剂型因素影响

关于剂型因素影响案例一：硝苯地平（心痛定）是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果最佳，是治疗变异心绞痛和高血压的首选药物，宜于长期服用。面前已研制出胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、控释片等。规格：片剂10g/片，胶囊5mg/胶囊；喷雾剂100mg/瓶。用法及用量：口服：一次5~10mg,每日3次，急用时舌下含服，对慢性心力衰竭，每6小时20mg;咽部喷药,每次1.5~2mg问题：1.试分析硝苯地平各种剂型的特点？2.如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？第2页,共66页，2024年2月25日，星期天二、剂型对药物吸收的影响

药物的剂型对药物的吸收和生物利用度有很大影响。

在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片同一剂型不同给药途径：甲硝唑①口服制剂给药②口腔黏膜给药不同机型给药硫酸镁：①口服用于泻药②注射用于治疗惊厥3第3页,共66页，2024年2月25日，星期天(一)液体制剂液体药剂的概念是指药物以不同的分散方法和分散程度，分散在适宜分散介质中制成的液态剂型，可供内服和外用。药物：固体、液体、气体（不同形式）分散方法：溶解、胶溶、乳化、混悬分散程度：离子、分子、胶粒、液滴、微粒4第4页,共66页，2024年2月25日，星期天（二）液体制剂的分类1．按分散体系分类：（1）均相分散体系：药物以分子、离子状态分散于液体介质中，无相界面，真溶液。①低分子溶液剂：由低分子（<1nm）药物分散在分散介质中形成的液体制剂，也称溶液剂。②高分子溶液剂：由高分子化合物（1-100nm）分散在分散介质中形成的液体制剂。

第5页,共66页，2024年2月25日，星期天（2）非均相分散体系：药物以微粒（或微滴）形式分散于液体分散介质中，有相界面①胶体溶液型液体制剂：又称为疏水胶体溶液。由胶粒形态（分子聚集体，1～100nm）分散在分散介质中所形成的分散体系，②乳浊液型液体制剂：由不溶性液体药物以乳滴（>100nm）状态分散在分散介质中所形成的不均匀分散体系。③混悬液型液体制剂：由不溶性固体药物以微粒（>500nm）状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系第6页,共66页，2024年2月25日，星期天分散体系均相分散体系（分子或离子分散）非均相分散体系（微粒或液滴分散）低分子溶液剂----分子或离子分散高分子溶液剂----高分子化合物分散溶胶分散体系粗分散体系乳浊液型液体制剂混悬液型液体制剂胶体溶液型液体制剂真溶液型液体制剂第7页,共66页，2024年2月25日，星期天1、溶液剂

药物以分子或离子状态分散，在口服制剂中吸收最快，且较完全。

影响因素：溶液粘度、渗透压；增溶作用；络合物的形成以及药物的稳定性等。第8页,共66页，2024年2月25日，星期天2、乳剂

生物利用度高，原因：乳剂中油脂可促进胆汁分泌；乳化剂可改变胃肠粘膜性质；乳剂中药物的分散程度大，这些均促进药物吸收。3、混悬剂

水性混悬剂是一种高效剂型。影响吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间的相互作用。9第9页,共66页，2024年2月25日，星期天(二)固体制剂

1、散剂

散剂比表面积大，易分散，服用后不经过崩解和分散过程，吸收快，生物利用度较高。贮存中要防止吸湿。

2、胶囊剂

服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较片剂，药物吸收更快。

影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空胶囊的质量及贮存条件等。10第10页,共66页，2024年2月25日，星期天3、片剂由于制备过程中加入了较多辅料以及压片时减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释放-溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度变异较大。

影响因素有：片剂的崩解、溶出、药物颗粒大小、晶型、pKa及脂溶性等。11第11页,共66页，2024年2月25日，星期天三、制剂处方对药物吸收的影响(一)辅料的影响

