李忠斯教授讲课内容

我国革兰氏阳性致病球菌的

耐药现状及合理用药李忠思1编辑ppt一、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生2编辑ppt自然界微生物抗生素（抗生物质）抑制自身的功能活动杀灭其他微生物耐受和抵御外来抗生物质侵入的能力产生具有微生物间的抗生现象3编辑ppt微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生人类发现抗生素----化疗制剂微生物改变生物合成功能，加强防御能力细菌、真菌、病毒等微生物对抗生素等化疗药物产生耐药性的主要原因4编辑ppt新抗生素对付耐药致病菌进一步耐药出现多重耐药菌5编辑ppt

二、革兰氏阳性致病球菌的耐药现状

临床常见的革兰氏阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌属等。6编辑ppt排序菌种分离株数百分比（%）1大肠埃希菌572314.22绿脓假单胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黄色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶阴性葡萄球菌19274.87鲍曼不动杆菌16974.28粪肠球菌15793.99阴沟肠杆菌13893.410嗜麦芽窄食单胞菌7591.92002年国家细菌耐药性监测网临床主要分离菌种构成比7编辑ppt2002年国家细菌耐药性监测8编辑ppt细菌耐药性是进化的结果：人类不断研究新的抗生素杀灭细菌，而细菌在生存斗争中也不断产生耐药性，20世纪30年代应用青霉素后于1944年Science发现了耐青霉素的金黄色葡萄球菌（产生了青霉素酶）。1960年新的半合成耐酶的青霉素的应用，仅1年后出现对这些药的耐药菌（英国报道MRSA)。9编辑ppt同时产生了对其他药物的耐药（多重耐药），耐药问题扩大了。带来肠道菌群失调，菌群交替症。院内感染成为耐药菌形成和蔓延的温床。其中革兰阳性菌耐药的突出问题是MRSA的感染；可造成传播和耐药率增加。10编辑ppt我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状具有重要临床意义的多重耐药球菌

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）

甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）

甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）

青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）

万古霉素耐药肠球菌（VRE）11编辑ppt我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状MRSA耐药性的发展

自从60年代出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了，MRSA是一种多重耐药菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。而且，MRSA近来在国内外一些大医院的临床分离金葡菌中所占比例呈迅速上升趋势，特别是在院内感染病人中MRSA高达80%以上。12编辑ppt§MRSA是多重耐药菌！13编辑ppt

第四军医大学西京医院临床分离42株MRSA对下列抗菌药物的耐药率分别为：青霉素100.0%红霉素95.2%奈替米星42.9%头孢哌酮/舒巴坦61.9%庆大霉素85.7%克林霉素85.7%左氧氟沙星85.7%氨苄西林/舒巴坦85.7%万古霉素0.0%。

——摘自徐修礼等.中国抗生素杂志，2004，29（3）；151～15314编辑ppt§MRSA在临床分离率相当高！15编辑ppt

日本1999年报道院内金葡菌感染MRSA占60%～80%。

我国各地报道MRSA发生率也波动在20%～80%之间。16编辑ppt我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状据国家细菌耐药性监测中心报道：13家样本医院从2000年7月1日至2001年6月30日从住院感染患者中分离到238株金葡菌，MRSA占37.4%（89/238），其中医院获得性感染（HAI）患者MRSA检出率为89.2%（33/37），而社区获得性感染（CAI）患者MRSA检出率为30.2%（42/139）。

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（引自李家泰，中华医学杂志2003.3（5））17编辑ppt我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状上海中山医院1993年6月~1994年7月临床分离金葡菌中MRSA占77.9%（134/172），其中80.6%（108/134）为HAI。----

（引自：中华医院感染学杂志

1996，6（2）：114~11618编辑ppt天津市第一中心医院临床分离金葡菌中MRSA占70.8%。

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（引自：世界感染学杂志2003，（1）：47~48广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占71.88%。

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（引自：中华医院感染学杂志2002.12（7）：549~550）19编辑ppt天津第四医院烧伤病房从临床分离的金葡菌中MRSA占83%。

