(完整版)生物药剂学知识点

生物药剂学山东大学药学院2010级药学2班王秋水生物药剂学生物药剂学概述生物药剂学（biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间的相互关系的科学。药物的体内过程药物在体内转运和变化的基本过程包括吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Excretion)，这一过程就称为药物的体内过程，也即ADME过程。ADME过程Absorption：药物的吸收是指药物自给药部位进入体液循环的过程。Distribution：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程称为分布；Metabolism：药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称为代谢或生物转化（biotransformation）；Excretion：药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。其中吸收、分布、排泄等三个过程统称为药物转运(transport)，而药物在体内依靠酶的作用发生化学变化成为新物质的过程称为转化或代谢(biotransformationormetabolism)。两种变化往往结合进行，即药物在体内转运的同时发生转化。药物的体内分布、代谢和排泄过程称为处置(disposition)；代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除(elimination)。药物一经服用，则吸收即开始，一经吸收进入血液循环，则分布、代谢和排泄即开始。生物药剂学研究的剂型因素①物的某些化学性质②药物的某些物理性质③制剂的剂型及用药方法④制剂处方组成⑤处方中药物的配伍及相互作用⑥制剂工艺过程、操作条件及贮存条件等。生物药剂学研究的生物因素①种族差异如兔、鼠、猫、狗和人的差异，及同一生物如人的种族差异；②性别差异；③年龄差异；④遗传差异由遗传因素导致的个体差异；⑤生理与病理因素所引起的差异等。生物药剂学的研究内容研究药物的理化性质与体内转运的关系研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响根据机体的生理功能设计控释制剂研究微粒给药系统在血液循环中的命运研究新的给药途径和给药方法研究中药制剂的溶出度和生物利用度研究生物药剂学的研究方法在新药开发中的作用在新药的合成和筛选中,需要考虑体内的转运和转化因素在新药的安全性评价中,药动学研究可以为毒性实验设计提供依据在新药的制剂研究中,剂型设计的合理性需要生物药剂学研究进行评价在新药临床前和临床试验中,需要进行动物或人体药动学研究药物的口服吸收药物的膜转运与胃肠道吸收生物膜的结构与性质物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜转运（membranetransport）口服药物的吸收再胃肠道粘膜的上皮细胞膜中进行。胃肠道吸收部位包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。生物膜的结构生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇胆固醇的含量一般不超过膜脂的三分之一，其功能是提高膜质分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。细胞膜的模型：1.细胞膜经典模型2.液态镶嵌模型3.晶格镶嵌模型（二）细胞膜的性质膜的主要特点：膜的流动性膜结构的不对称性膜的半透性（三）膜转运途径Transcellularpathway(细胞通道转运)：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,穿过细胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道,是多数药物吸收的主要途径。Paracellularpathway(细胞旁路通道转运)：细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。药物转运机制被动转运被动转运（passivetransport）是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔扩散。单纯扩散（simplediffusion）是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制的过程。膜孔转运（membraneporetransport）被动转运的特点：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度成正比。扩散过程不需要载体，也不需要能量，膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。载体媒介转运借助生物膜上的载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运（carrier-mediatedransport），可分为促进扩散和主动转运两种形式1.促进扩散(facilitateddiffusion)促进扩散亦称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程特点：要载体；离子载体通道蛋顺浓度梯度转运，由高浓度侧向低浓度侧扩散或转运；有饱和现象，可被结构类似物质竞争性抑制；不消耗能量；转运速率大大超过被动扩如单糖类和氨基酸等高度极性物质转运为促进扩散。2．主动转运（activetransport）借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运主动转运有以下特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；③主动转运药物的吸收速度与载体的量和活性有关，可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受代谢抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的二硝基苯氟化物等物质可以抑制主动转运；⑥需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的转运特性；⑦主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维生素B2的主动转运只在小肠上段进行，维生素B12在回肠末端吸收。生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。主动转运可分为ATP驱动泵和协同转运泵（1）ATP驱动泵：以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为ATP驱动泵（ATP-poweredpumps）。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白，通过ATP酶的分子构象变化实现对物质的逆浓度梯度转运，对细胞的生命活动具有重要意义。目前研究较多的ATP驱动泵是离子泵，离子泵有多种，且专一性强。不同的ATP酶转运不同的离子，转运Na+，K+的称为钠-钾泵，转运Ca+离子的称为钙泵。主动转运是人体主要的物质转运形式之一，除钠-钾泵外，人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物质或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质，如肌细胞内的肌网膜上存在的“钙泵”蛋白质，甲状腺细胞上存在的“碘泵”蛋白质等。（2）协同转运（cotransport）是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据物质转运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相同与否，协同转运又可分为同向协同（symport）与反向协同（antiport）。协同转运发生时需要两个重要的条件：①浓度梯度②载体亲和力的构象差异膜动转运（membranemobiletransport）是指通过细胞膜的主动变形而将某些物质摄入细胞内（胞饮或吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程，包括物质向内摄入的入胞作用（endocytosis）和向外释放的出胞作用（exocytosis）摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作用（pinocytosis）。摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞噬（phagocytosis）。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下段的吸收最为明显。药物转运器药物转运器，通常将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器（transporters），转运器中单个的转运蛋白称为转运体（transporter）。