地中海贫血遗传

关于地中海贫血遗传某男患，3岁，以乏力，腹部胀痛来医院就诊查体：

身高：85cm，体重：20kg心率：95次/分，头发干枯，无光泽，皮肤、睑结膜、口唇均较苍白。头大颧突，额突，鼻梁塌陷，巩膜黄染，浅表淋巴结未触及。心肺正常，腹部膨隆，浅表静脉显露。肝肋下3cm，质硬，边缘钝，表面尚光滑，，脾肋下4cm，质硬。下肢浮肿，中枢神经系统未见异常。头颅X线正侧位：头骨骨质疏松，骨小梁条纹清楚，短发直立状。腹部B超：肝大、脾大血常规：红细胞2.9×10^12/L血红蛋白：58.0g/L平均血红细胞容量：65.5fL平均红细胞血红蛋白含量：26.7pg平均红细胞血红蛋白浓度：31.2g/L血细胞涂片网织红细胞:10.5%,有核红细胞：39%，靶形、异形细胞:20-66%血红蛋白含量检测：

HbA:29.2%HbF：53%其他：17.8%家族史：父母轻度贫血，家族成员有贫血患者。第2页,共49页，2024年2月25日，星期天Q1:患儿的检查结果是什么？出现以上临床症状的原因是什么？第3页,共49页，2024年2月25日，星期天β地中海贫血β地中海贫血是珠蛋白生成障碍性贫血的一种，又称为海洋性贫血。是一种较为常见的单基因遗传性疾病,它是由于珠蛋白多肽链完全不能合成或者是合成不足所致。多见于地中海地区或东南亚。我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。第4页,共49页，2024年2月25日，星期天成人血红蛋白（HbA）由两条α链和两条β链组成。由于α链合成减少或不能合成者称为α珠蛋白生成障碍性贫血，多见于黑人；由于β链合成减少或不能合成者称为β珠蛋白生成障碍性贫血，即为本案例中该患儿的确诊疾病。第5页,共49页，2024年2月25日，星期天地中海贫血症的类型α地中海贫血症：根据地中海贫血症患者的严重程度可分为四类β地中海贫血症：根据严重程度可分为三类：轻型地中海贫血中间型地中海贫血重型地中海贫血

第6页,共49页，2024年2月25日，星期天β地中海贫血症的类型轻型地中海贫血（微型）.

也可以被称为携带者，意思是他带有地中海贫血症的遗传特性。这样的人通常过正常的生活，但可能出现轻微的贫血症状。第7页,共49页，2024年2月25日，星期天β地中海贫血症的类型-续中间型地中海贫血由血红蛋白的β链减少引起的，并可导致中度或重度贫血以及一系列并发症，包括骨骼畸形和脾肿大。第8页,共49页，2024年2月25日，星期天β地中海贫血症的类型-续重型地中海贫血(Cooley贫血症)由于不能获得血红蛋白的β链而产生，导致非常严重并且若不进行治疗会致命的贫血症。它需要经常进行输血，但这将导致铁负荷过重，这可以通过螯合作用的治疗以防患者死于器官衰竭第9页,共49页，2024年2月25日，星期天1.乏力、头发干枯，无光泽、皮肤、睑结膜、口唇均较苍白，红细胞脆性增加。

此为典型的地中海贫血面容。第10页,共49页，2024年2月25日，星期天血常规：红细胞2.9×10^12/L（4.0~5.3）血红蛋白：58.0g/L（120~150）平均血红细胞容量：65.5fL（82~92）平均红细胞血红蛋白含量：26.7pg（27~31）平均红细胞血红蛋白浓度：31.2g/L（320~360）患儿的血常规检查与正常值的比较（括号内为正常值）：第11页,共49页，2024年2月25日，星期天因β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成为HbF(a2γ2），使HbF明显增加。由于HbF的氧亲合力高，致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。由于以上原因，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。第12页,共49页，2024年2月25日，星期天2.头大额突，鼻梁凹陷，眉距增宽，颧骨突出头骨骨质疏松，骨小梁条纹清楚，短发直立状

贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，骨髓代偿性增生，因而引起骨骼的改变第13页,共49页，2024年2月25日，星期天3.巩膜黄染腹部膨隆，浅表静脉显露。肝肋下3cm，质硬，边缘钝，表面尚光滑，，脾肋下4cm，质硬。下肢浮肿在长期贫血和溶血的刺激下，贫血病者会出现脾脏发大的问题过大脾脏会使贫血加剧和令病者需要接受更大量的输血而导致更严重的铁质积聚，铁质积聚在肝脏，则易导致肝硬化，肝功能受损出现静脉曲张，水肿第14页,共49页，2024年2月25日，星期天Q2:患儿的珠蛋白基因发生了以上改变，对珠蛋白的合成有什么影响？第15页,共49页，2024年2月25日，星期天类珠蛋白基因簇:11p15

G

A

ψ

1

β珠蛋白基因DNA-28(A→G)突变第16页,共49页，2024年2月25日，星期天2.珠蛋白基因的表达β珠蛋白基因转录mRNA前体加帽加尾剪接GT—AG法则珠蛋白mRNA珠蛋白第17页,共49页，2024年2月25日，星期天启动子是转录因子和RNA聚合酶的结合位点，位于受其调控的基因上游，邻近基因转录起始点，是基因的一部分。典型的珠蛋白基因启动子区含有三个保守盒的基序，它们分别是位于帽位上游约-30bp处的TATA盒，-70~-90bp处的CCAAT盒以及位于-95~-120bp处的CACCC盒。CACCC第18页,共49页，2024年2月25日，星期天TATA框（TATAbox，又称为Hognessbox。）：位于－25～－30位置，是RNA聚合酶Ⅱ识别和结合位点。富含AT碱基，一般有8bp。5’-3’-第19页,共49页，2024年2月25日，星期天TATA框内任何一个碱基的替换都将形成强烈的下降突变。如人的β-珠蛋白基因启动子中仅TATA框发生突变,转录明显减慢,mRNA的形成量明显减少,翻译随之减慢,β-珠蛋白产量便大为降低,而引起β地中海贫血。第20页,共49页，2024年2月25日，星期天Q3:对有这样患儿出生的家庭来说，如果再妊娠，再发风险有多少？通过对这个病例的讨论,你对遗传信息传递过程有什么认识?

第21页,共49页，2024年2月25日，星期天珠蛋白基因的结构α珠蛋白基因簇16p13β珠蛋白基因簇11p15第22页,共49页，2024年2月25日，星期天β地中海贫血症的遗传学解释单基因紊乱：一个基因不正常β地中海贫血症是β珠蛋白基因产生多于150个突变的结果，它将导致β珠蛋白链的减少或丢失第23页,共49页，2024年2月25日，星期天染色体第11号染色体

β珠蛋白基因第16号染色体

α珠蛋白基因第24页,共49页，2024年2月25日，星期天β地中海贫血症的传播如果一个携带者（轻型地中海贫血）与一个非携带者婚配，平均起来他们孩子中的一半将是携带者，但他们的孩子都不会患上重型地中海贫血症第25页,共49页，2024年2月25日，星期天β地中海贫血症的传播-续但是如果两个携带者婚配，每次怀孕有25%的可能性孩子是非携带者，50%的可能性孩子是携带者（轻型地中海贫血），还有25%的可能性孩子是重型地中海贫血患者。第26页,共49页，2024年2月25日，星期天若夫妇两人都不是地中海贫血基因携带者,他们的下一代将不会有这种基因

第27页,共49页，2024年2月25日，星期天若夫妇只有一方是地中海贫血基因携带者,每次怀孕,他们的子女有50%机会因遗传而成为地中海贫血基因携带者第28页,共49页，2024年2月25日，星期天若夫妇二人都是地中海贫血基因携带者,每次怀孕他们的孩子会有25%的机会是“正常”,50%的机会成为地中海贫血基因携带者,而有25%的机会患上重型地中海贫血第29页,共49页，2024年2月25日，星期天Phenotype-GenotypeRelationships地贫的表型多样性体现了遗传基础的多层次的复杂性包括主要的（基因突变）、次要的（直接改变肽链的失衡程度）和第三位的（影响并发症的因素如铁吸收状况、胆红素代谢状况和感染的易感性等）的基因修饰或调节因素此外,环境因素(如疟疾)目前已被认为是地贫的表型影响因素第30页,共49页，2024年2月25日，星期天Q4：在人群中，如何筛查该病的轻型患者？如何治疗该病？第31页,共49页，2024年2月25日，星期天轻型患者的特征患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆胜正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060)，这是本型的特点。HbF含量正常。