----（引自：中华流行病杂志，1997，18（3-A）254-257）20编辑ppt§MRSA分离率逐年上升！21编辑ppt

美国1975年MRSA发生率为2.4%，到1996年上升为35%。特别是院内感染，金葡菌引起的院内感染MRSA占着很高的比例。22编辑ppt海军总医院1996-1999年临床分离金葡菌中MRSA占54.4%（192/353），检出率从1996年的48.9%上升到1999年的58.3%。

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（引自海军总医院学报2000，13（4）239-242）23编辑ppt2000～2002年耐药菌株分离率比较（哈尔滨医科大学第一临床医学院）——路娟等,临床细菌分布及耐药监测.中国抗生素杂志,2004,29(3):149～150MRSA大肠埃希氏菌(ESBLS)克雷伯氏菌属细菌(ESBLS)2000年菌株数275/41588/349106/300百分率(%)6625352001年菌株数346/48076/300108/268百分率(%)7225402002年菌株数275/353165/404172/308百分率(%)78415624编辑ppt§MRSA分离率在经济发达地区的大型医院中最为严重，在经济落后地区MRSA的分离率相对较低。25编辑ppt据国家细菌耐药性监测中心报道：1999~2000年北京和河北地区临床分离金葡菌中MRSA分别为：北京地区59.2%（161/272），河北地区39.9%（105/263）。

----（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187）我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状26编辑ppt我国医院临床分离的凝固酶阳性葡萄球菌（CNS），特别是表皮葡萄球菌（SE）的耐药性也很严重。MRCNS和MRSE的现状

我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状中国地区13家医院2000年7月1日－2001年6月30日年度内分离的表皮葡萄球菌（SE）中，MRSE占33.8%（51/151）。------（引自：李家泰中华医学杂志2003.83（5）365-374）27编辑ppt武汉同济医学院附属同济医院1997年12月-1999年12月两年间从临床分离出的353株凝固酶阳葡萄球菌（CNS）中MRCNS占66.8%（256/353）.

----（引自：江西医学检查2002，20（4）：27-228）广东省人民医院临床分离的CNS中MRCNS占86.99%。

----（引自：中华医院感染学杂志2002，12（7）：549-550）解放军总医院1995－1999年临床分离的CNS中，MRCNS从67.3%增至74.2%。我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状28编辑ppt成都市第二人民医院1999年-2001年临床分离的CNS中MRCNS占62%。

----（引自：中国全科医学研究，2002，3（2）：34）天津市第一中心医院重症监护病房（ICU）临床分离的CNS中，MRCNS占83.8%。

----（引自：中华综合医学，2002，3（4）；359-360）29编辑ppt肠球菌属的耐药现状

据国家细菌耐药性检测中心的分析资料显示，我国肠球菌耐药性比较严重。除对某些抗菌药固有耐药外，对常规选用药物如氨苄西林和庆大霉素表现出高度耐药，而耐药率分别为59.8%和63.3%，甚至出现对万古霉素耐药的肠球菌（VRE），分离率为3.8%。-------（引自：世界感染杂志

2001.1（4）：303-306）我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状30编辑ppt2002年国家细菌耐药性监测31编辑ppt

上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7%、利副平61.4%、头孢曲松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6%、万古霉素3.0%。----（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329）我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状32编辑ppt

湖北地区11间医院1998年10月~1999年9月间临床分离肠球菌中，庆大霉素高耐药株占47.3%，链霉素高耐药株占56.0%，耐万古霉素肠球菌（VRE）分离率为5.3%。--------（引自：临床检验杂志

2000.18（4）.225~226）我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状33编辑ppt1993~2001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（%）抗生素青霉素氨苄西林万古霉素庆大霉素阿米卡星氧氟沙星环丙沙星氨苄西林/舒巴坦亚胺培南粪肠球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9屎肠球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鸟肠球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中国抗生素杂志，2003，28（4）：246~248注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的病死率为70%。34编辑ppt2002年国家细菌耐药性监测35编辑ppt三、多重耐药菌株的耐药机制36编辑ppt耐药机理复杂：细菌的泵出系统-内酰胺酶的产生细菌生物膜的形成靶位蛋白的改变（MRSA)（研究较多的是靶位蛋白的改变）37编辑pptMRSA的耐药机制