按对药物的转运作用，转运器可分为两大类：一类是可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称为药物内流转运器（druginflaxtransporters）。另一类是依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，称为药物外排转运器（drugeffluxtransporters）。药物内流转运器1.核苷转运器（nudeosidetransporters）核苷转运器分为非Na+依赖的平衡转运器(ENT)和Na+依赖的集中转运器(CNT)两类.ENT主要表达在细胞基底膜上,分布广泛,底物类别丰富.其介导的核苷转运是以促进扩散的方式进行的.CNT主要分布于小肠组织细胞,底物的特异性较强,在核苷类药物的小肠吸收过程中有重要作用.2.肽类转运器（PEPTs）主要分布于小肠、肺、肾等上皮细胞，主要生理功能是摄取消化道或体液内的小肽，在细胞内的寡肽酶的作用下降解成氨基酸对机体提供营养，或介导寡肽类的有效吸收和肽类结构药物的转运。3.葡萄糖转运器葡萄糖转运器分为两类：钠离子依赖的继发性主动转运器（SGLT）和非钠离子依赖的促进扩散转运器（GLUT）。SGLT的家族成员超过450个，其中SGLT1是这个大家族的最重要成员之一，主要位于小肠顶端膜，在肠道中主动转运葡萄糖。当葡萄糖通过SGLT吸收后，还需要通过位于细胞基侧膜的亲和力较低的GLUT转运到体循环。4.其他转运器有机阳离子转运器（OCT）。主要表达于肾脏、肝脏和小肠，对很多内源性胺类以及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作用。有机阴离子转运器（OATP）氨基酸转运器维生素转运器胆酸转运器药物外排转运器最受关注的外排转运器有：P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白。外排转运器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排作用会导致肿瘤细胞内药量的减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度下降，这种现象称之为“多药耐药”（MDR）。这些外排跨膜蛋白以ATP结合盒（ABC）为特征，因此称为ABC转运蛋白。1.P-糖蛋白是一种由基因编码的跨膜蛋白,具有细胞膜外排转运器的功能,属于多药耐药蛋白,定名为MDR1.存在于细胞膜上的P-糖蛋白（P-gp）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。P-gp广泛的存在于人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出到细胞外，也称为“药物溢出泵”存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的P-gp能将药物从浆膜侧泵回到黏膜侧而进入肠腔排出，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制P-gp的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。克服P-糖蛋白活性的方法:2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白(MRP)是另一大类ABC转运器.在所有的MRP中,MRP2的分布较为独特,它位于各组织器官细胞的顶端膜,而其他MRP均位于细胞的底侧膜.MRP2能转运多种化疗药物,是多种化疗药物排出细胞的载体,被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的因素之一.3.乳腺癌耐药蛋白(BCRP)BCRP除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外,在胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布胃肠道的结构与功能吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等）都存在吸收过程。胃肠道给药是最适宜的给药途径，具有口服给药方便、简单、易被病人接受的优点。胃口服药物在胃内的停留过程大部分可崩解，分散或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。胃的表面积较小，一些弱酸性药物可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁很好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。小肠小肠由十二指肠（duodenum）、空肠（jejunum）和回肠（ileum）组成，长度2~3m，直径4mm。小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，约为200m2，其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸收机理，如小肠也是某些药物主动转运的特异部位通过毛细血管被血液带走也可通过乳糜淋巴管到淋巴管但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用较小。大肠大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。影响药物吸收的生理因素生理因素消化系统因素1.胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的pH值。胃pH为1~3，十二指肠pH为4~5，空肠和回肠pH为6~7，大肠pH为7~8，药物及病理状况会使胃肠道pH发生变化。消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。因此，消化道pH对药物的吸收有很大影响。胃液pH约为1.0左右，有利于弱酸性药物吸收；小肠pH为5~7左右，有利于弱碱性药物吸收；主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行，一般不受pH的影响。酶的影响胃肠道内有很多各种代谢酶和酶的辅助因子，以及胆盐和黏蛋白等物质,对药物的吸收产生不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽和蛋白质，因此多肽与蛋白质药物口服易分解而失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。粘液糖蛋白胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖-蛋白质复合物（glycocalyx）具有保护黏膜的作用；多糖-蛋白结合药物，使之不能被完全吸收；多糖-蛋白表面的不流动水层，是亲脂性药物吸收的屏障；此外，研究认为，水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用，被称之为溶媒牵引效应（solventdrageffect）。2.胃排空和胃空速率定义：胃内容物从胃幽门部排至十二指肠的过程称胃排空（gastricemptying）。胃排空的快慢用胃空速率来描胃排空速率与内容物性质有关：胃内容物粘度低、渗透压低时，胃排空速率快；液体食物比固体食物胃排空快；胃内食物成分排空时间顺序为：碳水化合物﹤蛋白质﹤脂肪；混合食物胃全部排空约4~6h；右侧向下卧比左侧向下卧位排空快；胃、十二指肠溃疡时比正常人快服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空、胃排空的快慢，对消化道中的吸收有一定影响：排空加快，药物到达小肠部位的时间缩短，吸收快，生物利用度高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速度快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位的核黄素量少，且连续不断的转运到吸收部位，主动转运不致产生饱和，吸收量增加。3.肠内运行小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率，从而影响药物的吸收过程。4.食物的影响食物对饭后服用的药物吸收产生各种影响。食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出；食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。当食物中含有较多脂肪时，由于能够刺激胆汁分泌，胆汁中胆酸离子具有表面活性，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。前者如核黄素，后者如呋喃妥因。5.胃肠代谢作用胃肠道内含有各种消化酶，肠道菌丛也会产生不同的酶，因此药物在胃肠道中会发生酶解代谢反应，胃肠道的酸碱度改变也会影响到药物的稳定性，引起药物水解等；这些代谢降解反应使药物在吸收前就丧失活性，叫做胃肠道首过效应。