辅料不仅会改变药物的理化性质，且直接影响到制剂中药物的吸收速度和程度。1.黏合剂

注意黏合剂的用量和种类选择

阿拉伯胶浆可延缓崩解溶出，而低粘度HPMC、PVP则有利于片剂的崩解溶出。12第12页,共66页，2024年2月25日，星期天13第13页,共66页，2024年2月25日，星期天2、稀释剂(对主要药物的吸附和分散作用）对于难溶性、小剂量药物如为亲水性辅料，将有助于改善疏水性药物的润湿性，促进药物的溶解吸收；稀释剂如对药物产生吸附作用，则可能延缓药物释放与吸收而使疗效降低。14分散作用利用不溶性吸附剂使药物分散，增加药物的表面积，从而增加溶解速度。第14页,共66页，2024年2月25日，星期天复旦大学药学院15第15页,共66页，2024年2月25日，星期天3、崩解剂

崩解剂主要目的消除因粘合剂或由于加压而形成结合力而使片剂崩解

崩解剂的品种、用量、加入方法对药物的溶出均有影响。一般崩解剂在颗粒内外同时加，崩解溶出效果最好。崩解剂崩解时间氢氧化铝片5%淀粉29min5%CMS-Na<1min16第16页,共66页，2024年2月25日，星期天4、润滑剂

润滑剂多为疏水性的物质，能阻止药物与胃肠液的接触，妨碍药物的润湿，延缓药物的崩解、释放和吸收。注意制剂中加入的量。（1）增加颗粒的流动性（2）减轻物料对冲模的粘附性（3）降低颗粒间及其与冲头、模孔壁的摩擦17度米芬咽喉

硬脂酸镁1:3860滑石粉1:100000第17页,共66页，2024年2月25日，星期天18第18页,共66页，2024年2月25日，星期天5、增稠剂

溶液剂和混悬剂中常加入一些增稠剂来改善制剂的性质，当溶液黏度增加时，溶出、扩散减慢，药物的吸收降低。例：大鼠体内吸收水杨酸钠溶液>含2%MC的水杨酸钠溶液19第19页,共66页，2024年2月25日，星期天6、表面活性剂

表面活性剂对药物吸收的影响较复杂，可促进或延缓药物吸收。促进吸收：降低表面张力，

疏水药物粒子表面的润湿性溶解消化道上皮细胞膜脂质，上皮细胞通透性延缓吸收：形成胶束，药物难以释出，药物通过生物膜20第20页,共66页，2024年2月25日，星期天21第21页,共66页，2024年2月25日，星期天(二)药物间及药物与辅料间的相互作用1、胃酸调节如同时服用其他药物引起胃肠道pH改变，将影响弱酸、弱碱性药物的吸收。2、络合作用药物＋络合剂⇋药物络合物通常只有游离药物才能透过生物膜，如药物与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。例：Ca2+与四环素→难溶性络合物22第22页,共66页，2024年2月25日，星期天

3、吸附作用

物理吸附(溶液中药物⇌吸附药物（可逆吸附)

化学吸附

(不可逆，对药物吸收影响大)

例：活性炭、白陶土23第23页,共66页，2024年2月25日，星期天4、固体分散作用亲水性材料作载体，↑药物溶出和吸收不溶性或肠溶性材料作载体，延缓药物释放5、包合作用

包合物是一种分子被包藏在另一分子的空穴结构内的复合物，这种结合属于物理过程(如疏水键、氢键、范德华力等作用)。24第24页,共66页，2024年2月25日，星期天25第25页,共66页，2024年2月25日，星期天四、制备工艺对药物吸收的影响(一)混合与制粒1、混合

混合方法不同，会对药物分散表面积产生不同影响，从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药物。例：地高辛-乳糖，研磨粉碎法>溶剂分散法2、制粒不同制粒方法所得颗粒的形状、硬度等均不同，致使药物的崩解存在较大差异。26第26页,共66页，2024年2月25日，星期天(二)压片与包衣1、压片压力大小影响片剂的孔隙率，从而影响片剂的崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。有些药物的溶出速率不受压力影响，如水杨酸、阿司匹林等；有些药物的溶出速率随压力增大而减小，如苯巴比妥片剂；有些药物的溶出速率随压力增大而增大直至最大，然后又减小。27第27页,共66页，2024年2月25日，星期天28第28页,共66页，2024年2月25日，星期天2、包衣

药物吸收快慢与包衣层的厚度、包衣材料的种类以及药物的溶解性有密切关系。

包衣材料：受肠道pH的影响很大，影响药物的滞留时间。

衣层厚度：影响药物的崩解度29第29页,共66页，2024年2月25日，星期天30第30页,共66页，2024年2月25日，星期天第五节口服药物吸收与制剂设计一、药物的吸收特征与制剂设计

