第七章 药物动力学概述课件

第七章药物动力学概述要求：1．掌握药物动力学定义和研究内容。2．掌握消除速度常数、半衰期、表观分布容积、清除率等定义和意义。3．掌握房室模型等基本概念4．了解药物浓度与药理效应之间的关系1第七章药物动力学概述第一节药物动力学概念及发展一、药物动力学药物动力学（pharmacokinetics）应用动力学原理与数学处理方法，定量地研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的速度规律的科学。简称药动学吸收2第七章药物动力学概述药物动力学研究在药学领域实用意义。

1.药物动力学原理、方法——定量探讨药物结构与体内过程关系——结构改造、设计新药。2.生物利用度研究——体内质量指标的评价——高效、安全的制剂。3.药物动力学特征——根据有效血药浓度——设计剂量、最佳方案。

3第七章药物动力学概述第二节药物动力学研究内容及与相关学科的关系一、研究内容1．建立药物动力学模型；（建立数学模型，找出药物浓度与时间的关系，求有关动力学参数）2．探讨药物动力学参数与药物效应之间的关系；3．探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药；

（通过结构改造，定向寻找高效、低毒新药。）

4第七章药物动力学概述

4.

探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统；

（指导药物剂型设计、改进剂型、提高制剂质量、研制新产品。）

5.

以药物动力学的观点和方法进行药物质量的认识与评价；

（生物利用度）

6.

利用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定。

（使用药个体化、合理化）5第七章药物动力学概述二、药物动力学与相关学科关系

6第七章药物动力学概述

第三节药物动力学基本概念

一、药物动力学模型（一）隔室模型（compartmentmodel)

根据药物在体内过程和分布速度差异，将机体划分若干隔室，或称房室。

无生理学意义，常见的有单室模型、多室模型。1．单室模型（singlecompartmentmodel）药物机体迅速分布血液与各组织脏器动态平衡(均一体)。7第七章药物动力学概述2．双(二)室模型（twocompartmentmodel）药物进入机体后，在体内分布不均匀，一部分速度快，另一部分速度慢，这程度不同的两个独立系统被称为双室模型。

快

K12

慢药物中央室

周边室

心肝脾肾肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

8第七章药物动力学概述二、药物转运速度过程

1．一级速度过程（firstorderprocesses）:药物转运速度与体内药量或血药浓度一次方成正比。特点：半衰期与剂量无关；一次给药后血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。9第七章药物动力学概述2．零级速度过程（zeroorderprocesses）药物转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无关。特点：生物半衰期随剂量增加而增加。

如：静脉滴注给药速率、控释制剂（经皮吸收、渗透泵片）10第七章药物动力学概述3．非线性速度过程（nonlinearprocesses）当半衰期与剂量有关，血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量不成正比时的速度过程。Vm:药物在体内消除理论上最大速度；Km：米氏常数。特点：1）体内药物浓度下降不是指数关系2）半衰期随剂量增加而增加3）血药浓度-时间曲线下面积与药物吸收量不成正比4）药物排泄受剂量剂型影响5）存在竞争抑制6）维持剂量稍有增加，能引起血药浓度很大变化，有时可增加几倍。11第七章药物动力学概述

三、药物动力学参数1．速度常数(rateconstant)是描述速度过程的重要参数。可以定量比较过程快慢。单位：时间得到数h-1min-1（消除速度常数-单位时间内消除药物的分数。如k=0.17h-1每小时消除剩余量的17%）kkakek12k21k10等。

k=ke+kb+kbi+klu12第七章药物动力学概述2．生物半衰期（t1/2）(biologicalhalf-life)药物在体内药量或血药浓度消除一半所需要的时间。对药物来讲：超短半衰期（＜1小时——乙酰水扬酸0.25小时短半衰期（1~4小时—华法林2小时，度冷丁3小时）中长半衰期（4~8小时——茶碱4~7小时）长半衰期（8~24小时——心得安12小时）超长半衰期（＞24小时——安定55小时）有时根据消除某一百分数所需半衰期的个数计算

13第七章药物动力学概述3.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数。

V=X/C=X0/C04.清除率（clearance）单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的表观分布容积。也称总清除率。只表示从血浆中清除药物的速率和效率，不表示被清除的药量。

Cl=Clh+Clr(肝清除率、肾清除率)14第七章药物动力学概述

第八章单室模型

要求：1．掌握单室模型静脉注射、静脉滴注、血管外给药药物动力学参数的含义及利用血药浓度数据计算动力学参数的方法。2．熟悉静脉注射给药后，利用尿药数据计算动力学参数的方法。15第七章药物动力学概述第一节静脉注射一、血药浓度1．模型建立

静脉注射→分布机体各组织、器官→体内过程只有消除过程。

XOX静注k按一级消除给药剂量t时间体内药量16第七章药物动力学概述

dX/dt=-kX

负号表示体内药量随时间不断减少

2．血药浓度与时间关系上式经拉氏变换

X=X0e-kt

(∵X=VCX0=VC0)