除酶之外，胆汁也会对药物的吸收产生影响；一般来说，胆盐会作为表面活性剂，促进亲脂性药物的吸收；但某些药物会与胆盐形成不溶性复合物，从而影响药物吸收，甚至使药物口服无效；循环系统因素胃肠血流速度血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂关系。（当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程。）血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。但这种现象在小肠吸收中不显著，因为小肠粘膜有充足的血流量。肝首过效应由胃、小肠和大肠吸收的药物都经肝门静脉进入肝脏，肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，某些药物在进入体循环前的降解和失活称为“肝首过代谢”或“肝首过作用”（liverfirstpasseffect）。3.肠肝循环肠肝循环（enterohepaticcycle）是指经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。肝肠循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。肠肝循环现象在药动学上表现为药时曲线上出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用时间明显延长，延长时间与肠肝循环的量和给药剂量的比例值相关。4.胃肠淋巴系统药物从消化道向淋巴系统中的转运。也是药物吸收转运的重要途径之一。它对大分子药物的吸收起着重要作用。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。脂肪能加速淋巴液流动，使药物淋巴系统的转运量增加。淋巴系统转运对在肝中易受代谢的药物的吸收及一些抗癌药的定向淋巴系统吸收和转运有重要的临床意义。近年来，随着微粒给药系统的发展，与微粒吸收相关的派伊尔结（Payer’spatches，PP）越来越受到重视，PP是位于黏膜固有层的疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体，在人类有100-300个PP，PP的肠管管侧有一层特殊分化的圆柱状上皮细胞覆盖，由绒毛上皮和M细胞构成。微粒（＜10um）及一些抗原物质首先被M细胞摄取，然后转运至深层次PP≤5um的微粒可被PP内的巨噬细胞吞噬，随淋巴液经淋巴循环进入血液循环。疾病因素疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。胃肠道疾病疾病引起的胃肠道pH的改变会干扰药物的吸收。由于腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收。部分或全部胃切除患者使药物立即进入十二指肠，胃的排空速度快，如乙醇与左旋多巴的吸收由此而增加。然而，胃切除术也可能导致药物的吸收减少，因为有些药物在吸收前须在胃酸中溶解。幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收，尤其是肠溶衣片，这是因为延长了胃排空的时间。经手术切除大部分小肠的患者，多半对药物的吸收不好。其他疾病肝脏疾病常伴有其他脏器功能的变化，从而造成对药物体内过程的影响。甲状腺功能不足的儿童维生素B2的吸收增加，而甲状腺功能亢进的儿童则减低。药物因素药物的理化性质药物的解离度对于弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道pH的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在，两者所占比例由药物的解离常数pKa和吸收部位pH所决定。构成消化道上皮的细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大的未解离型分子容易通过，而解离后离子型不易通过，难以吸收。胃肠道内已溶解药物的吸收会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说，被称为pH分配假说（pH-partitionhypothesis）。弱酸性药物在胃中主要以未解离型存在，吸收较好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收。除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与pH分配假说相当一致。但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与pH分配假说想吻合。一般情况下，小肠中的吸收比pH分配假说预测的值要高。其主要原因是：肠粘膜具有巨大的表面积解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔以及细胞旁路通道吸收。小肠表面的微环境比肠内pH低。对于两性药物，则在等电点的pH时吸收最好。无论在胃中还是在小肠中，酸性药物的吸收率随着pKa的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随着pKa的增加而减小。药物的脂溶性胃肠上皮细胞膜的结构为脂。未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，因此消化道内已溶解药物的吸收速度常会受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油/水分配系数。此外分子量大小也与吸收相关，分子量较小的药物更易穿透生物膜。对于主动吸收的药物与药物脂溶性不相关。通过细胞旁路转运的药物，脂溶性大小也于其吸收没有直接关系。3．药物的溶出药物的溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收，如果药物为水溶性，其崩解后可立即进入分散、溶出过程，能够迅速被吸收，则崩解是水溶性药物吸收的限速过程。对难溶性药物而言，药物从固体制剂中溶出的速度很慢，尽管崩解分散过程很快，其吸收过程往往受到药物溶出速度的限制，溶出是难溶性药物吸收的限速过程。药物溶出理论Noyes-Whitney方程式中：D为溶解药物的扩散系数，S为溶解固体的表面积，CS为扩散层中的药物浓度，相当于药物的溶解度，C为t时间药物在溶液中的浓度，V为溶出介质体积，h为扩散层的厚度。简化为：影响溶出的药物理化性质药物的溶解度弱酸弱碱药物的溶解度与pH的关系密切在胃液中碱性药物的溶出速率最大，而弱酸性药物的溶出率随着pH上升而逐渐增大。粒子大小对药物溶出速度的影响药物粒子大小和吸收速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度就会越大。为了达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散体技术和控制结晶法制备微晶。用减小药物粒子增加药物吸收的措施对消化道中的吸收受溶解速度限制的药物是适用的。水溶性或弱碱性药物、在胃液中不稳定的药物如青霉素、红霉素等、对胃肠刺激性强的药物如呋啶等，不宜采用微粉化技术制备制剂。3）多晶型化学结构相同的药物，可因结晶条件的不同而得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称之为多晶型。有机化合物的多晶型现象极为普遍，多晶型中有稳定型、亚稳定型和不稳定型三种。各种晶型往往具有不同的物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和稳定性也有所不同。在一定温度与压力之下，多晶型中熔点较低、溶解度较大、溶出速率较快、吸收较好者为有效晶型。在常温下稳定型比不稳定型稳定，有利于制剂的制备。除多晶形外，药物还有无定形形式。一般来说，无定形药物具有较低的熔点和较高的溶解度，表现出较好的吸收效果和药效。4）溶剂化物药物结晶中含有溶剂分子称为溶剂化物。溶剂为水时称为水合物。药物经溶剂化后，溶出速率将发生改变，一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物﹥无水物﹥水合物。成盐难溶性的弱酸制成钾盐或钠盐、难溶性弱碱制成盐酸盐或其他强酸盐后，由于溶解度增加，能够在胃肠液中迅速溶解，可使制剂的溶出速度增大，生物利用度提高。（二）药物在胃肠道中的稳定性某些药物由于胃肠道的pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下给药的方法；利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物降解和失活。制成药物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨苄青霉素在pH=1时半衰期为5小时，在胃酸中较稳定，可口服给药。红霉素在酸性溶液中也易失效，在胃酸中为5分钟后只剩3.5%的效价。故将红霉素制成难溶性的盐如无味红霉素，使之在胃酸中不溶，直至转运到小肠再溶解，以保证有效剂量的吸收。将药物制成前体药物，改善药物在胃肠道中的稳定性。剂型与制剂因素（一）剂型与药物吸收药物制成各种剂型及制剂可以有不同的用药部位和给药途径，有不同的处方组成、理化性状和释药性能等。同一药物经加工制成不同的剂型后，往往可以呈现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒副作用等。