三个参数描述药物的吸收特征：

吸收指数:药物在胃肠道渗透性高低函数

剂量指数：药物溶解性能函数

溶出指数：药物从制剂中释放速度函数31渗透性：高渗透性药物是指在没有证据证明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的药物被吸收剂量指WHO推荐单次最大给药剂量在PH1~7.5范围，如果药物单次最大给药剂量可溶于不多于250ml的介质中，则认为该药物为高溶解性药物第31页,共66页，2024年2月25日，星期天1、吸收指数(absorptionnumber,An)

预测口服药物吸收的基本变量Peff：有效渗透系数；R：肠道半径；Tsi：药物在肠道中的滞留时间；Tabs：肠道内药物的吸收时间对某一个体，Peff和Tsi决定了An的大小。Peff<2，药物吸收不完全；Peff>2，药物能完全吸收32第32页,共66页，2024年2月25日，星期天对于口服溶液剂（药物的溶出不限制药物的口服吸收)

F：吸收分数

当An=1.15，约90%药物吸收

An>1.15时，吸收较完全33第33页,共66页，2024年2月25日，星期天2、剂量指数(dosenumber,Do)

评价水溶性药物口服吸收的参数M：药物剂量；V0：溶解药物所需体液体积，通常设为250ml；Cs：药物的溶解度

Do<1说明为高溶解药物，>1则说明为低溶解药物。Do值小，吸收好当服用相同剂量药物时，饮用较多水时吸收佳。34Do是药物在一定体积（250ml）水中的浓度与饱和溶解度的比值，也可看做是溶解该剂量药物所需水的份数（每份250ml)第34页,共66页，2024年2月25日，星期天

如吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），则

An大、Do小，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好

Do减小，F值增大，但药物不一定能达到最大吸收，因为An限制药物的吸收。35第35页,共66页，2024年2月25日，星期天3、溶出指数(dissolutionnumber,Dn)

主要反应药物从制剂中释放速度的函数用于评价受溶出扩散的剂型及难溶性药物吸收参数

D：扩散系数；r：粒子半径；

：药物密度；Tdis：药物溶出的时间

Dn越大，药物吸收越好;评价药物吸收的重要参数，受剂型因素的影响，并与F值密切相关。36第36页,共66页，2024年2月25日，星期天综合分析这三种参数，可判断药物被吸收的可能性。当Dn值高、Do值小，吸收取决于An；当Dn、Do值均很小，溶出控制药物吸收；当Dn、Do值均很大，则Do值控制药物吸收总之：较大的An和Dn值，或较小的Do，F值较高37第37页,共66页，2024年2月25日，星期天结论：

高通透性、较小的粒子、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多的水以及延长药物在延长胃肠道的滞留时间等均可增加药物的吸收。38第38页,共66页，2024年2月25日，星期天二、促进药物吸收的方法(一)提高药物溶出速度改善药物的溶出是设计速效药物制剂，提高生物利用度的主要方法。1、增加药物的溶解度(1)制成盐类(2)制成无定型药物39分类限速过程制剂设计的重点制剂的策略Ⅰ类胃排空辅料不影响药物的溶解及渗透简单的胶囊或片剂Ⅱ类肠内溶出改善制剂的崩出与溶出药物微粉化+表面活性剂、纳米技术、固体分散体、熔融制粒Ⅲ类跨膜作用改善膜的渗透性简单的胶囊或片剂+吸收促进剂Ⅳ类多种因素改善溶出和渗透性联合Ⅱ类+吸收促进剂第39页,共66页，2024年2月25日，星期天(3)加表面活性剂应注意其使用浓度，通常在CMC以下为宜。2、增加药物的比表面积(1)微粉化技术(2)固体分散技术40第40页,共66页，2024年2月25日，星期天(二)加入口服吸收促进剂吸收促进剂(permeationenhancer)：是一些特异或非特异性增强药物胃肠道透过性，劲儿起到提高血药浓度和生物利用的制剂材料。41第41页,共66页，2024年2月25日，星期天复旦大学药学院促药物跨细胞膜转运机制：①降低粘液粘度和弹性；②提高膜的流动性；③膜成分的溶解作用；④与膜蛋白相互作用。42第42页,共66页，2024年2月25日，星期天促进药物细胞旁路转运机制：①增加细胞旁路的水吸收，促进药物从该通道通过；②引发紧密连接处的肌动蛋白、肌球蛋白环的收缩，导致该部位空间扩展而增加通透性。43第43页,共66页，2024年2月25日，星期天44第44页,共66页，2024年2月25日，星期天三、释药调节与剂型设计

