慢性乙型肝炎治疗的进展

关于慢性乙型肝炎治疗的进展HBV感染的流行情况

•全世界HBV感染者:3.5亿

•中国HBV感染者:1.2亿

•

慢性乙型肝炎:3000万

•20%可发展为肝硬化

•1%－5%可发展为肝癌

第2页,共38页，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展第3页,共38页，2024年2月25日，星期天

慢性乙型肝炎的抗HBV治疗

一.干扰素α

二.核苷类似物

三.免疫调节剂(一)非特异性免疫调节剂胸腺肽、胸腺素α1、左旋咪唑、中药等。(二)HBV特异性免疫调节剂

Pre-S2和S蛋白疫苗

CTL多肽疫苗

DNA疫苗第4页,共38页，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎的总体治疗目标减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间最大限度地长期抑制或消除HBV第5页,共38页，2024年2月25日，星期天持续病毒复制是慢性乙肝

病情进展的主要病因第6页,共38页，2024年2月25日，星期天HBVDNA水平与肝癌的相关性(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)第7页,共38页，2024年2月25日，星期天肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)第8页,共38页，2024年2月25日，星期天HBeAg和肝癌的关系肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810years9024681210台湾对11893例乙肝病人的长期随访,研究HBeAg和肝癌的关系第9页,共38页，2024年2月25日，星期天HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;肝硬化例数

%/年HBeAg(+)1 509 3 35 2.4

(+)

(+)2 134 6.8 3.5(+)

(-)2

74 6.8 1.5HBeAg血清转换3

269 8.6 21 0.9状态例数随访(年)第10页,共38页，2024年2月25日，星期天抗病毒治疗的一般适应证

ALT≥2×ULN如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；ALT<2×ULN肝组织学：KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；

具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗第11页,共38页，2024年2月25日，星期天对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，可根据肝穿刺病理结果，如G2炎症坏死需要抗病毒治疗。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常第12页,共38页，2024年2月25日，星期天

干扰素治疗慢性乙型肝炎普通

干扰素

聚乙二醇干扰素第13页,共38页，2024年2月25日，星期天普通

-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析37%33%8%2%17%01020304050HBVDNA<106拷贝/mLHBeAg消失HBsAg阴性干扰素未治疗12%对15个RCTs的荟萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6个月病人比例％第14页,共38页，2024年2月25日，星期天普通

-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析HBVDNA-nALT两者都应答HBsAg-干扰素6-12个月对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835患者%第15页,共38页，2024年2月25日，星期天PEG-IFN

-2a和普通干扰素治疗比较25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg转阴率(%)HBeAg转阴率n=46n=51n=51n=51HBVDNA转阴率ALT正常率HBeAg转换率25%25%n=46n=46n=51n=46第16页,共38页，2024年2月25日，星期天PEG-IFN

-2a治疗的联合应答率*

显著优于普通干扰素12%28%24%†获得应答的病人*(%)4.5MIUIFN-2an=51n=46所有剂量组n=143†P=0.036Cooksleyetal.JVH2003第17页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症Knodell指数下降Hepatology,1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景资料42例慢性乙肝患者6MU,tiw×24月随访12月以上*治疗组治疗前后对比P=0.01治疗前治疗后干扰素对照组治对照组疗组对照组对照组对照组对照组第18页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率(%)02468 10 12

(年份)5075100治疗组P=0.018对照组随访时间（年）Hepatology,1999,29:971-975第19页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低HCC累积发病率(%)502502468 10 12

(年份)对照组P=0.013

治疗组随访时间（年）Hepatology,1999,29:971-975第20页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗慢性乙型肝炎

根据5项长期随访（5-10年）研究结果：

干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：80%-90%,HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转

KorenmanJetal,AnnInternMed1991;114:629LauDT,etal,Gastroenterology1997;113:1660niederau,cetal,NEnglJMed1996;334:1422LokASF,etal,Gastroenterology1993;105:1833LinSM,etal,Hepatology1999;29:976

NEngJMed1996;334:1422Gastroenterology1997;113:1660Hepatology1997;26:1338Hepatology1999;30:257Gastroenterology1993;105:1833Hepatology1999;29:971Hepatology1997;26:1621第21页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗慢性乙肝小结持久完全应答率：20-40%

几点共识：

●

适应证：ALT升高(>3-5

ULN)、HBeAg和HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎

●

禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化

●

不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎

●

剂量和疗程：5MUtiw,疗程：6个月

●

完全应答者多数可获持久疗效

●

干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生

●

不良反应较多、较大

第22页,共38页，2024年2月25日，星期天核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定第23页,共38页，2024年2月25日，星期天拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果27375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）HBeAg血清转换患者(%)ALT

1

ULN(n=41)ALT

2

ULN(n=26)第24页,共38页，2024年2月25日，星期天拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.患者%月22744294n=836660398344059010012243648病毒学应答病毒反弹755025N=940/7肝癌应答者中第25页,共38页，2024年2月25日，星期天拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展

野生型

(n=221)YMDD变异

(n=209)(49%)随机化之后的时间(月)0510152025061218243036安慰剂(n=215)YMDD变异

野生型安慰剂5%13%21%疾病进展的患者比例%第26页,共38页，2024年2月25日，星期天阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT复常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg阴转HBeAg血清转换(PCR方法<1000copies/mL)%第27页,共38页，2024年2月25日，星期天阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝

5年研究结果(ITT)

68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者(%)血清HBVDNA

<1000拷贝/mLALT

正常化治疗时间(周)48961441924896144192n: 6958696555645364595567%24069%240第28页,共38页，2024年2月25日，星期天恩替卡韦治疗48周时

HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020第29页,共38页，2024年2月25日，星期天恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况ETV(n=314)LVD(n=314)ETV(n=296)LVD(n=287)ETV(n=124)LVD(n=116)72患者比例％6270615528

P=0.009P=0.01P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+第30页,共38页，2024年2月25日，星期天恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝

48周和96周时HBeAg血清转换比例P=0.33LVDETV患者比例％48周时96周时第31页,共38页，2024年2月25日，星期天替比夫定治疗且未出现基因型耐药

HBeAg阳性慢性乙肝患者累积e抗原血清学转换率（%）GLOBE与015研究中，HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者应用替比夫定或拉米夫定治疗2年。在这两项研究接受替比夫定治疗的患者中入组847名患者继续替比夫定治疗2年（2303研究），统计HBeAg阳性且未出现基因型耐药患者中累积HBeAg血清学转换率。替比夫定治疗至4年患者的e抗原血清学转换率逐年增加第32页,共38页，2024年2月25日，星期天替比夫定一年的HBeAg血清学转换率达25%HBeAg血清学转换率(%)*亚洲人群数据目前中国上市的核苷（酸）类似物共有四种。我们对其大型临床研究中1年的e抗原血清学转换数据进行对比。素比伏®显示出了高e抗原血清学转换的优势。1年均为ITT分析，非头对头比较第