有时由于剂型种类或处方、制剂工艺等不同，使药物在胃肠道的吸收速度和吸收量可以有2~5倍的差异。静脉注射药物直接进入体循环，不存在吸收过程，发挥药理作用最快，可以认为药物被机体百分之百利用。口服制剂如口服液体药剂、片剂、胶囊剂等吸收后必须通过肝脏，其中一部分药物受到肝脏中的药物代谢酶代谢后，再进入体循环，吸收总量低于静脉注射给药；肌肉及皮下注射液药效慢于静脉注射，但比口服给药起效快，吸收量多；气雾剂可以通过肺部吸收，被吸收的药物不经肝脏直接进入体循环，可避免首过作用，吸收速度和吸收量一般高于口服制剂；栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经粘膜给药制剂可经吸收部位血液循环直接进入体循环，也可绕过肝脏首过效应。一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液>混悬液>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂。液体剂型（1）溶液剂药物以分子或离子状态存在，不存在溶出过程，吸收较快，生物利用度较高；溶液组成或溶液剂制备工艺的影响：增溶措施对药物吸收的影响(增溶剂、助溶剂、复合溶剂)稳定剂（缓冲剂、防腐剂、增稠剂）（2）乳剂乳剂由于增加药物的溶解度和渗透能力，从而增加药物的吸收混悬剂混悬剂的溶出速度较片剂快，但较溶液剂慢；除溶出速度外，药物的理化性质也影响药物的吸收，如药物的溶解度、pKa、解离度及油/水分配系数等；混悬剂中附加剂的影响；固体剂型固体制剂的崩解与溶出剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放－溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。前一个过程以剂型因素为主，后一个因素以生理因素为主，两者是紧密相关的。口服片剂、胶囊剂等固体制剂，需经过崩解、分散成许多细小颗粒，药物从颗粒中释放、溶解出来，扩散进入消化液中，与消化管粘膜紧密接触而被吸收，进入循环系统。药物若不从制剂中释放出来，或药物溶出速度极慢，则药物的生物利用度就可能很差。若药物的吸收不成问题，则药物的溶出就成为限速过程。因此药物的溶出度在一定程度上反映了药物的吸收情况，可作为评价固体制剂质量的方法。（1）散剂散剂是溶出最快的固体制剂；散剂粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；散剂的稳定性如吸湿等会影响散剂中药物的溶出；（2）胶囊剂药物以粉末或颗粒甚至溶液形式（软胶囊）存在，不存在压片力的问题，因此，溶出和吸收较片剂快；胶囊剂具有定位释放（肠溶胶囊）和定时释放（缓释胶囊）的能力；（3）片剂片剂为应用最广泛的剂型之一，也是生物利用度问题最多的剂型。主要原因是制备过程中加入较多辅料以及压片时减少了药物的有效表面积，从而减慢了药物从片剂中释放-溶出的速度。影响片剂中药物吸收的剂型因素：药物本身的理化性质片剂辅料对片剂的崩解、溶出过程的影响片剂制剂工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等对片剂溶出的影响片剂长期贮存后，常会使某些物理化学性质发生改变，从而也影响了它们的有效性。制剂与药物吸收（见课本）口服药物吸收与制剂设计生物药剂学分类系统基本理论定义与分类定义生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticalClassificationSystemBCS)是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低,对药物进行分类的一种科学方法。

BCS依据溶解性与渗透性将药物分为四类：Ⅰ类为高溶解度/高渗透性药物、Ⅱ类为低溶解性/高渗透性药物、Ⅲ类为高溶解性/低渗透性药物、Ⅳ类为低溶解性/低渗透性药物。分类标准（1）溶解性：药物制剂的溶解性是以药物的最高剂量测定的。在37oC,pＨ１～７.５范围，药物的最高剂量可溶解在不超过250ｍl水中，定义为高溶解性的药物,否则被定义为低溶解性的药物。可用剂量(mg)与溶解度(mg/ml)的比值(D:S单位为ml)来判断药物溶解度的高低,FDA的标准为250ｍl250ｍl水来自于传统的生物等效性研究方法，即给予禁食的志愿者一杯水服药（2）渗透性：高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，在肠道吸收达到90%以上的药物定义为高渗透性。FDA推荐使用的方法有质量平衡法、人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养（Caco-2）。人体肠道灌流试验:Peff=Qin(Cin-Cout)/Cout2πrL分类系统与有关参数的关系生物药剂学分类系统可用三个参数来定量描述药物吸收特征。这三个参数分别为：吸收数（absorptionnumber，An）、剂量数（dosenumber，Do）和溶出数（dissolutionnumber，Dn）。这三个参数是药物理化性质和胃肠道生理因素的有机结合，代表了影响药物吸收的最基本观点。对这三个参数进行综合分析，既能判断药物被吸收的可能性，又可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在药剂学分类系统中的划分有重要指导意义。BCS与口服药物制剂设计BCS指导口服制剂设计的基本思路基于BCS的制剂设计Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均比较大,药物的吸收通常是很好的,进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大.

Ⅱ型药物的溶解度较低,药物的溶出是吸收的限速过程,如果药物的体内与体外溶出基本相似,且给药剂量较小时,可通过增加溶解度来改善药物的吸收;若给药剂量很大,存在体液量不足而溶出较慢的问题,仅可通过减少药物粒径的手段来达到促进吸收的目的提高药物溶出速度1.增加药物的溶解度(1)制成盐类(2)选择合适的晶型,制成无定型药物(3)加入表面活性剂(4)用亲水性包合材料制成包合物（5）增加药物的表面剂此外可通过固体分散技术、自微乳化和纳米技术提高II型药物的溶出和吸收。（6）增加药物在微肠道内的滞留时间(7)抑制外排转运及肠壁代谢Ⅲ型药物有较低的渗透性,则生物膜是吸收的屏障,药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程,可能存在主动转运和特殊转运过程,可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收.（1）加入透膜吸收促进剂

通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可使用一些特异性或非特异性地增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜。这类物质被称为透过促进剂或吸收促进剂。影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层、不流动水层、细胞间的紧密连接处和生物膜。

（2）制成前体药物（3）制成微粒给药系统

（4）增加药物在胃肠道的滞留时间

Ⅳ类药物的溶解度和渗透性均较低,药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素.可采用静脉途径给药.第四节口服药物吸收的研究方法与技术（一）体外法1组织流动室法2外翻肠囊法3外翻环法4细胞培养模型（二）在体法（三）体内法第三章非口服药物的吸收第一节注射给药的药物吸收注射剂除有时注入关节腔内或神经丛产生局部作用外，通常多用于发挥全身作用，是重要的临床应用剂型。一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。可避开胃肠道的影响。一些口服不吸收或在胃肠道降解的药物，常以注射方式给药一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患者，也常采用注射给药。注射给药的途径与药物吸收药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药,但最常见的注射给药途径有:静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射和脊髓腔注射等静脉注射（intravenousinjection，iv）是将药物直接注入静脉血管而进入血液循环，不存在吸收过程，作用迅速，生物利用度较高。药物到达肺之后可能被巨噬细胞吞噬或被代谢酶降解，被肺呼出排泄或被储存，因此筋脉注射的药物不一定能够完全到达作用部位，这种现象称为“肺首过效应”。但这种首过效应的影响远远小于肝首过效应，仍然认为静脉注射的生物利用度是百分之百。肌肉注射（intramuscularinjection，im）是将药物注射到骨骼肌中，通常选为择臀部肌作为注射部位。肌内注射存在吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物的起效比静脉注射稍慢。皮下与皮内注射皮下注射（subcutaneousinjection，sc）是将药物注射到疏松的皮下组织中。