麻醉药理镇静安眠药第二章

麻醉药理镇静安眠药第二章睡眠失眠第2页,共63页，2024年2月25日，星期天国际精神卫生和神经科学基金会于2001年发起一项全球睡眠和健康计划，并将每年3月21日定为“世界睡眠日”。第3页,共63页，2024年2月25日，星期天觉醒------网状结构上行激动系统(ascendingreticularactivatingsystem)睡眠------上行抑制系统(ascendinginhibitorysystem)非快动眼睡眠（non－rapid－eye－movementsleep，NREMS）,分1，2，3，4期，3-4期称慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）——夜惊、夜游症，NREMS——促生长，恢复体力。快动眼睡眠（rapid－eye－movementsleep，快波睡眠）：与梦有关，维持正常精神和智力。

NREMS————REMS（80-120min）(20-30min)第4页,共63页，2024年2月25日，星期天第5页,共63页，2024年2月25日，星期天睡眠的时段划分按睡眠的深度来划分，可分为四期：1.入睡期2.浅睡期3.中等深度睡眠期4.深度睡眠期。1、2期易被唤醒，3.、4期处于熟睡状态，较难唤醒。第6页,共63页，2024年2月25日，星期天失眠的分类：

(1)按病程的长短分:①暂时性失眠②短期失眠③慢性失眠

(2)按病因分:

原发性失眠症继发性失眠症第7页,共63页，2024年2月25日，星期天镇静治疗的目的及意义消除或减轻病人的疼痛或身体不适保持或保证病人对治疗的合作或耐受改善病人睡眠减少病人无意识行为对治疗的干扰与影响降低病人代谢率，减少氧耗诱导遗忘，消除病人对治疗的恐怖及病痛的记忆第8页,共63页，2024年2月25日，星期天理想的镇静药特点起效快，剂量－效应可预测半衰期短，无蓄积对呼吸循环抑制最小代谢方式不依赖肝肾功能抗焦虑与遗忘作用同样可预测停药后能迅速恢复价格低廉等第9页,共63页，2024年2月25日，星期天临床应用：麻醉前给药；静脉复合麻醉；局部麻醉的辅助用药；第10页,共63页，2024年2月25日，星期天药物分类:

1.

苯二氮卓类：地西泮（diazipam，安定）

2.

巴比妥类：苯巴比妥3.

其它：水合氯醛

随用药剂量增加，依次产生：镇静→催眠→抗惊厥→（巴比妥类可产生麻醉作用）苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）抗焦虑、肌松作用第11页,共63页，2024年2月25日，星期天药物分类

长效类：diazepamt1/230~60h

弗西泮t1/250-100h

中效类：氯氮卓、奥沙西泮t1/25~15h

短效类：三唑仑（triazolam）t1/22~4h第一节苯二氮卓类benzodiazepines基本化学结构：1,4-苯并二氮卓的衍生物.第12页,共63页，2024年2月25日，星期天[药理作用]

1.

抗焦虑：低于镇静剂量效果良好。明显改善恐慌、紧张、忧虑、心悸、震颤、出汗等症状

2．镇静：较小剂量，缓解紧张、烦躁情绪。

催眠：作用温和，缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，延长睡

眠持续时间，安全范围宽，反跳轻（REMS影响小），

取代巴比妥类。

3.抗惊厥、抗癫痫：diazepam和triazolam抗惊厥作用强

抗癫痫持续状态

4中枢性肌松作用：抑制脊髓多突触反射，使肌力↓，不影响

正常活动。苯二氮卓类第13页,共63页，2024年2月25日，星期天[临床应用]1.各种原因引起的焦虑症的治疗2.麻醉前给药：减少恐惧情绪电击复律、内窥镜操作：镇静，记忆暂时缺失失眠的治疗抗惊厥：用于破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒惊厥。抗癫痫：diazepam治疗癫痫持续状态首选药之一，对大发作、小发作均有效。6.治疗脑血管意外、中枢性疾病的肌僵直、肌紧张。

第14页,共63页，2024年2月25日，星期天[作用机制]增强γ–氨基丁酸作用，抑制中枢。苯二氮卓受体分布：皮层（最多）→边缘系统、中脑（次之）→脑干、脊髓（最少）分布相似γ–氨基丁酸（GABA，中枢抑制性递质）的GABAA受体。第15页,共63页，2024年2月25日，星期天5个亚单位、、、、组成的氯离子通道