第32页,共49页，2024年2月25日，星期天遗传病的筛查出生前筛查新生儿筛查携带者筛查第33页,共49页，2024年2月25日，星期天出生前筛查出生前筛查是诊断胎儿有无遗传病的过程。出生前筛查是生化遗传、细胞遗传、分子遗传、和临床实践相结合的产物，具有很强的实际应用价值。近年来发展很快，国际上目前除染色体病外还有约100多种遗传病可做出生前筛查。在遗传咨询的基础上，对有高风险的妊娠经产前诊断判断胎儿患病时，可终止妊娠，防止患儿的出生，这是预防严重遗传病患儿出生的有效手段。第34页,共49页，2024年2月25日，星期天产前诊断出生前的早期诊断可以通过运用——首先，胎儿血液采样分析；其次，绒毛膜绒毛活组织切片检查以及直接的珠蛋白基因分析。现在有经验的中心的错误率在1%以下第35页,共49页，2024年2月25日，星期天新生儿筛查目前，有一些遗传病已有有效疗法，若能在新生儿阶段明确该种疾病的诊断，在患儿出现不可逆的损伤前得到治疗则可防止临床症状的出现。第36页,共49页，2024年2月25日，星期天标本采集采取新生儿的血标本是新生儿疾病筛查工作的第一步实验室检测质量控制与病例追踪第37页,共49页，2024年2月25日，星期天携带者筛查遗传携带者指表形正常，但带有治病遗传物质（致病基因或染色体畸变），能传递给后代使之患病的个体。一般包括：带有隐形致病基因的个体（杂合子）；带有平衡易位染色体的个体；带有显性致病基因而暂时表达正常的顿挫型和迟发外显者。携带者筛查是指当某种遗传病在某一群体中有高发病率，为了预防该病在群体的发生，采用经济实用、准确可靠的方法在群体中进行筛查，筛出携带者后则进行婚育指导，即可达到预期目标第38页,共49页，2024年2月25日，星期天β珠蛋白生成障碍性贫血常染色体隐形遗传纯合子——重型珠蛋白生成障碍性贫血杂合子——β珠蛋白生成障碍性贫血症状【轻型】筛查方法：抽血进行肽链检测和基因分析

第39页,共49页，2024年2月25日，星期天第40页,共49页，2024年2月25日，星期天第一阶段：血常规

平均红细胞体积(MCV)和平均血红蛋白浓度(MCHC)，被认为是对地中海贫血进行初筛的有力证据。

[漏诊率]

17%

诊断：MCV↓<80fl，MCH（平均血红蛋白）<27pg↓，MCHC<320↓三低，即可判为可疑

需做血清铁蛋白检验，以排除缺铁性贫血。第41页,共49页，2024年2月25日，星期天第二梯段：血红蛋白电泳如果上述2个指标（MCV,MCHC)异常，不管本人有没有贫血，都应该到医院，做血红蛋白电泳，以进一步确诊。血红蛋白电泳能基本确诊α-地中海贫血或β-地中海贫血。

[漏诊率]10%第42页,共49页，2024年2月25日，星期天第三梯段：基因确诊基因检查，目前被认为是地中海贫血的终极诊断。

[漏诊率]2%第43页,共49页，2024年2月25日，星期天治疗轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。

1.一般治疗注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。

第44页,共49页，2024年2月25日，星期天2.输血和去铁治疗此法在目前仍是重要治疗方法之一。红细胞输注少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型β地贫。对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～150g/L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使血红蛋白含量维持在90～105g/L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁鳌合剂治疗。

第45页,共49页，2024年2月25日，星期天

3．铁鳌合剂常用去铁胺（deferoxamine)，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞1年或