药物基因组学在精神分裂症精准医疗中的应用

同患者的药物疗效和不良反应、病程预后等均呈显著个体差异，常用抗精神病药治疗有30%~50%的患者疗效欠佳，约30%的患者出现严重而持久的不良反应1。患者常因缺乏指南均强调，需在充分考虑患者临床症状群特征、药理特性等因素后，给出推荐治疗方案。治疗过程中，采用阳性和阴性症状量表(PositiveandNegativ关键。抗精神病药疗效的遗传率为60%~80%,即遗传因素可解释60%~80%疗效个体差缩短住院时间，减少用药弯路，节省医疗费用。临床研究显示，抗精神病药早期应答(2周末PANSS减分率≥25%)患者6周末和6月末预后良好，提示尽早开展精准医疗决策极为建。此外，治疗不同阶段参考治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring)进行药物剂量药物遗传学概念出现于1959年，即采用遗传学技术预测药物疗效或不良反应的个体差异，研究策略分为候选基因和基因组研究，二者均关注药代动力学和药效动力学遗转运及靶基因多态性关联。美国FDA公布的165种药222个遗传标记，涉及46%药代和41%药效基因，常见领域为肿瘤(37%)、传染病(12%)和精神病学(9%)[4]。药代学研究重点关注细胞色素P₄50超家族(cytochromeP₄soproteins,CYP)基因，分为慢代谢、中间代谢、快代谢和超快代谢四型，不同人群药物清除率个体差异可达25%～200%。慢代谢者易出现血药浓度过高和蓄积中毒风险，超快代谢者易出现血药型指导抗精神病药剂量参考标准[5]:慢代谢患者，使用阿立哌唑需降低最大治疗量至10mg/d(或最大日剂量的67%),服氟哌啶醇需减少60%用量或换替代药如喹硫平、CYP3A4也负责20%抗精神病药代谢，可解释临床抗精也对药物疗效及血药浓度有一定影响，但对抗精神病药治疗和剂量调节的临床相关性药代学研究同样关注药物转运的影响因素，如多药耐药(multidrugresistance1,动将药物外排发挥门卫作用。MDR1基因多态性显著影响脑内奥氮平药物浓度及疗效，基因敲除小鼠脑内奥氮平浓度是野生型小鼠的3倍[71;该基因还与氯氮平致粒细胞减药效学候选基因研究更多关注多巴胺受体D型(dopaminereceptors,DRD)和5-羟色胺受体(5-hydroxytryptaminereceptors,HTR)等，如DRD2、DRD3、HTR1A、HTR2A等，可通过影响脑内受体表达密度、亲和力或神经递质传递效率等与抗精神病药疗效关联。其他疗效易感基因有5-羟色胺转运体、儿茶酚-O-甲基转移酶、离子型G蛋白编码β3、突触传递蛋白25等[8]。因子样受体等基因多态性与抗精神病药所致体重增加不良反应关联。人类白细胞抗原 药物基因组学研究发现，临床抗精神病药干预试验样本中接触蛋白关联蛋白样蛋白5基因与抗精神病药疗效弱关联，食欲素受体和线粒体基因等与药源性体重增加关联新基因如原钙黏蛋白、谷氨酸转运体基因等关联，多基因交互可预测71.3%抗精神病药疗效个体差异[14];外显子组测序发现疗效差的精神分裂症患者中，谷氨酸受体通甲基化等表观遗传因素也可能与抗精神病药疗效相关，有望成为预测药物疗效的可靠指标。总之，多组学协同研究进展为精神分裂症的精准医疗和新药研发提供了崭新思基因组学的快速发展极大助推了药物遗传学研究在精准医学的临床转化。美国梅奥诊所将药物基因组学数据整合入患者电子病历库，通过临床决策支持系统指导患者用药，提供抗抑郁剂和抗精神病药药代/药效学处方指南，建立精神病学精准医疗规范，大大降低误诊和漏诊率，提高有效率。神经精神药理学与药物精神病学协会专家组2004年发布了精神药物治疗药物监测指南，倡导治疗药物监测与药物基因组学联合用于临床实践。2017年更新版治疗药物监测指南明确纳入多个抗精神病药基因检测如为未来重点发展方向之一。临床常用商品化药物基因检测产品有：瑞士Roche公司AmpliChipCYP450、美国转运体、HTR2A、HLA-B*1502、HLA-A*3101等药代、转运和药效基因。多项研究表明临床药物基因检测产品对指导临床决策有重要意义，相比常规药物治疗组，GeneSight等基因指导治疗组可提高临床应答率2.26倍、治愈率2.5倍、依从性6.3%,不良反应发生率下降17.1%,87%患者生活质量改善，治疗费降低3764美元/2019年美国FDA对基因检测公司和医疗机构发出警告，限制商品化药物基因组学临诊所以不恰当方式刺激患者停止或更换他药。其次，目前基因检测多由医生建议、基供的药物基因组学建议循证级别不足，影响药物安全使用。所幸国际大型药物基因组学研究仍在不断发展壮大，美国精准医学计划核心全民健康项目拟招募100万人，全面收集健康信息及遗传基因序列，随访10年，有望对未来精准医疗应用提供重要证据。我国也启动了精准医学计划和慢病专项，拟基于大型临床队列评估及基因组检测目前，精神分裂症精准医疗仍面临多项挑战。首先是技术层面，临床研究的循证医学依据不足，如多数药物基因组学研究样本量较小(<1000例)、临床队列量化评估不够规范全面、随访时间较短等，因此在全球范围内药物基因组学研究需要更高质量、更客观的量化评估和更大规模的临床队列，中国汉族人群循证医学数据亦需加强。其次是临床层面，多数临床医生未接受精准医疗专业培训，对结果解读及精准临床决策能力仍需提高，专业遗传咨询师和临床药师的欠缺影响了结果解读及临床决策。最后是政策层面，目前药物基因组学检测费用仍较昂贵，且未能全面纳入医保，使该检测只能保证部分患者获益，相关制度导向因素的影响仍不明朗，如医疗收费体系一定程尽管如此，精准医学近年来总体发展态势良好，临床检测技术平台日趋成熟和高效，临床采样后3~5d即可获得临床指导意义的个体药物基因组学信息。已有研究提示，无论对首次发病未用药患者、慢性病患者还是难治性患者，与现行经验化治疗方案相比，药物基因组学检测结合临床量化评估的基因指导治疗方案，均具有不可替代的优势。国家药监部门强化规范监管、医疗收费体系革新等也将起到重要推动作用，以保障患者、家庭和社