已经证实MRSA对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制是由于金黄色葡萄球菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白PBP-2a。赋予MRSA耐药性的遗传决定子称为mec。PBP-2a由mecA基因编码产生。所以，mecA基因是PBP-2a的编码基因（codinggene）,也称为PBP-2a的结构基因（structuregene）,是ＭＲＳＡ的主要耐药因子。

38编辑ppt多重耐药菌株的耐药机制39编辑ppt40编辑ppt多重耐药菌株的耐药机制MRSA对β-内酰胺类抗生素的高度耐药性有同质性（homogeneously）或异质性（heterogeneously）耐药的区别。同质性耐药的菌株表现为所有细胞均高度耐药，呈单一群体。异质性耐药则这种耐药菌株的同一群体中包括两个或两个以上耐药程度不同的亚群，仅有极少数细胞（10-4-10-7）对抗生素高度耐药，大部分细胞则表现为低度耐药。降低培养温度（37→30摄氏度）或改变培养条件，可能使高度耐药细胞增加。据报道，绝大部分MRSA菌株是异质性耐药表达的菌株。

41编辑ppt糖肽类抗生素通过与细菌细胞壁以D-Ala-D-Ala为末端的肽聚糖前体小肽特异性结合,抑制细菌细胞壁肽聚糖的延伸或/和交联,从而阻遏细胞壁的合成,最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素对几乎所有的革兰氏阳性菌具有活性,在临床上用于严重的革兰氏阳性菌感染的治疗,代表着对付这类难治性疾病的最后防线。多重耐药菌株的耐药机制VRE的耐药机制42编辑ppt从已有的研究发现,肠球菌的糖肽耐药表现型有5种,即VanA、VanB、VanC、VanD和VanE型,前2种较多见,为诱导性耐药表型,VanA型菌株对万古霉素和替考拉宁都具有高水平耐药性,VanB型菌株对万古霉素具有水平各异的耐药性且保持对替考拉宁的敏感性。43编辑ppt由于肠球菌所携带的耐药基因有可能传播入其他细菌，包括其他肠球菌或其他种属的细菌（革兰阳性球菌），造成耐药的传播和转移。2002年美国CDC已公布带有VanA基因的耐万古霉素的金葡菌(VRSA)，已报告两例,向全世界敲起了警钟，意味着治疗的困难。44编辑ppt四、抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用45编辑ppt抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用合理使用抗菌药治疗细菌感染的基本原则：努力做到“安全有效”，在安全的前提下确保及时有效控制感染。46编辑ppt抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用

分析可能致病菌并根据其敏感度选药；

了解近年临床分离致病菌对抗生素耐药性变化情况是合理选择抗生素的重要依据；

熟悉抗生素的抗菌作用与药理作用特点。合理使用抗菌药治疗细菌感染的基本方法：47编辑ppt抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用抗细菌抗菌药物合理选择参考表革兰氏阳性球菌感染的抗菌药物选择参考

48编辑ppt抗细菌抗菌药物合理选择参考表抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用49编辑ppt以上流行病学资料提示，MRSA和VRE已经成为当今最重要的医院内感染病原菌，VRE和MRSA引起的感染已是临床上十分严重的问题。VRE引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难，病死率非常高。随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE必定会不断增多。专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。50编辑ppt急需：用于治疗耐药球菌感染，安全有效的一线药物！51编辑ppt开发全新化学药物远水难解近渴！治疗成本太高！52编辑ppt广州白云山制药股份有限公司作为一个抗生素专业化生产企业，瞄准了这个临床上亟待解决的问题，并在九十年代初期就投入大量的科技力量进行了研究开发，根据细菌耐药的基本原因，改变思路，经过广泛的论证终于找到了一个沉睡了十多年的、具有国际国内独创先进性、目前唯一由我国自行研制并首先应用于临床的新型头孢菌素－头孢硫脒。53编辑ppt注射用头孢硫脒的成功开发，填补了我国自行开发研制头孢菌素制剂应用于临床的空白，使此项具有国际独创先进性的科研成果转化为生产力。

