药理学第二十一章解热镇痛药

药理学第二十一章解热镇痛药本章内容概述第一节概述第二节水杨酸类阿司匹林第三节苯胺类对乙酰氨基酚第四节吲哚衍生物及其类似物吲哚美辛第五节丙酸类布洛芬第六节选择性环氧酶-2抑制剂第七节其他解热阵痛抗炎药第二十一章解热镇痛药

[定义]是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为非甾体类抗炎药（NSAIDS)。第一节概述

1750年：柳树皮可以止痛和治疗“发热”，柳树皮苦味苷——名为“水杨苷”1838年：从水杨苷制成水杨酸1860年：用酚合成水杨酸1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热1899年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市

解热镇痛药发展史1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称

1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：发现NSAIDs抑制COX。相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类等1991年：证实了COX有两种同工酶近年来：选择性环氧酶-2抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮

解热镇痛药发展史1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了:

塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆

罗非昔布——默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络

解热镇痛药发展史7

2004年9月30日，美国默沙东制药公司宣布，从全球市场上召回解热镇痛药———万络(化学名：罗非昔布，rofecoxib)，原因是患者连续服药超过18个月，患心脏病和中风的几率会大大增加。

水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）、水杨酸钠苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、非那西丁吲哚衍生物及类似物：吲哚美辛（消炎痛）丙酸类：布洛芬（异丁苯丙酸）、酮洛芬选择性COX-2抑制剂：美洛昔康、塞来昔布、尼美舒利其他类：保泰松双氯芬酸解热镇痛药的分类通过抑制PG合成酶——环氧酶（cyclooxygenase,COX），减少PG合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。

解热镇痛药的作用机制战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说COX位于细胞微粒体内，参与PG合成。有多种，COX-1和COX-2研究较深入。COX-1为结构型：存在于血管、胃、肾等组织中。参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节。COX-2为诱导型：参与炎症病理过程。COX类型与作用COX-1与COX-2特性的比较COX-1COX-2生成

固有的需经诱导功能生理学：促PL聚集(TXA2)抗PL聚集(PGI2)

保护胃粘膜(PGE2)生理学：妊娠时PG合成增加病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症发热机制病原体及其毒素等外源性致热源机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG的合成增加体温调节中枢体温升高（发热）调定点提高至37℃以上产热↑、散热↓解热作用机制感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG的合成增加体温调节中枢体温升高（发热）解热镇痛药参与过敏反应支气管收缩白细胞趋化诱发炎症细胞膜磷脂PGH2LTS

PGG25-HPETE花生四烯酸TXA2PGF2αPGI2PGE2磷脂酶A2异构酶PGI2合成酶(血管内皮)环氧酶

脂氧酶TXA2合成酶(血小板)

还原酶致炎致热致痛收缩子宫舒张支气管保护胃粘膜收缩支气管收缩血管促血小板聚集收缩血管甾体抗炎药NSAIDs(-)(-)血管扩张抗血小板聚集解热镇痛药的解热机制

解热作用

降低发热病人体温，对正常体温者几无影响体温调节中枢：下丘脑

发热机制，PG与发热的关系解热镇痛药解热的机制

解热镇痛药的共同作用

发热是机体的一种防御反应，各种不同热型也是诊断疾病的重要依据，药物使用原则下：解热镇痛药的解热使用原则②热度过高，持久发热可（头痛、失眠、昏迷等）①一般发热者不急于使用③配合其他药物对因治疗严重者危及生命，用解热药1.降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。2.作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。

一、共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎作用。（一）解热作用[发热]当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后→刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素1）→作用于下丘脑前部→PG合成与释放↑→刺激体温调节中枢→调定点上移→体温↑。

解热机理：抑制中枢环氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。对小儿、年老体弱慎防虚脱。解热镇痛药的解热机制

药物体温影响的作用机制药效临床应用阿司匹林

抑制中枢PG合成而降低体温(体温调定点恢复正常)降低发热者体温，不降低正常者体温。(影响散热过程,不影响产热过程)

解热(仅比较两者对体温影响的差异）

氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调定点调节失灵(增高或降低)受外界温度的影响，外界温度升高，则体温随着升高。必须配合物理降温，能降低发热者、正常者体温。（产热减少，散热增加）人工冬眠、低温麻醉(二）镇痛作用1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.镇痛的同时不产生欣快感，不抑制呼吸，无耐受性和成瘾性。3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。一、共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎作用。药物镇痛作用机制药效及临床应用不良反应解热镇痛抗炎药抑制外周PG合成(即作用部位在外周)镇痛作用较弱，用于钝痛(其他:解热,风湿,类风湿等)胃肠道及血液系统反应等.没有成瘾性阿片类药物通过激动CNS的阿片受体(即作用部位在中枢)镇痛作用强，用于锐痛(其他:心源性哮喘,人工冬眠等)抑制呼吸等.成瘾性强.镇痛药与解热镇痛抗炎药区别镇痛药解热镇痛药作用机制

中枢,（＋）阿片R

抑制PG合成镇痛主要在外周药理作用

镇痛镇静抑呼吸解热镇痛抗风湿

无解热、抗风湿无抑呼吸、便秘不良反应耐受、成瘾

胃肠、血液、肝肾主要应用剧痛、麻前给药发热、钝痛、关节炎过敏疼痛痛的产生：组织损伤炎症刺激致炎致痛物质释放增多提高痛觉对致炎致痛物质的敏感性刺激感觉神经末梢除苯胺类外，都具有抗炎作用，可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。[机理]

抑制环加氧酶（COX）→PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。

（三）抗炎、抗风湿作用一、共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎作用。近年来发现COX有两种同工酶，简称COX1与COX2，两者为同分异构体。

COX1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。

COX2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX2，使PG合成减少有关。第二节水杨酸类乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）【体内过程】