C=C0e-kt两边取对数

㏒C=

㏒C0-kt/2.303(㏑C=㏑C0-kt)17第七章药物动力学概述3.基本参数求算药物在体内转运主要取决于一级速度常数

k和时间为0时血药浓度C0。根据㏒C=

㏒C0-kt/2.303

斜率=-k/2.303

截距=

㏒C0

作图误差较大，实际工作中用直线回归，设：㏒C=y-k/2.303=b㏒C0=ay=bt+ak=-2.303b㏒C0=a18第七章药物动力学概述4.其它参数19第七章药物动力学概述（2）表观分布容积

v=X0/C0

X0是给药剂量

C0可以求出因此可以求出V。

20第七章药物动力学概述

（3）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）

21第七章药物动力学概述

（4）清除率：

单位时间内机体清除掉相当多少体积的血液中的药物。

用数学式表示：

Cl=(-dX/dt)/C∵dX/dt=-kX∴Cl=kX/C∴Cl=kV

根据AUC=X0/kVkV=X0/AUC∴Cl=X0/AUC

因此：已知k、V或AUC均可求出Cl。22第七章药物动力学概述

二、尿药排泄数据

血药浓度受一定的限制：①含量测定方法精密度差；②血药浓度低时难检测；③干扰因素多；④受条件限制尿药法前提条件：①较多药物原型从肾排泄②符合一级速度③含量测定专一、精确④收集尿量大于7个半衰期。23第七章药物动力学概述1．尿排泄速度与时间关系（速度法）dXu/dt=keXdXu/dt:排泄速度Xu:t时间累计排泄药量ke：肾排泄常数

dXu/dt=keX0e-kt

两边取对数:

㏒（dXu/dt）=-kt/2.303+㏒X0ke

斜率=-k/2.303可求出k

截距=㏒X0ke可求出ke.注意：①求出的k不是ke

②用△Xu/△t代替dXu/dt有一定误差③用最小二乘法不用目测。24第七章药物动力学概述2．尿排泄量与时间的关系（亏量法）fr为肾排泄比25第七章药物动力学概述由公式：通过斜率可以求出K，截距可以求出Ke26第七章药物动力学概述注意：静注动力学参数求法有四种：

1.㏒C-t2.㏒Cm-t3.㏒(dXu/dt）-t4.㏒(X∞-Xu)-t

斜率均为-k/2.303,四条线平行，从斜率可求k.27第七章药物动力学概述

3.肾清除率

由此可知，用尿药排泄速度对相应的集尿间隔内中点时间的血药浓度作图，可得一条直线，直线的斜率即为肾清除率。28第七章药物动力学概述一、血药浓度静脉滴注是指以恒定速度向血管内给药的方式。1．模型的建立

特点：药物以恒定速度进入体内；体内药物以一级速度消除。所以，在0≤t≤T时体内药量的变化速度为两部分：进入体内k0,消除kX。

第二节静脉滴注

29第七章药物动力学概述2.血药浓度与时间关系

将上式经拉氏变换得

C-t关系式30第七章药物动力学概述

3．稳态血药浓度

（Steadystateplasmaconcentration）静脉滴注开始时血药浓度逐渐上升，然后趋于一个恒定水平，此时的血药浓度称“稳态血药浓度”或（坪浓度）。用Css表示。根据上式，当t→∞时，e-kt=0C→CSS

∴稳态血药浓度与静滴速度成正比。

31第七章药物动力学概述4．达稳态所需要的时间（达坪分数fss与半衰期t1/2的关系）在静脉滴注时，达坪浓度以前的血药浓度C小于Css，任何时间的C都可以用Css某一分数表示fss。

32第七章药物动力学概述

如以t1/2的个数（n）来表示时间，达到坪浓度某一分数需要n。无论任何药，无论t1/2长短都一样。∵kt=0.693/t1/2nt1/2=0.693n∴C=ko/kv(1-e-0.693n)=Css(1-e-0.693n)C/Css=1-e-0.693nfss=1-e-0.693n1-fss=e-0.693n

两边取对数㏒（1-fss）=-0.693n/2.303n=-3.32㏒（1-fss）n:达坪浓度某一分数需t1/2的个数。33第七章药物动力学概述二、动力学参数的计算

静脉滴注停止后，体内药物变化相当于静脉注射后血药浓度变化，只有消除过程，同样符合下列公式：

C=Coe-kt

但要注意其中字母的意义不同，可分两种情况：1．达到稳态后停滴C=Coe-kt此时Co=Csst=t’C=ko/kve-kt‘

两边取对数 ㏒C=㏒k0/kv-kt’/2.30334第七章药物动力学概述2．达稳态前停滴假设停药时间为T，此时

35第七章药物动力学概述

三、负荷剂量（loadingdose）

为了使血药浓度迅速达到坪浓度，先静脉注射一定剂量药物，这个剂量称负荷剂量或首剂量Xo。根据表观分布容积概念

V=X/C∴Xo=VC静脉注射负荷剂量后再静滴，此时血药浓度变化按两个部分之和来表示，即：

X=Xoe-kt+ko/k（1-e-kt）

C=Coe-kt+ko/kv（1-e-kt）36第七章药物动力学概述第三节血管外给药一、血药浓度1．模型建立

血管外：口服、肌内注射、皮下注射等。特点：有吸收过程，吸收、消除均为一级速度过程。2．血药浓度与时间关系血管外给药吸收部位药物变化速度与吸收部位药量成正比，吸收为一级速度方程。37第七章药物动力学概述体内药物变化等于吸收与消除速度之差：