皮下结缔组织内间隙多，药物皮下注射后通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收。由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮下注射。皮内注射（intracutaneousinjection，ic或intradermalinjection，id）是将药物注入到真皮下。吸收差，只适用于诊断与过敏试验。其他部位注射动脉注射（intra-arterialinjection，ia）是将药物直接注入动脉血管内，不存在吸收过程和肺首过效应，而且可使药物直接靶向输送至作用部位。鞘内注射是将药物直接注射到椎管内，可用于克服血脑屏障。腹腔注射是药物经门静脉进入肝脏，可能影响药物的生物利用度。由此可知，药物以静脉注射于血管中吸收最快，从肌肉注射部位的吸收次之，而以血管少的皮下注射部位的吸收最慢。影响药物吸收的因素血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方组成及机体的生理因素影响。生理因素注射部位的血流状态是主要影响因素。注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量三角肌>大腿外侧肌>臀大肌，吸收速度也是三角肌>大腿外侧肌>臀大肌。淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。药物与肾上腺素合并使用，后者使末梢血管收缩，可降低药物在皮下的吸收速度。(2).注射给药的首过效应在注射部位或其附近，能受非特异性水解酶等影响而分解的药物，即产生首过效应的药物，即使不通过肝脏，其吸收速度以及吸收以后组织内的药物分布，亦可受到严重的影响药物理化性质无论肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循环。注射的药物一旦分布到结缔组织后，即向循环系统运行。采用何种途径吸收，取决于药物理化性质如分子量。分子量小的药物既能进入毛细管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，药物几乎全部由血管转运。分子量大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴吸收。但对于混悬型注射剂，药物的溶解速度受油水分配系数和解离度影响。非水溶媒注射液注射后易析出药物沉淀，药物的溶解度是影响其吸收的主要因素。体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与药物结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低。3.剂型因素溶液型注射剂：有些难溶性药物，加入乙醇、丙二醇、甘油等非水溶剂。一些药物的pH常被调节而偏离生理条件渗透压也会影响血管外注射溶剂影响油为溶媒、高分子附加剂混悬型注射剂：混选型射5剂注射后，药物微粒沉积在注射部位。药物被吸收前，需经溶出与扩散过程，吸收较慢。药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程。混悬型注射液中助悬剂使注射液黏度增大，降低了药物的扩散及溶出速度，从而延缓药物的吸收。乳剂型注射剂乳剂型注射剂肌肉注射后，药物多通过淋巴系统转运，适用于淋巴淋巴转移的恶性肿瘤治疗与淋巴造影等。乳剂型注射剂可作为长效注射剂，吸收过程中药物需首先从内相向外相转移，延缓药物的释放，起到长效作用。微粒型注射剂主要有微球、脂质体和纳米粒等，这些微粒皮下或肌内注射后，通常具有缓释、长效的作用。第二节皮肤给药的药物吸收皮肤给药可以用于局部皮肤病的治疗，也可以经皮肤吸收后治疗全身性疾病皮肤的结构与药物的转运皮肤的结构皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1.8～2.0m2，占体重的14%～16%。皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneoustissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skinsurfacelipids），主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。表皮角质层和活性表皮层合称表皮，角质层与体外环境直接接触，厚度依身体不同部位而异，是药物渗透的主要屏障。角质层中的亲脂区几乎全部由饱和脂质组成，水和多数化合物难以透过。活性表皮处于角质层和真皮之间，由活细胞组成，细胞膜具脂质双分子层结构，细胞内主要是水性蛋白质溶液，某些情况下，这种水性环境可能成为脂溶性药物的渗透屏障动脉、静脉、淋巴管分支分布于从真皮-皮下组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间.真皮真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。此外，真皮内尚含有大量电解质和水分，并有丰富神经末梢。皮肤附属器皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收次要途径。但一些离子型药物和水溶性药物，难于通过富含类脂的角质层，皮肤附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。皮下组织皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为六种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。药物在皮肤内的转运药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。药物经皮吸收（percutaneousabsorption）的机制主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度之差为动力,以被动扩散方式进行转运。药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条：表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。在这条途径中，药物有两种途径扩散通过角质层(1)穿过角质层细胞到达活性表皮(2)也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。由于角质层细胞扩散阻力大，所以，药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，因此，通过皮肤附属器不是药物经皮吸收的主要途径。影响药物经皮吸收的因素.1．生理因素的影响不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透皮吸收性能不同，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异。药物的经皮吸收存在着个体差异，不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大。人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。白人皮肤对刺激物的反应较黑人强婴儿没有发达的角质层，皮肤的渗透性比较大。皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度降低，渗透性变大。角质层中角蛋白与水有一定结合能力，角质层吸收水分后使皮肤水化，引起角质层细胞膨胀，使结构变得疏松，皮肤渗透性变大。此外皮肤表面寄生许多微生物，对药物有降解作用。皮肤对药物有代谢作用，药物在酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原等。药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积蓄环境相对湿度亦可能影响角质层含水量。在非常低的相对湿度下，皮肤变得干燥、无弹性，当环境相对湿度高时皮肤变软。皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏，溃疡、破损或烧伤等创面上的渗透性可能增加数倍至数十倍2.剂型因素(1)药物理化性质的影响①分子量的影响低分子量的小分子药物容易透皮吸收，即小分子渗透比大分子快，相对分子质量在600以上时不渗入，故以皮肤吸收适于分子量小的物质。②熔点的影响由于药物经皮的给药动力学过程主要是被动扩散过程，低熔点的药物浓度高，因此，低熔点的药物容易透过皮肤。③药物分子形式的影响分子型的药物较易透皮吸收，离子型的药物不易透皮吸收。④油/水分配系数的影响用于透皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近。一般来说，透皮系数开始随油/水分配系数的增大而增大，但油/水分配系数大到一定程度时，透皮系数反而下降。⑤药物浓度的影响皮肤吸收药物的量，一般受药物在赋形剂中浓度变化的影响，浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相对渗透压越大，吸收通透越好。(2)给药系统的性质剂型能很大程度上影响药物释放性能，药物从给药系统中越容易释放，越有利于药物吸收。