席:ProfessorEricJ.Topol

主要研究者

DoctorStevenR.Steinhubl

第47页,共70页，2024年2月25日，星期天PCI后的血小板激活早期和长期

缺血事件的危险

24小时内发病率:0.6%1急性血栓形成亚急性血栓形成

4周内

发病率:0.5%-5.7%1死亡或心梗

1年

发病率:15.8%21.MakK-Hetal.JAmCollCardiol.1996;27:494-5032.

SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18(suppl):I-380.Abstract1993支架植入的并发症动脉粥样血栓形成性疾病的并发症第48页,共70页，2024年2月25日，星期天CREDO目的在接受标准治疗（包括阿司匹林）的患者中，评价波立维75mg与安慰剂长期（1年）治疗的长期疗效在接受PCI的患者中，评价预先给予300mg负荷剂量治疗对28天时死亡（所有原因），心梗（Q或非Q波）或UTVR联合终点的影响评价波立维的安全性，尤其是大出血事件的发生及被迫停用研究药物的频率第49页,共70页，2024年2月25日，星期天CREDO终点1年终点到1年时首次出现下列的任何事件：死亡，心梗或中风28天终点到28天时首次出现下列症状群的任何事件：死亡，心梗或急性TVR第50页,共70页，2024年2月25日，星期天1年CREDO

波立维在PCI患者中的疗效和安全性A组B组n=2116患者PCI28天安慰剂负荷剂量

+ASA325mg安慰剂+ASA81–325mg波立维75mg+ASA81–325mgPCI前3–24小时波立维负荷剂量

300mg

+ASA325mg波立维75mg

+ASA325mg波立维75mg

+ASA325mg第51页,共70页，2024年2月25日，星期天基线特征 波立维* 安慰剂*

(n=1,053) (n=1,063)年龄(均数,年

SD) 61.5

11.2 61.8

11.0女性(%) 29.3 27.9 糖尿病(%) 27.5 25.4高脂血症(%) 74.1 75.3高血压(%) 67.4 69.6心脏病家族史(%) 41.5 42.9 心梗史(%) 33.5 34.4中风史(%) 6.4 7.0周围血管疾病(%) 9.7 10.3 第52页,共70页，2024年2月25日，星期天基线时的合并用药

波立维* 安慰剂*

(n=1,053) (n=1,063)

阿斯匹林(%) 29.9 29.6 Beta阻滞剂(%) 63.1 65.5 他汀类(%) 53.6 57.5ACE抑制剂(%) 33.0 34.2钙离子拮抗剂(%) 25.5 29.4第53页,共70页，2024年2月25日，星期天GPIIb/IIIa拮抗剂的应用

波立维* 安慰剂*

(n=900)PP (n=915)PP

GPIIb/IIIa拮抗剂的应用(%) 47.4 43.3

预先计划(%) 24.1 22.7

临时决定(%) 23.3 20.6

在进行PCI阶段GPIIb/IIIa拮抗剂的应用第54页,共70页，2024年2月25日，星期天需要PCI的临床诊断 波立维* 安慰剂*

(n=1,053) (n=1,063)

不稳定性心绞痛(%) 52.5 53.1近期心梗(%) 14.3 13.1稳定性心绞痛和其它(%) 32.8 32.8 第55页,共70页，2024年2月25日，星期天第56页,共70页，2024年2月25日，星期天

终点(联合)

%发生事件的病人

RRR,95%CI

波立维* 安慰剂*

(n=1053) (n=1063)

心梗，中风，死亡 8.5 11.5 26.9,

(3.9to44.4)

心梗，死亡 7.9 10.4 24.0,

(-0.9to42.7)

死亡 1.7 2.3 24.6,

(-38.9to59.1)

心梗 6.7 8.4 20.8,

(-8.4to42.1)

中风 0.9 0.9 10.0,

(-21.3to24.0)任何TVR 13.1 13.6 4.0,

(-21.3to24.0)任何血管再建 21.3 21.0 -1.1,(-21.7to16.0)波立维长期疗效:1年的结果第57页,共70页，2024年2月25日，星期天波立维的亚组分析结果0.60.81.01.2GPIIb/IIIa抑制剂是 (N=826)

否 (N=1289)ACS

是 (N=1407)

否 (N=694)糖尿病是 (N=560)

否 (N=1556)支架是 (N=1616)

否 (N=500)男性

(N=1510)女性

(N=606)总数

(N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.1 26.90.4

Hazardratio(95%CI)安慰剂较好波立维*较好RRR(1年时的效果，中风或死亡)第58页,共70页，2024年2月25日，星期天CREDO-1年结果1年的长期结果显示心梗，中风和死亡的联合终点RRR减少了27％(p=0.02)这种益处在所有的病人亚组均一致CREDO研究的患者接受了全美最好的标准治疗：几乎半数患者接受了GPIIb/IIIa抑制剂治疗，波立维在GPIIb/IIIa的基础上显示出进一步的益处从用药到行PCI的时间很短:3~24小时(遵循方案);平均=9.8小时第59页,共70页，2024年2月25日，星期天1年CREDO

A组B组n=2116病人PCI28天安慰剂负荷剂量

+ASA325mgPCI前3–24小时波立维负荷剂量

300mg

+ASA325mg波立维75mg

+ASA325mg波立维75mg

+ASA325mg第60页,共70页，2024年2月25日，星期天第61页,共70页，2024年2月25日，星期天第62页,共70页，2024年2月25日，星期天CREDO-28天结果28天的结果显示波立维预先治疗有带来益处的趋势(300mg负荷剂量):RRR=18.5%;p=0.23资料显示PCI的时间很重要(>6h和<24h);负荷剂量要尽可能早在静脉用GPIIb/IIIa基础上加用波立维有进一步的益处，安全性相似第63页,共70页，2024年2月25日，星期天总的安全性结果没有观察到致死性的出血或颅内出血波立维的治疗持续1年，大出血的发生没有统计学显著意