利用制剂学手段可改变药物的释放特征而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。在设计调节释药的剂型时，首先要了解药物的胃肠道吸收特征及吸收部位，其次是剂量及临床治疗要求等因素。45第45页,共66页，2024年2月25日，星期天(一)速释制剂

(

immediate-releasepreparation)

指采用特殊辅料和方法制备出比普通制剂释药速率还要快的制剂。例：口崩片、口溶片、分散片46第46页,共66页，2024年2月25日，星期天(二)缓控释制剂

(sustained-releaseandcontrolledreleaseprepration)设计时需考虑：(1)药物的油/水分配系数

应适宜，过大、过小均影响吸收(2)药物的稳定性对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物不适于设计口服缓控释给药系统。47第47页,共66页，2024年2月25日，星期天(3)药物体内吸收特性

主动转运或只在某一特定部位吸收的药物不宜制成普通的缓控释制剂。(4)昼夜节律

结合临床疾病发生的昼夜节律设计脉冲给药。(5)药物的运行状态

通常药物服用后9~12h到达大肠，如药物在胃和小肠吸收，宜设计每12h服1次，若在大肠也有一定吸收，则可考虑设计24h服1次。48第48页,共66页，2024年2月25日，星期天下列药物通常不适宜制成缓控释制剂：t1/2很短(<1h)或很长(>24h);一次剂量大(>0.5g)；药理活性强；溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；临床应用时剂量需精密调节等抗生素类药物49第49页,共66页，2024年2月25日，星期天(三)定位释药制剂

为了改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下灭活或避免缓控释制剂因受胃肠道运动影响而导致吸收不完全，或为了治疗胃肠道局部疾病，提高疗效，降低毒副作用等，需将药物口服后直接输送到某一特定部位吸收的制剂称为口服定位给药系统。50第50页,共66页，2024年2月25日，星期天1、口服胃滞留制剂

使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长，与胃粘膜接触面积增大，提高药效。胃内漂浮型

密度：释药系统<胃内容物常选亲水胶体为骨架材料，如HPMC、EC、PVP与PVA联用，制成片剂或胶囊剂。其它辅料：疏水性、密度小的酯类、脂肪醇类等受食物影响大，作用不肯定。51第51页,共66页，2024年2月25日，星期天胃内膨胀型

胃壁粘附型具生物粘附性的聚合物材料与胃粘液中的粘蛋白结合，使释药系统粘附在胃壁表面。材料：聚丙烯酸(Carbopol)，壳聚糖等52第52页,共66页，2024年2月25日，星期天2、口服小肠迟释制剂pH敏感型

选用不同类型的肠溶材料包衣(如EudragitL100，pH>6溶解)时控型结构：①里面为药芯(小丸)，在处方中添加有机酸；

②外用非pH依赖性成膜材料包衣(

EudragitRS)

包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对释药系统的时滞起调节作用。53第53页,共66页，2024年2月25日，星期天54第54页,共66页，2024年2月25日，星期天3、口服结肠迟释制剂

与胃和小肠相比，结肠的转运时间较长，且酶的活性较低，这种生理环境对结肠定位给药较有利。应用：①局部治疗作用；②提高大分子多肽、蛋白药物的口服生物利用度。55第55页,共66页，2024年2月25日，星期天56第56页,共66页，2024年2月25日，星期天复旦大学药学院57第57页,共66页，2024年2月25日，星期天(3)酶解型

制备含偶氮键的前体药物、包衣材料或多糖-药物复合物，利用结肠特有的酶如偶氮还原酶、多糖酶等降解释出活性成分产生药效(4)压力控制型利用结肠肠腔压力较大使压力控制型结肠定位释放系统崩解释药。58第58页,共66页，2024年2月25日，星期天复旦大学药学院四、口服药物吸收的研究方法(一)体外法1、组织流动室法(膜渗透性）59第59页,共66页，2024年2月25日，星期天应用：研究离子、