54编辑ppt四年多来，先后在全国二十多家大中型医院进行了各种临床研究，总结了2000多例应用仙力素治疗各种感染性疾病的研究结果，证明了仙力素在临床上用于治疗各种革兰氏阳性球菌（包括耐药球菌）感染具有良好的临床疗效，临床总有效率高达93.61%，与临床上其它常用抗菌药相比，具有抗菌谱广，抗革兰氏阳性球菌（特别是金葡菌、表皮葡萄球菌和肠球菌）作用强，血药浓度高，体内分布广，临床疗效确切，不良反应小等特点。已成为目前临床上治疗各种革兰氏阳性球菌感染的一线首选药物。55编辑ppt仙力素注射用头孢硫脒CEPHATHIAMIDINUMPROINJECTIONE唯一中国首创，填补空白！治疗革兰氏阳性球菌感染首选药物！®56编辑ppt本品对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性。本品对金葡菌有较强的抗菌作用，对青霉素敏感菌株其MIC90仅为0.25mg/L，对甲氧西林耐药菌株其MIC90为16mg/L。本品对肠球菌属有较好的作用，是目前临床常用头孢菌素类抗生素中作用最强的，其平均最低抑菌浓度仅为1.8mg/L，敏感率达到86%。仙力素的抗菌谱和抗菌活性57编辑ppt本品对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用。本品为强杀菌剂，主要作用于细菌的中隔细胞壁。58编辑ppt王睿1裴斐1柴栋1方翼1王辰允2王春3（解放军总医院临床药理研究室，北京100853)头孢硫脒与6种抗菌药物对革兰阳性球菌的联合药敏研究59编辑ppt头孢硫脒与万古霉素、奈替米星、阿米卡星、环丙沙星、左氧沙星、加替沙星联合应用后，对于临床分离的革兰阳性球菌，包括金黄色葡萄球菌（SA）、表皮葡萄球菌(SE)和粪肠球菌(Ef)的MIC50显著降低。FIC指数分布：FIC≤0.5（协同作用）占60%~90%；0.5<FIC≤1（相加作用）占10%~33.3%；1<FIC≤2（无关作用）占0~13.3%；FIC>2（拮抗作用）为0。结果表明6种抗菌药物与头孢硫脒联合用药后，对革兰阳性球菌基本表现为协同作用和相加作用，并以协同作用为主，无关作用较少，无拮抗作用。60编辑ppt头孢硫脒与六种药物联合应用对金葡菌的协同作用构成比（%）61编辑ppt头孢硫脒与万古霉素单用与联用对金黄色葡萄球菌（n=30）浓度-累积抑菌百分率62编辑ppt联合药敏试验结果表明：头孢硫脒与万古霉素、奈替米星、阿米卡星、环丙沙星、左氧沙星、加替沙星联合应用后，对于临床分离的革兰阳性球菌，包括金黄色葡萄球菌（SA）、表皮葡萄球菌(SE)和粪肠球菌(Ef)的抗菌活性具有明显的协同作用，这为临床上治疗革兰氏阳性耐药球菌联合用药提供了药理学依据，特别是头孢硫脒与万古霉素的联合用药，可大大减少万古霉素的用药量，以减轻万古霉素的不良反应和延缓万古霉素耐药性的出现。63编辑ppt

上海医科大学华山医院应用本品治疗以金葡菌为主的各种中、重度感染，包括败血症、心内膜炎、肺炎、肝脓肿、胆道感染均获得良好疗效，总有效率可达89%。仙力素的临床疗效64编辑ppt数据来源：上海第一医学院华山医院抗生素临床研究所研究资料头孢硫脒治疗各种感染症的临床疗效（一）65编辑ppt数据来源：上海第一医学院华山医院抗生素临床研究所研究资料头孢硫脒治疗各种感染症的临床疗效（二）66编辑ppt头孢硫脒（仙力素）用于治疗呼吸道感染的疗效分析67编辑ppt头孢硫脒（仙力素）临床对照试验解放军总医院（301医院）呼吸科汪建新赵铁梅张健鹏刘又宁68编辑ppt头孢硫脒（仙力素）用于治疗烧伤感染的疗效分析69编辑ppt头孢硫脒（仙力素）治疗烧伤感染