受体α亚单位：有苯二氮卓位点（受体）

结构β亚单位：存在GABA受点，构成Cl-通道。

苯二氮卓药物+受体（α亚单位）→促使GABA与受点结合（β亚单位），Cl-通道开放次数↑→Cl-内流↑→细胞超极化

→抑制效应。

GABAA受体结构第16页,共63页，2024年2月25日，星期天药物作用于：

边缘系统的受体——

抗焦虑

中脑（网状结构）——

镇静、催眠

大脑皮层受体——

抗癫痫

脊髓受体——

肌松作用第17页,共63页，2024年2月25日，星期天第18页,共63页，2024年2月25日，星期天[体内过程]1、口服吸收良好,diazepam急救时用i.v。2、蛋白结合率高，diazepam99%，有再分布。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。4、肝中代谢：肝功能。5、大多代谢产物，具母体相似活性。第19页,共63页，2024年2月25日，星期天[不良反应]

1.

常见：治疗量抑制中枢（头昏、嗜睡、乏力）。2.

过量：共济失调、语言不清，手震颤、昏迷、呼吸抑制。

i.v——心血管抑制（PO则无）3.长期用药产生耐受性：需加大药量。4.依赖性和成瘾：停药困难，突然停药戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤）。

氟马西尼（安易醒）：中毒对抗药作用：特异性拮抗苯二氮卓药物与GABA的结合应用：鉴别诊断及解救中毒（对其它安眠药无效）第20页,共63页，2024年2月25日，星期天咪唑安定

（Midazolam）

（咪达唑仑，商品名：力月西）

8-氮-6-（2-氟苯）-1-甲基-4H-咪座（1.5-a）(1,4)苯丙二氮卓第21页,共63页，2024年2月25日，星期天咪唑安定

是最新一代的苯二氮卓类药物

1973年合成

1982年用于临床

1986年引入国内临床麻醉

目前被广泛的应用于临床麻醉

术前用药、ICU镇静门诊镇静麻醉下手术口服催眠等第22页,共63页，2024年2月25日，星期天咪唑安定之作用机制通过影响γ-氨基丁酸（GABA）与中枢神经系统GABAA受体的亲和力，加强抑制性递质GABA的中枢抑制作用，达到镇静催眠的作用第23页,共63页，2024年2月25日，星期天咪唑安定之主要特征

消除半衰期短水溶性强镇静、抗焦虑作用强顺行性遗忘作用强易于与其他药物联合应用第24页,共63页，2024年2月25日，星期天半衰期短

——

1.5~2.5小时，适于手术和ICU镇静第25页,共63页，2024年2月25日，星期天水溶性强

——

局部注射无疼痛，极少产生静脉炎咪唑安定

是苯二氮卓类中相对水溶性最强的药物。

第26页,共63页，2024年2月25日，星期天镇静、抗焦虑作用强

——

药效为安定的3倍，30~90s起效第27页,共63页，2024年2月25日，星期天顺行性遗忘作用强

——

解除患者痛苦记忆，小剂量即可产生第28页,共63页，2024年2月25日，星期天易于与其他药物联合应用

——

增加麻醉协同作用，效果更好，显著降低费用第29页,共63页，2024年2月25日，星期天其它特点

血浆清除率高有其相应的竞争性拮抗剂第30页,共63页，2024年2月25日，星期天血浆清除率高血浆清除率高于安定和氯羟安定，持续时间短，清醒相对较快，对于于急性躁动病人更适合。第31页,共63页，2024年2月25日，星期天有其相应的竞争性拮抗剂苯二氮卓类药物有其相应的竞争性拮抗剂—氟马西尼(flumazenil)竞争性抑制咪唑安定与受体结合单次静注氟马西尼0.2~1mg36秒自动睁眼

65秒完全清醒拮抗效应持续90~120min

有再次镇静可能第32页,共63页，2024年2月25日，星期天与安定比较安定2-3分钟内能产生镇静作用安定是长效的苯二氮卓类药物，半衰期20-36h其代谢产物去甲安定和去甲羟安定均有类似安定的药理活性，且半衰期为96小时，长于药物本身外周静脉注射时通常会有疼痛和血栓性静脉炎第33页,共63页，2024年2月25日，星期天咪唑安定用法咪唑安定规格：10mg/2ml个体化原则：据需要、病人生理状况、年龄、配伍用药情况快速、短期镇静：0.03-0.3mg/kg（负荷剂量）

