13(专)抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药

第十三章抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药中枢神经系统抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药讲授内容：抗帕金森病药治疗阿尔茨海默病药�中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括PD（Parkinson`sdisease）AD（Alzheimers’sdisease）HD（Huntingtondisease，）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）�发病原因几种假说：1.兴奋毒性(excitotoxicity)：谷氨酸大量释放，激动AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，钙超载。2.细胞凋亡(apoptosis):因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白”3.氧化应激：氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡。第一节抗帕金森病药

（AntiparkinsonismDrugs）�帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，又称震颤麻痹(paralysisagitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统褪行性疾病。1817年由英国人JamesParkinson首次描述。�定义：是指能够增强中枢多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经功能、缓解帕金森病临床症状的药物。�

PD的临床症状及分类�静止性震颤、肌肉强直、运动困难和由于平衡功能 失调导致步态不稳和跌倒(共济失调），严重患者伴 有记忆力障碍和痴呆。�分类：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学 药物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病药中毒）一、PD发病机制简介�发病机制：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍，DA合成减少，表现兴奋性ACh能神经过亢现象。黑质（DA）纹状体（ACh

）正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。�帕金森病的治疗拟多巴胺药：补充脑内DA的不足，或抑制DA降解，提高DA能神经的功能（L-DOBA）。中枢抗胆碱药：降低脑内Ach能神经功能上的优势（苯海索）。其他：清除氧自由基（司来吉兰），预防DA神经元自身中毒。二、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa

，L-DOPA）吸收：口服后主要从小肠迅速吸收，0.5～2h达血浆高峰浓度，t1/2为1～3h。分布：吸收后仅约1%的左旋多巴进入中枢而发挥作用。99％迅速在外周被多巴脱羧酶脱羧成

DA易引起不良反应。消除：左旋多巴主要经肝脏代谢，迅速由肾排泄。【体内过程】

L-dopa（前体药物）中枢1%DA外周>95%

副作用治疗作用L-芳香族氨基 酸脱羧酶

（ADCC)再摄取被MAO、COMT代谢肾排泄【药理作用及应用】�抗帕金森病增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA的作用，降低肌张力。作用途径：①被残存神经元利用以增加多巴胺合成和释放；②在细胞外转化成DA溢流到突触间隙激活受体�作用特点:1、奏效慢，2～3周显效，1～6个月获得最大疗效，作用持久，且随用药时间延长而递增。但3~5年后疗效不再显著。2、对80%的PD患者有较好疗效，治疗初期效显。3、对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差；4、对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差，如长期用药及较大剂量应用后仍可见效。5、对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。�治疗肝昏迷肝功能障碍→蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→→β－羟化酶作用→苯乙醇胺（伪递质）→取代了正常递质NE→妨碍神经传递功能羟苯乙胺1.胃肠道反应：发生率80％一.早期反应DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R【不良反应】D2－R阻断药多潘立酮（吗丁林）2.心血管反应（1）直立性低血压：30% DA作用N末梢→抑制释放NE→

（＋）血管壁的DA－R→血管舒张。（2）心绞痛、心律不齐（＋）心脏β－R二.长期反应1.运动过多症

←左旋千金藤啶碱

DA－R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动（表明l-dopa已达耐受量，减少剂量可明显减轻）2.精神症状（10％～15％）有梦幻、幻想、幻视等症状

氯氮平3.症状波动：40%～80％“开－关现象”开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状机制：DA的贮存能力↓

溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法【药物的相互作用】�维生素B6

是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，疗效降低。抗精神病药及利血平能对抗左旋多巴的作用。（二）左旋多巴的增效药卡比多巴，又称α-甲基多巴肼，洛得新。是较强的AADC抑制剂。≠BBB，与l-dopa合用时仅抑制外周AADC的活性，从而减少l-dopa在外周组织的耗损，同时提高脑内的DA浓度，减轻不良反应。1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide)�与L-dopa合用的优点1)使左旋多巴的最适剂量减少75%；2)减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用；3)在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂量。临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:4或1:10的剂量配伍（心宁美）。作为治疗帕金森病的辅助用药。单用无效。单独使用L-dopa与卡比多巴合用苄丝肼苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋多巴以1:4的剂量配伍，作为治疗帕金森病的辅助用药。2.MAO-B抑制药MAO-B主要分布于黑质-纹状体，能降解DA司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）特点：①低剂量选择性抑制中枢MAO-B，减少脑内DA降解，[DA]↑②无非选择性MAO抑制剂所致高血压危象③与L-DOPA合用减少后者用量，外周反应减少，且能消除“开－关”现象。④清除氧自由基，延迟神经元变性和PD发展3.COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋L-DOPACOMTDAAADC3－O－甲基多巴与L-DOPA竞争转运载体影响其吸收和进入脑组织（三）多巴胺受体激动药