一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快,骨架型经皮贴片中药物释放较慢。利用脂质体作为经皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果各种透皮制剂系统都设计有一定释药速率。3.吸收促进剂的影响由于大部分药物透皮速率不能满足治疗要求，因此，许多经皮给药系统使用了吸收促进剂。吸收促进剂种类繁多，促吸收能力各有不同，因此，处方中选用何种吸收促进剂以及吸收促进剂的量是影响经皮给药系统中药物透皮速率的主要因素。4.离子导入法离子导入法是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程。药物分子在水溶液中其大分子往往呈胶体微粒状态，或因分子结构中所带基团或电负性不同而带电荷。在电场作用下，带电荷的药物微粒就向异性化方向移动。经皮离子导入就是利用这个原理使药物离子或微粒进入体内。离子导入既可以发挥局部治疗作用，也可以发挥全身治疗作用。既可以用于小分子离子型药物，也可以用于大分子药物，如胰岛素、血压加压素等。特点①可以通过调节电流大小来控制释药速度。②对于离子型和大分子多肽是一个很好的全身给药途径。③可制成便携式装置。离子导入仪和生物传感器配合使用，可根据生物反馈控制释药。5.超声导入技术的应用超声导入法即超声波法,是用超声波促进药物经皮穿透(或吸收)的方法。超声促进药物吸收的作用机制主要有两方面：（1）超声波可能改变皮肤角质层的结构；（2）将皮肤附属器作为药物的传递透过通道。第三节黏膜给药的药物吸收

一、口腔粘膜给药口腔黏膜给药是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统的给药方法可发挥局部或全身治疗作用（一）口腔黏膜的结构与生理及给药特征人口腔黏膜主要可分为四层结构：上皮层、基底层、固有层和黏膜层。口腔黏膜表面有一种胶状的黏液，覆盖于整个口腔内，与黏膜细胞表面相连。流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏首过作用。同时可避开胃肠道的降解作用另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pH和渗透压也会影响药物吸收口腔黏膜有诸多渗透屏障，主要分为上皮屏障和酶降屏障。(二)影响口腔黏膜吸收的因素1.生理因素角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。颊粘膜和舌下粘膜的上皮均未角质化，有利于药物全身吸收。其它可能作为口腔给药的粘膜为齿龈和硬腭粘膜，上皮为角质化组织。药物渗透性能顺序为舌下粘膜﹥颊粘膜﹥牙龈、硬腭粘膜。另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pH和渗透压也会影响药物吸收。口腔粘膜作为全身用药途径主要指颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。一般认为口腔粘膜渗透性能界于皮肤和小肠粘膜之间。口腔黏膜吸收以被动扩散为主,低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔黏膜;由于口腔黏膜细胞间存在类脂质成分,一些脂溶性药物也能经过细胞间通过黏膜吸收.低分子量的脂溶性药物可经过细胞内通道被动扩散通过黏膜,但药物必须透过上皮细胞的多层结构才能到达毛细血管.2.剂型因素

舌下给药吸收舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首过作用强或在胃肠道中易降解的药物，舌下给药生物利用度显著提高。易受唾液冲洗作用影响，保留时间短是舌下给药的主要缺点。因而舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强。颊粘膜给药吸收颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下粘膜。药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散大多数弱酸和弱碱类药物的口腔粘膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-分配假说。吸收促进剂由于颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂。口腔黏膜吸收促进剂与透皮吸收促进剂以及其它一些粘膜吸收促进剂相似，最常应用的吸收促进剂有：金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等。二、鼻腔给药鼻黏膜给药（intranasaladministration）系指将药物制成供鼻腔内使用，产生局部作用或经鼻粘膜吸收发挥全身作用的制剂。鼻粘膜给药制剂具有以下的优点：1.渗透性高：鼻上皮细胞下有丰富的毛细血管和丰富的毛细淋巴网。鼻腔黏膜上并有众多的细微绒毛，可以大大增加药物的有效面积，因此药物吸收迅速，渗透性高，有利于全身吸收。2．可避免肝首过效应：药物经鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过效应。胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收，分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸收促进剂的存在下较好地吸收；3.吸收程度和速度有时可与静脉注射相当4．用药方便，易于被患者接受，便于自己用药。鼻腔结构特点人鼻腔粘膜表面积为150cm2，在呼吸区内粘膜表层上皮细胞皆有许多微纤毛，与小肠绒毛相似，可增加药物吸收的有效面积，鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管，能使药物迅速吸收进入循环。鼻粘膜被认为是防止抗原侵袭的第一道防线，因此鼻腔给药对通过呼吸道感染的疾病发挥着优势。成人鼻腔分泌物的正常pH值为5.5~6.5，含有多种酶类，但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏的首过作用及药物在胃肠道中的降解。有些药物如孕酮经鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药相当。鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，很少量的药物即可达较高的血药浓度。一般仅需口服药物剂量的1/10或1/15左右。因而使药物的毒副作用下降。缺点药物在鼻腔粘膜内的滞留时间短。鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。如何增加药物在鼻腔粘膜内的滞留时间是鼻腔制剂研究的关键。研究发现，使用具有生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂可以有效增加药物的滞留时间。另外，感冒、过敏性及慢性鼻炎改变药物在鼻腔清除速度，用等剂量药物鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，原因是喷雾药物分布在整个鼻腔，多数停留在非纤毛区，这都是鼻腔给药应该考虑的问题。影响鼻粘膜吸收的因素

（一）生理因素（1）吸收途径鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一般可接近静脉注射。但是许多亲水性药物或离子型药物从鼻黏膜吸收也比其他部位黏膜好，表明鼻黏膜上水性孔道分布比较丰富（2）鼻腔pH成人鼻腔分泌物的正常pH值为5.5~6.5，但黏液少，缓冲能力差。（3）鼻腔血液循环鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解（4）鼻腔分泌物鼻腔分泌物含有多种酶类，活性最高的为氨基肽酶。但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。（5）鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。（二）剂型因素1．药物的脂溶性与解离度药物从鼻粘的吸收符合一级速度过程，且属被动扩散转运机制，遵循pH—分配假说。亲脂性药物吸收较好，未解离药物易透过鼻粘膜，而离子型药物则不易透过。2．药物的分子量和粒子大小水溶性药物能通过微孔途径而吸收，分子量大于1000，吸收明显降低，应用吸收促进剂后，分子量6000的药物也能获得较好吸收。不溶性药物粒子的大小影响其在鼻腔的分布位置，从而影响吸收。粒径大于50μm的粒子一进入鼻腔即沉积，不能达到鼻粘膜的主要吸收部位；小于2μm的粒子则有可能被气流带入肺中；粒径在2～20μm的粒子能到达吸收主要部位，吸收较好。3．吸收促进剂吸收促进剂能增加药物在鼻粘膜的吸收大多数多肽蛋白质类药物鼻黏膜吸收生物利用度较差，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻黏膜的穿透作用。另一重要影响因素是药物在鼻粘膜的滞留时间。三、肺部给药局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂呼吸器官由口、鼻、咽喉、气管、支气管、肺组成吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很快的，不亚于静脉注射。