持续镇静：予负荷剂量后予维持量静脉维持0.04-0.2mg/kg/h.或间断予负荷剂量维持所需镇静深度。第34页,共63页，2024年2月25日，星期天咪唑安定副作用与应用限制（一）年老或呼吸功能不全者可能有窒息或呼吸抑制用药后可使血压下降，脉搏增加，尤其是血流动力学不稳定的病人

药物的作用存在较大的个体差异，老年病人、肝肾功能受损者药物清除减慢，须按个体化原则调整推注过快可致呼吸心跳骤停第35页,共63页，2024年2月25日，星期天咪唑安定副作用与应用限制（二）长时间用药后会有蓄积和镇静效果的延长，在肾衰病人尤为明显（苏醒时间无法预测）部分病人还可产生耐受现象连续使用超过48—72小时，会发生不可预知的清醒。反常清醒(反常激越，反常的精神作用）第36页,共63页，2024年2月25日，星期天建议以下情况应谨慎使用老年人（>60岁）血容量不足，低血压患者急性心肌梗死醉酒烦躁患者肥胖者有睡眠呼吸暂停病人衰弱患者慢性肺病、呼吸功能不全应有气道开放手段保证第37页,共63页，2024年2月25日，星期天劳拉西泮（lorazepam)

别名：氯羟安定、氯羟二氮卓、氯羟去甲安定、洛拉酮、罗拉

苯二氮卓类中枢神经抑制药

第38页,共63页，2024年2月25日，星期天劳拉西泮优点：对血压、心率和外周阻力无明显影响，对呼吸无抑制作用。指南推荐：ICU病人长期镇静治疗的首选药物缺点：易于在体内蓄积，苏醒慢，其溶剂丙二醇长期大剂量输注可能导致急性肾小管坏死，代谢性酸中毒及高渗透压状态第39页,共63页，2024年2月25日，星期天丙泊酚的特点起效快超短时作用撤药后迅速清醒镇静深度呈剂量依赖性遗忘作用和抗惊厥作用对脑外伤患者有脑保护作用抗恶心呕吐作用第40页,共63页，2024年2月25日，星期天起效快临床镇静效果一般在给药30-40秒钟内出现原因：高度脂溶性，药物能迅速穿透血脑屏障

第41页,共63页，2024年2月25日，星期天超短时作用血－脑平衡时间大约1-3分钟。作用短暂（10-15分钟），在6分钟内开始下降。镇静的持续时间取决于最初给药的时间、剂量以及重复的剂量。用于镇静需要持续静脉注射，长时间的注射可引起脂类积聚，半衰期延长至300-700分钟

第42页,共63页，2024年2月25日，星期天撤药后迅速清醒药物的清除率大于1.5—2.0L/min，超过了肝脏血流，提示存在肝外代谢。这些特点导致了血浆中药物的迅速摄取和消除，只有少量积聚，因此很少发生苏醒延迟。肝肾功能有障碍的患者其药代动力学也没有改变。与咪唑安定相比，无论短期还是长期镇静，停药后苏醒时间都显著缩短第43页,共63页，2024年2月25日，星期天镇静深度呈剂量依赖性是一种镇静催眠药物，有镇静、催眠、抗焦虑等作用丙丙酚对感觉系统的影响呈剂量相关性，从轻度镇静到全身麻醉控制镇静深度更方便镇静的质量没有差异第44页,共63页，2024年2月25日，星期天遗忘作用和抗惊厥作用可产生遗忘作用和抗惊厥作用抑制癫痫、肌松等作用

第45页,共63页，2024年2月25日，星期天对脑外伤患者有脑保护作用减少脑血流、降低颅内压(ICP)，降低脑代谢率(CMRO2)的作用半衰期短，停药后清醒快，利于进行神经系统评估第46页,共63页，2024年2月25日，星期天抗恶心呕吐作用可能与其镇静作用有关但在镇静恢复期间少数患者可能发生恶心呕吐第47页,共63页，2024年2月25日，星期天丙泊酚的用法方法一：（镇静指南推荐方法）负荷量1-3mg/kg，维持量0.5-4mg/kg/hr.方法二：每10秒静推40mg,直至达到所需镇静状态。方法三：静推40mg，以40mg/h维持（据镇静状态调整）。第48页,共63页，2024年2月25日，星期天Barbiturates是巴比妥酸的衍生物脲和丙二酸缩合——巴比妥酸[药理作用]镇静、催眠→抗惊厥→麻醉。[机制]增强GABA中介的Cl-内流→Cl-通道开放时间↑→超级化。

第二节巴比妥类barbiturates第49页,共63页，2024年2月25日，星期天第50页,共63页，2024年2月25日，星期天

[用途]

1.