1.PO易吸收，其吸收度和溶解度与胃肠pH有关。与血浆蛋白结合率高达80%～90%。2.主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由肾排泄。在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。3.可通过血脑屏障及胎盘屏障。4.尿液的pH变化对其排泄影响大。【体内过程】

乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）【阿司匹林药理作用】

1.解热、镇痛

有较强的解热镇痛作用，能使发热者的体温降到正常，而对体温正常的无影响。用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。

抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎对症治疗的首选药物。大剂量用药能迅速缓解红肿热痛炎症反应。血药浓度比一般解热镇痛用量大1～2倍。

2.抗炎、抗风湿【阿司匹林药理作用】

[机理]

抑制环加氧酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。

3.抗血栓形成（小剂量）【阿司匹林药理作用】

阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制图解【阿司匹林不良反应】

1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、恶心、呕吐，胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。原因：①口服可直接刺激胃粘膜；②血浓度高则兴奋CTZ；③抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。3.凝血障碍：常规剂量抑制血小板聚集，使出血时间延长，用VitK防治。大剂量或长时间用药抑制凝血酶原生成。【阿司匹林不良反应】

2.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘--阿斯匹林哮喘:白三烯相对升高。因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。4.水杨酸反应（大于等于5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。须立即停药，静脉注射碳酸氢钠的葡萄糖生理盐水溶液以纠正酸血症和碱化尿液加速水杨酸排泄。【阿司匹林不良反应】

1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；【药物相互作用】3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。CompanyLogo阿斯匹林现在和未来全世界每年消耗45000吨阿斯匹林。中英科学家组织37个国家近千家医院参加大规模临床试验，治疗急性缺血性中风（即脑梗塞）具肯定疗效。预防和治疗急性心肌梗塞疗效显著。阿斯匹林和降低胆固醇的药物“斯塔丁”并用，可降低患结肠癌的危险。阿斯匹林可防止一些廉价抗生素造成的耳聋。CompanyLogo治疗胆道蛔虫病；降低肠癌的发生率；对长有肠息肉的人，可预防息肉癌变；治疗脚癣、偏头痛、糖尿病、老年性白内障、妊娠高血压、老年性痴呆、下肢静脉曲张引起的溃疡。

难怪阿斯匹林最早的生产商拜耳公司主席巴克马说，服食两粒阿司匹林和叫醒我差不多成为美国的传统。虽然这药品已有100年的历史，但它在今时今日仍在发挥作用。CompanyLogo赖氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9g相当于0.5g的aspirin。其水溶性大，可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强4

5倍，可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛、醋氨酚）对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（肾脏及血红蛋白），已不单用。苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚，它是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。第三节苯胺类

[扑热息痛特点]1.无抗炎、抗风湿作用；2.解热作用和阿斯匹林相当，镇痛较弱，常用于感冒发热、头痛等；3.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小；4.过量（成人1次10～15g）急性中毒可致肝损伤甚至肝坏死；吲哚美辛（消炎痛）[特点]1.为最强的PG合成酶抑抑制药之一，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用；2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效；3.不良反应多(胃肠反应、CNS、造血系统)4.用于其他药物不能耐受或疗效不佳者。对骨关节强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热均有效。第四节吲哚衍生物及类似物

发生率35％－50％。

胃肠反应。

CNS反应25％－50％，头疼、眩晕、精神失常。

造血系统粒细胞↓、血小板↓、再障。

过敏反应皮疹、哮喘。

孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。[吲哚美辛不良反应]1.解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。2.对胃肠道刺激小，病人易耐受。3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。布洛芬第五节丙酸类

非选择性COX抑制剂1.镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效；2.用于风湿性及类风湿性关节炎，多种原因疼痛，痛风。吡罗昔康（炎痛喜康）第六节选择性COX-2抑制剂吡罗昔康(piroxicam)

美洛昔康(meloxicam)

疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似,但不良反应较少.

尼美舒利(nimesulide)：

常用于类风湿关节炎和骨关节炎，呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔炎症，偶有消化系统不良反应，轻微而短暂.[应用注意]1.本药对症不对因，在对症治疗时要明确病因。2.有过敏史的患者慎用。3.不良反应较大，除风湿病外，一般用药不超过1周。4.冠心病或脑血栓的患者，一般用小剂量(50mg)。

保泰松及羟基保泰松特点：1.抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；2.较大剂量可以促进尿酸的排泄，可用于急性痛风的治疗；3.毒性大，不良反应多，已少用。第七节其他解热镇痛抗炎药保泰松及羟基保泰松不良反应：发生率:10％－45％，故不宜长期大量使用。胃肠反应溃疡病患者禁用。水钠潴留促进钠、水重吸收。高血压、心衰患者禁用。过敏反应皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞↓、血小板↓、再障。肝肾损害肝肾功能不全者禁用。

甲状腺肿大及粘液性水肿，抑制甲状腺摄取碘所致。保泰松及羟基保泰松每片含氨基比林150mg、非那西丁150mg、咖啡因50mg、苯巴比妥15mg

每2ml内含氨基比林0.1克，安替比林0.04克，巴比妥0.018克。

康泰克盐酸伪麻黄碱+马来酸氯苯那敏（扑尔敏）白加黑片白：对乙酰氨基酚＋盐酸伪麻黄碱＋氢溴酸右美沙芬(取代可待因的高效安全止咳药，属于非麻醉性药物，老少皆宜

)黑：再加上盐酸苯海拉明(镇静抗过敏药，为组织胺H1受体拮抗剂能对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加

)速效伤风胶囊对乙酰氨基酚+人工牛黄+马来酸氯苯那敏+咖啡因世一治感佳山芝麻、穿心莲，三叉苦、薄荷脑、