肺部吸收迅速的原因是由于1．肺部具有巨大的可供吸收的表面积肺泡是人体进行气血交换的场所。2．具有十分丰富的毛细血管3．血液通过肺循环的量很大自心脏输出的血液几乎全部通过肺。4.能避免肝脏的首过效应，酶活性较低，尤其适用于蛋白质和多肽药物的给药影响肺部药物吸收的因素生理因素药物的理化性质制剂因素1.药物粒子在气道中的沉积肺部给药的药物首先要在肺部沉积，然后溶出发挥局部治疗作用或吸收进入体循环。吸入粒子在气道中的沉淀主要受三方面因素的影响：气溶胶剂的特性、肺通气参数和呼吸道生理构造。沉积效率是上述影响因素的函数.药物粒子在气道内的沉积过程,机理(1)惯性碰撞(2)沉降(3)扩散粒子沉降效率受呼吸道局部几何形状、粒子特性参数及气流特征的影响.当某一特定患者使用某一特定吸入剂时,肺部形态及药物的性质均已决定,只有呼吸参数可调节.呼吸的气流粒子的沉积率与呼吸量成正比与频率成反比。2．微粒大小微粒大小是主要影响因素。粒子（或雾滴）太大容易沉积在呼吸道粘膜上，吸收少而慢；太小则随呼气排出，在肺部的沉积率很低。3．生理因素呼吸道气官壁上的纤毛运动可使停留在该部位的异物在几小时内被排出。呼吸道越往下，纤毛运动越弱。药物到达肺深部的比例越高，被纤毛运动清除的量越小。不同治疗目的的药物，要求达到不同部位。呼吸道的直径对药物粒子到达的部位有影响随着支气管分支增加和气道方向改变，药物粒子向肺深部运动中，易因碰撞等原因而被截留装置也有影响患者使用方法也有影响4．药物的性质药物在肺部的吸收属于被动扩散，药物分子的脂溶性在其中起着重要作用，油/水分配系数大的脂溶性药物吸收迅速。肺部的吸收还与分子量有关，一般分子量小的药物吸收较快。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚结，妨碍药物的吸收。5．制剂因素制剂的处方组成、吸入装置的结构等影响药物雾粒或粒子大小和性质、粒子的喷出速度等，因而影响药物吸收。通过制剂新技术，如制备脂质体或微球吸入给药，可增加药物在肺部的停留时间或延缓药物的释放。通过吸入装置的改善，可增加药物的吸收。第六节直肠与阴道给药一、直肠的解剖与生理直肠位于消化道的末端,长12-20cm,直肠液体量为2-3ml,ph7.3无缓冲能力.直肠给药的主要剂型为栓剂或灌肠剂。用于局部或全身作用.起全身作用栓剂特点药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性；对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激；药物直肠吸收，不象口服药物受肝脏首过作用破坏；直肠吸收比口服干扰因素少；对不能或者不愿吞服片、丸及胶囊的病人，尤其是婴儿和儿童可用此法给药；对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。栓剂给药的缺点：使用不如口服方便；栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高；生产效率低。直肠给药吸收1、吸收途径：栓剂给药时，药物在直肠吸收主要有两条途径：①通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏，进行代谢后再由肝脏进入大循环；②通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔大静脉绕过肝脏而进入大循环。因此，栓剂插入肛门的深度愈靠近直肠下部，栓剂所含药物在吸收时不经肝脏的量亦愈多，其部位应在距肛门2cm处。也有研究指出，淋巴系统对直肠药物的吸收几乎与血液处于相同的地位，所以，直肠淋巴系统也是栓剂药物吸收的一条途径。二、影响直肠吸收的因素：影响栓剂中药物直肠吸收的主要因素有:(1)生理因素①结肠内容物在无粪便存在的情况下，药物有较大的机会接触直肠和结肠的吸收表面。其他情况，如腹泻、肠梗塞以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位吸收的速率和程度。②pH及直肠液缓冲能力直肠液基本上是中性而无缓冲能力，给药的形式一般不受直肠环境的影响。而溶解的药物却能决定直肠的pH，弱酸、弱碱比强酸、强碱、强电离药物更易吸收，分子型药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过。(2)药物的理化性质因素脂溶性直肠内脂溶性药物容易吸收。而水溶性药物同样能通过微孔途径而吸收。②溶解度由于直肠液体容量小，不足以使药物很快溶解，因而药物的溶解度对直肠吸收有较大影响。对难溶性药物可采用溶解度大的盐类或衍生物制备栓剂利于吸收。不同溶解度的药物选择适宜类型的基质，可获得理想的吸收效果③粒度以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收。粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。解离度药物的吸收与其解离常数有关。未解离的分子愈多，吸收愈快。未解离药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过。药物的吸收与其解离常数有关。在酸性药物中，Pka＞4.3的弱酸性药物能迅速地吸收、PKa在3以下的吸收速度则较慢；在碱性药物中，pKa＜8.5的弱碱性药物吸收速度较快PKa在9~12之间的吸收速度很慢。(3)基质对药物作用的影响栓剂纳入腔道后，首先必须使药物从基质释放出来，然后分散或溶解于分泌液中才能在使用部位产生吸收或疗效；一般说栓剂中药物吸收的限速过程是基质中的药物释放到体液的速度，而不是药物在体液中溶解的速度药物从基质释放得快，则局部浓度大作用强；反之则作用持久而缓慢。由于基质性质的不同，释放药物的速度也不同。①在油脂性基质中油脂性基质的栓剂中所含的药物系水溶性并分散在基质中时，则药物能很快释放于分泌液中，出现的局部作用或吸收作用也较快。若油脂性基质所含的药物系脂溶性的，则药物须先从油相转入分泌液中方能起作用，这种转相与药物在油和水两相中的分配系数有关。在油脂性基质中若药物的浓度低而且在油脂中的溶解度较大时则难以进入分泌液中，药物的释放受到一定的阻碍，作用亦比较迟缓。因此，油脂性基质宜采用油/水分配系数适当小的药物，既易转移入分秘液中又易透过脂性膜。②在水溶性基质中水溶性基质中的药物，主要借其亲水性易溶解在分泌液中来释放药物。若药物溶于水溶性基质中，因油/水分配系数小，故不易透过脂性膜，小分子药物(4~10A)可透过膜上微孔。(4)吸收促进剂的作用实验证明表面活性剂能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌液中的转入，因而有助于药物的释放。表面活性剂的浓度不宜过高，否则能在分泌液中形成胶团等因素而使其吸收率下降，所以表面活性剂的用量必须适当，以免得到相反的效果。三、阴道中药物的吸收及影响因素栓剂按其应用部位可分肛门栓与阴道栓两种，肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等，阴道栓以鸭嘴形较好，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大。阴道血供丰富,表面积大,可作为全身给药的应用部位.药物通过阴道粘膜以被动扩散透过细胞膜的脂质通道为主，同时阴道吸收也可通过含水的微孔通道。阴道的吸收作用,决定于被吸收物质分子大小、物理化学性质和阴道壁的厚度以及细胞的特异受体。子宫首过效应指药物经阴道黏膜吸收后，直接转运至子宫的现象转运机制可能是通过阴道黏膜直接吸收，并随之扩散转运至盲管和骨盆组织。转运机制：一是通过组织直接从阴道向子宫被动扩散。二是通过静脉或淋巴系统运送。第七节眼部给药人的眼睛是局部用药效果最好的部位。若滴入的药物必须渗透到眼中，则首先进到角膜内，因为它是比结膜和巩膜进入眼中更加有效的一个途径。有人认为角膜与结膜究竟何者为主要吸收途径，要视药物及剂量而定，通过结膜可达更深部位。滴眼液用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失,药效维持短,生物利用度低(1%～10%左右),给药频繁；一般药典规定给药3～4次/d,但实际临床应用时可多达10～20次/d,从而造成诸多的副作用。且由于夜间给药不便,使得药理峰谷现象突出。软膏剂中的基质因其透明度和折光率的因素还可造成视野模糊。为改善常规剂型的这些缺陷而发展起来的眼部给药系统(Oculardeliverysystem),其研究主要集中在如何改善眼部的生物利用度和更好的持续、控释给药方面。目前的研究大多集中于在位形成凝胶,胶粒系统等新型给药系统等方面。与其它给药途径相比,眼部给药系统的研究进展十分缓慢,主要原因在于眼部高度的敏感性和独特的生理功能,限制了很多眼部给药剂型的临床应用。近年来在胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部插入剂和植入剂、给药装置等领域的研究有较大进展,但亦存在很多问题。一、眼粘膜给药的特点（一）眼粘膜给药的目的1．局部治疗作用：杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉或诊断。2．全身治疗作用：通过眼粘膜吸收发挥全身治疗作用，如治疗糖尿病、降血压。（二）药物在眼部的吸收途径1．