多中心临床对照试验

北京三0四医院郭振荣

北京积水潭医院孙永华

北京军区总医院朱敬民

天津第四医院邓诗琳

上海瑞金医院廖镇江

上海长海医院夏照帆

武汉第三医院谢卫国

70编辑ppt头孢硫脒与头孢呋辛钠治疗烧伤创面感染疗效比较创面类型

头孢硫脒头孢呋辛钠病例数控制显效有效率(%)病例数控制显效有效率(%)浅Ⅱ431100431100深Ⅱ79452892.43520777.1Ⅲ度2617688.5155780.0残余创面135684.6103360.0慢性创面81350.040375.0总计130714488.568312176.5北京三0四医院郭振荣北京积水潭医院孙永华北京军区总医院朱敬民天津第四医院邓诗琳上海瑞金医院廖镇江上海长海医院夏照帆武汉第三医院谢卫国71编辑ppt头孢硫脒与头孢呋辛钠治疗感染创面细菌清除率比较细菌种类头孢硫脒头孢呋辛钠菌株数清除清除率(%)菌株数清除清除率(%)金黄色葡萄球菌735676.7402050.0表皮葡萄球菌191894.77571.4华纳葡萄球菌11100000溶血性链球菌8562.52150化脓性链球菌2210011100草绿色链球菌4250.0000肠球菌141071.413969.2肺炎球菌21502150合计1239577.2653756.9北京三0四医院郭振荣北京积水潭医院孙永华北京军区总医院朱敬民天津第四医院邓诗琳上海瑞金医院廖镇江上海长海医院夏照帆武汉第三医院谢卫国72编辑ppt头孢硫脒（仙力素）用于治疗创伤外科感染的疗效分析73编辑ppt仙力素与头孢噻肟治疗外科感染232例疗效比较河北医科大学第二医院外科台俊现74编辑ppt仙力素在胸外科术后感染的治疗应用济宁医学院附属医院外科李玮75编辑ppt仙力素治疗开放性骨折62例分析沈阳医学院附属中心医院骨科张斌76编辑ppt头孢硫脒（仙力素）用于治疗血液系统疾病并发感染的疗效分析77编辑ppt

头孢硫脒（仙力素）治疗血液系统疾病并发感染的疗效观察（河北医科大学附属第三医院血液科）78编辑ppt头孢硫脒（仙力素）用于治疗小儿急性感染的疗效分析79编辑ppt头孢硫脒治疗小儿急性感染性疾病多中心临床对照试验全国儿科头孢硫脒多中心观察协作组：北京儿童医院武汉儿童医院上海儿童医院广州儿童医院第三军医大学大坪医院80编辑ppt头孢硫脒与头孢唑啉治疗小儿急性感染性疾病疗效分析81编辑ppt头孢硫脒治疗婴儿重症肺炎疗效分析河北医科大学附属第二医院郭卓平82编辑ppt头孢硫脒治疗小儿软组织感染疗效分析济宁医学院附属医院小儿科雷学锋83编辑ppt仙力素治疗新生儿脐炎败血症的观察河北医科大学附属第二医院崔叔范84编辑ppt

典型病例：某患者因脑部脓肿发热三周，经外院抗感染治疗无效而转入安徽省立医院脑外科。诊断为脑部脓肿、败血症，血培养：金黄色葡萄球菌阳性，在外院已经给予青霉素、氨苄青霉素、先锋Ⅵ、氧氟沙星、培福星（培氟沙星）、氯霉素、菌必治等治疗均无效，高热不退，由院脑外科继续给予新青霉素Ⅱ号等治疗，均未见好转，遂请呼吸科会诊，会诊意见：该患者为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，拟用万古霉素治疗，但该患