溴隐亭（bromocriptine）【药理作用】1.激动结节—漏斗通路的多巴胺（D2)受体，抑制催乳素和生长激素分泌；

2.激动黑质纹状体通路的多巴胺（D2)受体【不良反应】�胃肠反应、体位性低血压、心率失常�帕金森病与L-DOPA合用，可减少症状波动�闭经或溢乳�垂体瘤【用途】药物特点利舒脲（利修来得）激动D2受体，拮抗D1受体，改善运动功能障碍、减少开－关反应和异常运动亢进（舞蹈症）培高利特同时激动D1、D2受体，对后者较强，用于长期应用L-DOPA疗效减退者。罗匹尼罗和普拉克索选择性激动D2受体，对D1受体几无作用，作为治疗PD的药物不易引起开关反应和运动障碍，但可触发某些患者突然昏睡�多巴胺受体激动剂特点比较（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（Amantadine)原是抗病毒药，1972年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。作用特点：�疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；�见效快而持效短，用药数天可获得最大疗效，但连续用药6-8w后疗效逐渐减弱。

�与l-dopa合用有协同作。金刚烷胺（Amantadine)�作用机制是促进黑质－纹状体中残存的完整DA能神经元释放DA，并有抑制DA的再摄取，且有直接激动DA受体的作用及较弱的抗胆碱作用。�不良反应轻，并且是暂时的和可逆的。三、中枢胆碱受体阻断药�应用范围1.早期、轻症患者；2.不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者；3.与l-dopa合用;4.对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。 因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强，副作用较多。多用中枢性抗胆碱药：苯海索。苯海索(Trihexyphenidyl)又称安坦(artane)

�特点：中枢抗胆碱作用强，外周抗胆碱作用仅为阿托品的1/10~1/3。缓解震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓效果较差。【作用机制】是阻断中枢的胆碱受体。不良反应类似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿滁留等)，但对心脏的影响较弱，故较安全。窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。

AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。

表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。AD的特征性病理学变化是细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。第二节治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆

原发性痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD)血管性痴呆�

AD的药物治疗

认知和记忆障碍的解剖学基础为海马组织结构萎缩，功能基础是胆碱能神经兴奋传递障碍和胆碱受体变性，神经元数目减少。�增加中枢胆碱能神经功能，胆碱酯酶抑制剂效果肯定，M受体激动药正在临床实验阶段。�其它：β－分泌酶抑制药、βA疫苗、非甾体抗炎药、氧

自由基清除剂、雌性激素、神经生长因子及其增强剂在研 究中。【药理作用】

本品属胆碱酯酶抑制剂，使酶变构失活，减少乙酰胆碱的降解，对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有抑制活性。研究还发现本品①有促乙酰胆碱释放的作用；②能增加皮层、海马部位N胆碱受体密度；③加强神经肌肉传递；④抑制K+诱发的天门冬氨酸、谷氨酸和GABA的释放，拮抗NMDA和谷氨酸的神经元毒性；⑤抑制单胺氧化酶活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，增加释放。一、胆碱酯酶抑制药他克林(tacrine)【适应症】

主要与卵磷脂合用治疗Alzheimer病等痴呆症，可提高病人识别能力和日常生活自理能力。

【不良反应】

本品对肝功能有一定损害，是患者中止治疗的主要原因。常见的其他不良反应有呕吐、腹泻、消化不良、肌痛、皮疹、鼻炎等，大剂量应用时可出现胆碱综合征，女性多见。

多奈哌齐�特点：

为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，此酶主要存在于脑部。在活体外实验对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1000倍，后者主要存在于中枢神经系统以外。【适应症】轻度或中度阿尔茨默型疾呆病状的治疗。

【不良反应】①最常见的不良反应为腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。②其它常见的不良反应为头痛、疼痛、意外伤害、普通感冒、腹部器官机能紊乱和头晕。晕厥、心动过缓和少见的窦房传导阻滞，房室传导阻滞和癫痫也有报道。几乎没有报道过包括肝炎的肝功能退化。③如果出现不能解释的肝功能退化，应当考虑停用本品。④有包括幻觉、易激怒和攻击行为的精神紊乱的报告。解决的办法是减量或停止治疗。⑤也有一些关于厌食、胃、十二指肠溃疡和胃肠道出血的报告。可见血肌酸激酶浓度的轻微增高。

石杉碱甲

本品系由石杉科植物千层塔中提取的一种生物碱，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。�特点：对真性胆碱酯酶具有选择性的抑制，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍；抑制方式为竞争性和非竞争性的混合型抑制，与单纯竞争性抑制剂有显著不同；易通过血脑屏障进入中枢，兼具有中枢及外周治疗作用。【适应症】

本品适用于良性记忆障碍、脑血管疾病、脑创伤、器质性精神障碍、外周血管阻塞性疾病、糖尿病神经病变、急慢性跟腱疼痛、运动性肌肉创伤。

【不良反应】

少数病人给药后见耳鸣、头晕、肌束颤动、出汗腹痛等，个别病人有瞳孔缩小、呕吐、大便增加、视力模糊、心率改变、流涎、思睡等不良反应，上述副反应的出现率，除恶心外