角膜吸收途径大多数药物眼部用药的吸收途径为角膜吸收水溶性大的药物不易透过角膜，脂溶性大的药物比较容易透过角膜，但却不易从角膜向眼的深层组织透过，所以在水和脂溶性介质中均有一定溶解度的药物，有利于药物的角膜吸收。角膜吸收是眼局部用药的主要吸收途径。2．非角膜吸收非角膜吸收的部位在角膜—结膜处被局部毛细血管吸收进入体循环，非角膜吸收是眼用制剂发挥全身作用的主要吸收途径（三）眼粘膜吸收的特点1．与注射给药相比，通过眼部给药发挥全身作用同样有效。如胰岛素眼粘膜给药，具有明显的降血糖作用。2．眼部给药可避免肝脏的首过作用。3．可用于蛋白质的多肽类药物给药。4．眼部敏感性较强，不适于某些有刺激性的药物。5．眼部药物容存量较小，一般仅有7μl的容量，因此药物损失较大。6．药物在眼部的停留时间短，生物利用度较低。7．病人顺应性差，一般病人难以接受把眼部作为输送药物的器官。影响眼部吸收的因素（一）角膜的通透性大多数需要发挥局部作用的眼用药物，需要通过角膜进入房水，然后分布于周边组织。角膜由脂质结构的上皮、内皮及两层之间的亲水基质层组成，具有脂－水－脂结构。要求药物具有一定的油水分配吸收才能较好的穿过角膜；解离型药物要求其在分子型和离子型之间快速转换；（二）角膜前影响因素眼部药物容存量较小，一般仅有7μl的容量，因此药物损失较大。药物在眼部的停留时间短，生物利用度较低。改进方法1。增加制剂粘度2。减少给药体积3。pH值、渗透压和表面张力4。应用软膏、膜剂及其它新剂型（三）渗透促进剂的影响（四）给药方法的影响用生物粘附性材料制备药物的纳米粒或纳米囊(10～1000nm)用于眼部后,其粒子滞留于眼穹窿处,被包封的药物可以合适的速度释放,极大地提高了药物在眼内的滞留时间。第四章药物的分布第一节概述药物的分布(distribution)是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织(包括靶组织)的过程。由于药物的理化性质及生理因素的差异，药物在体内分布是不均匀的，不同的药物具有不同的分布特性。有些药物主要分布于肝、肾等消除器官；有些药物分布到脑、皮肤和肌肉组织；有些药物能通过胎盘进入胎儿体内；有些药物可通过乳腺分泌到乳汁中；有些药物能与血浆或组织蛋白高度结合，脂溶性药物可分布到脂肪组织再缓慢释放。分布往往比消除快。理想的制剂和给药方法应使各种药物能选择性地进入欲发挥作用的靶器官(targetorgan)，在必要的时间内维持一定血药浓度，充分发挥作用后，迅速排出体外。目的是：保证有高度的有效性（药物尽量少向其他不必要组织器官分布）保证有高度的安全性（使毒副作用限制在最低程度）所以药物的体内分布不仅与疗效密切相关，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题。一、组织分布与药效药效取决于药物在作用部位（actionsites）的浓度.药物吸收入血后，即开始向全身各脏器组织分布。药物分布速度决定药效产生的快慢药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物在组织器官的血管通透性。药物分子量小、脂溶性高的药物更易于扩散通过细胞膜，而分子量大、极性高的药物不易进入细胞。如果药物跨膜转运限制了药物分布，药物扩散是分布的限速步骤，则药物分布取决于其扩散速度。如果药物迅速扩散通过细胞膜，血流是药物分布的限速步骤，那么药物的分布主要取决于组织器官的血液灌流速度。体内产生的药理效应，可看作是受体结合的最终结果。通常呈现药理作用的组织内药物含量只是给药量中很有限的一部分。这部分药物通过药物-受体相互作用，与特殊受体结合而产生药理效应。药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，故往往根据血药浓度来判断药效。但血药浓度与药效不一定都呈现正比关系。药效起始时间和药效强度受给药剂量及药物在血液中分布影响。必须选择适宜的剂量与剂型，使药物达到足够高的血药浓度，并能以适宜的速度将需要量的药物分布到作用部位。例如，利用靶向制剂改变药物原有的分布性质。药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。二、组织分布与化学结构药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。化学结构类似的药物，往往由于某些功能基团略有改变，可能导致脂溶性、空间立体构型等的变化，从而影响了转运器、受体对药物的识别、亲和力等的变化，结果可能明显改变药物在体内的分布，包括组织间的扩散和跨膜转运的速度、作用靶点的结合力等。转运体蛋白对不同结构药物的选择性识别和转运也影响到药物的分布。例如P-糖蛋白三、组织分布与蓄积细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，能与药物产生非特异性结合，但一般是可逆的如果药物或代谢中间产物与组织蛋白以共价键结合，则是不可逆的。由于结合物不能透过细胞膜，故使药物蓄积在组织中。当药物对某一些组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库。时常可以看到药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。这种药物连续应用时，该组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积(accumulation)。一旦药物在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢。有些药物能通过与蛋白质或其他大分子结合而在组织中蓄积。临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。但药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不是所期望的。当反复用药时，由于体内解毒或排泄功能的改变，使药物在体内蓄积过多而产生蓄积中毒。对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果。四、表观分布容积表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，V)是体内药量与血药浓度相互关系的比例常数，是药动学的一个重要参数。V=X/C其单位通常以L或L／kg表示。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关，能够反映出药物在体内分布的某些特点和程度多数药物或者与血管内血浆蛋白，或者与血管外组织，或者与两者均有显著的结合。当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的实际分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的实际分布容积。不同的药物，其表观分布容积的下限为0.041L／kg(相当于血浆容积)，而其上限可以超过20L／kg。大多数药物由于本身理化性质及与机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分三种情况：组织与血液中的药物浓度几乎相等的药物,即具有在各组织内均匀分布特征的药物,可用于测定体液容积,如安替比林.组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低,水溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物,例如水杨酸、青霉素、磺胺等药物,主要存在于血液中,不易进入细胞内或脂肪组织中,故它们的V值通常较小,大约为0.15～0.30L／kg。组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度,脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取,血浆浓度较低,V值常超过体液总量,如地高辛的表观分布容为600L.注意：当一种药物具有较大的表观分布容积时,此药物排出就慢,比那些不能分布到深部组织中去的药物药效要强，毒性要大。第二节影响分布的因素药物在向体内各脏器组织分布时，影响分布速度及分布量的因素很多。归纳起来可分为机体方面的生理学、解剖学因素、药物的理化因素。具体表现在以下五个方面：血液循环与血管透过性的影响药物与血浆蛋白结合的能力药物的理化性质与透过生物膜的能力药物与组织的亲和力药物相互作用一、血液循环与血管透过性影响除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。1．血液循环的速度的影响血液循环对分布的影响主要取决于组织的血流速率,又称灌注速率.对于较容易通过毛细血管壁的小分子脂溶性药物,组织血流灌注速率成为药物分布的主要限速因素。各器官组织单位重量组织的血流量相差十分明显，血流量丰富的组织器官中药物分布迅速且数量多。各脏器组织的血流量有明显不同，按血液循环速度的不同，大致可分为：①循环速度较快的脏器：如脑、肝和肾等；②循环速度中等的组织：如肌肉、皮肤等；③循环速度较慢的组织：如脂肪组织、结缔组织等。若以单位重量的血流量来表示，肌肉、脂肪组织的血液循环最差，所以药物分布至肌肉和脂肪组织的速度也最慢。2．血管透过性的影响药物从循环系统向组织转移，必须先从毛细血管中渗出，毛细血管壁是具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