将上两个方程建立方程组，经拉氏变换得：38第七章药物动力学概述应用：已知ka、k、F、V可求C、X；用于临床监测、给药方案调整。3．达峰时（tmax）和峰浓度（Cmax）及AUC（1）达峰时（tmax或tp）和峰浓度（Cmax或Cm）将上式展开：39第七章药物动力学概述40第七章药物动力学概述结论：药物的tmax与ka、k有关，与剂量大小无关，而Cmax与剂量成正比。意义:tmax与Cmax能反映制剂中药物吸收速度，若固体制剂崩解、溶出快，则吸收快，tmax小，Cmax大。（2）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）公式推倒与静脉注射相同：

41第七章药物动力学概述4．用残数法求k和ka残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，又称羽毛法、削去法、剩余法等。凡是二项、三项指数均可用此法求参数。42第七章药物动力学概述设ka》k，若t→∞，e-kat=043第七章药物动力学概述Ae-kt为外推浓度，C为实测浓度，它们之间的差为残数浓度，用Cr表示。具体步骤：（1）以㏒C对t作图（2）用消除相几点作直线，通过斜率k

（3）将直线外推求吸收相各时间外推浓度

C1、C2、C3

（4）求残数浓度C外-C测=Cr

（5）以㏒Cr对t作图，求ka注意：ka》k对大多数药物合适；吸收相取样大于3点；t很大。44第七章药物动力学概述

5．Wagner-Nelson（W-N）法

（一室模型法、待吸收分数法）

本法是求吸收速度常数的一个经典方法.45第七章药物动力学概述具体步骤：（1）以㏒C对t作图，从曲线后段求k（2）作C-t图，用梯形法求

46第七章药物动力学概述推导：设任何时间体内已吸收的药量为XA，XA等于当时体内存在的药量X及已消除的药量XE之和。

XA=X+XE

对t微分

47第七章药物动力学概述t时被吸收的药物分数Fa为

假设吸收为一级过程

:48第七章药物动力学概述6．滞后时间（Lagtime）滞后时间是指给药开始至血液中开始出现药物的那段时间，常用tlag表示。药物吸收时间=取样时间-滞后时间49第七章药物动力学概述求算方法：（1）作图法外推线与残数线交点引横坐标垂线，交点为to（2）参数计算法㏒Cr=㏒C（3）抛物线法：三点联立方程（取吸收相前三点）

C=Ao+A1t+A2t2C=0t=t0

50第七章药物动力学概述二、尿药排泄数据

血管外给药同样可以用尿药法处理。（1）速度法（2）亏量法

注意：公式与静脉注射有什么不同？应注意什么？51第七章药物动力学概述小结：

1．静脉滴注、非血管给药血药浓度-时间关系式

2．稳态血药浓度、达稳分数

3．动力学参数求法（tmax、Cmax、AUC、k、ka）（残数法、待吸收分数法

4．概念：负荷计量、滞后时间52第七章药物动力学概述2.亏量法第七章药物动力学概述习题：1.给一个50kg体重的患者静脉注射某抗生素6mg/kg，测得不同时血药浓度如下：

t(h)0.25o.51.05.166.012.018.0C(µg/ml)8.227.887.263.03.081.120.40

求：（1）消除速度常数，表观分布容积，半衰期，清除率。（2）描述上述血药浓度的方程（3）静脉注射后10小时的血药浓度。（4）若剂量的60%以原型从尿中排出，则肾消除率是多少？（5）该药消除90%需多少时间？（6）该药的血药浓度低于2µg/ml时无效，它的作用时间有多长？（7）如果将药物剂量增加一倍，则药物作用持续时间增加多少？第七章药物动力学概述解：（1）根据㏒C=

㏒C0-kt/2.303

斜率=-k/2.303

选两点:（log8.22=0.91，t=0.25)(log0.4=-0.398，t=18)

斜率=(0.91+0.398)/(0.25-18)=-0.074

k=0.17(h)

V=X0/C0

log8.22=-0.17x0.25/2.303+logC0

C0=8.47(µg/ml)V=X0/C0=300/8.47=35.4

(L)第七章药物动力学概述t1/2=0.693/k=0.693/0.17=4.0(h)Cl=kV=0.17x35.4=6.018(L/h)(2)根据：C=C0e-kt

C=8.47e-0.17t(3)根据㏒C=

㏒C0-kt/2.303㏒C=

㏒8.47-0.17x10/2.303=-0.738+0.928=0.19

C