镇静、催眠：已为安定取代（不安全，停药多梦）。

2.

麻醉：硫喷妥钠用于小手术、内窥镜检查等

3.抗惊厥：破伤风、子痫、小儿高热惊厥

抗癫痫：苯巴比妥用于持续状态（非首选）。

第51页,共63页，2024年2月25日，星期天

[不良反应]1.

后遗效应：次晨头晕、困倦、精神不振、嗜睡。

2.

耐受性、依赖性，中毒抑制呼吸中枢可致死。安全性不及苯二氮卓类，且较易发生依赖性，很少用于镇静催眠第52页,共63页，2024年2月25日，星期天

水合氯醛（10%溶液剂）1.

催眠:PO,15min作用，1h达高峰，持续6~8h。不影响RAMS，停药时无代偿性REMS延长2．抗惊厥：口服或灌肠主要不良反应对胃有刺激，久用可致耐受性、依赖性、成瘾性

甲丙氨酯（眠尔通）镇静、催眠作用较弱格鲁米特用于失眠、焦虑第三节

其它类第53页,共63页，2024年2月25日，星期天

附：中枢兴奋药提高CNS机能，解除中枢抑制。

根据作用部位可分类：一、主要兴奋大脑皮层药：咖啡因、茶碱二、兴奋呼吸中枢药：尼可刹米、山梗菜碱等三、改善脑功能药：脑复康、氯酯醒等药物兴奋中枢，能解除中枢抑制.兴奋药尤其呼吸兴奋药，剂量大可致惊厥，不及人工呼吸可靠。第54页,共63页，2024年2月25日，星期天主要兴奋延髓呼吸中枢的药物

尼可刹米（可拉明）

作用温和，安全，常用。[作用]1.

直接兴奋延髓呼吸中枢，提高呼吸中枢对CO2的敏感性（主要）

2.

增加颈、主动脉体对CO2的敏感性——反射性

兴奋呼吸中枢——呼吸加深，加快，换气量↑。

3．兴奋血管运动中枢（较弱）第55页,共63页，2024年2月25日，星期天

[临床用途]

各种原因中枢性呼吸抑制：对吗啡致呼吸抑制——效果较好对巴比妥类呼吸抑制——效果差二甲弗林（回苏灵）主要兴奋呼吸中枢，强尼可刹米100

倍，复苏率90-95%（易惊厥）。2.中枢性呼吸抑制（吗啡致呼吸抑制不用，易惊厥）。安全范围小，易惊厥。第56页,共63页，2024年2月25日，星期天

山梗菜碱（洛贝林）1.刺激颈、主动脉体化学感受器——反射性兴奋呼吸中枢（对呼吸中枢无直接作用）。作用快、弱、短暂，安全（不易致惊厥）。2.新生儿窒息、呼吸抑制、CO中毒等。第57页,共63页，2024年2月25日，星期天

贝美格（美解眠）1.兴奋呼吸迅速、短、较弱，大量也惊厥。2.应用：中枢性呼吸抑制（对巴比妥类呼吸抑制效果差）第58页,共63页，2024年2月25日，星期天应用注意事项1.用药过量，中枢广泛兴奋——烦躁、震颤、惊厥。2.呼吸衰竭应采取综合治疗，呼吸兴奋药起辅助作用，不及人工呼吸，对外周衰竭无效。3.不同药物交替使用，间歇使用，避免单一药物过量中毒4.过量中毒可用适量地西泮类对抗。第59页,共63页，2024年2月25日，星期天氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵）作用与用途

1、对中枢神经系统的作用：1）镇静催眠:反应↓安静时入睡，

①特点：可唤醒，无麻醉②机理:上行激活系统↓---->大脑皮层的兴奋性↓

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感觉传导侧支NA能纤维的α-R↓2）抗精神病作用：症状消失、理智恢复，生活自理兴奋躁动↓抑制条件逃避反应(1)动物实验:凶暴动