第3讲-全面控制药品质量的意义和药品标准

主要内容一、全面控制药品质量的目的、意义二、药品质量标准三、药学研究领域的眼睛学科——药物分析学简介四、药物分析技术与进展第三讲

全面控制药品质量的意义与药品标准2024/5/11药物的定义药物（drug）是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质根据来源，可以分为化学药、中药与天然药、生物药三大类什么是药物？它有哪些特性？2024/5/12药物的特性特殊性主要表现为：医用的专属性质量的重要性种类的复杂性生产的规范性使用的两重性和时效性审批的科学性检验的专业性效益的无价性管理的法制性社会价值和经济价值“黄金有价药无价”“是药三分毒”治病与致病关系合理用药问题新药的审批制度处方药与非处方药药品生产质量管理规范（GMP）药品质量标准药品是一种特殊的商品2024/5/13药物对健康的影响药品质量对健康的影响药品使用的合理性对健康的影响2024/5/14药品召回为加强药品安全监管，保障公众用药安全，SFDA于2007年12月10日公布《药品召回管理办法》，建立了药品召回制度，面向社会公开发布药品召回是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品安全隐患——是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险主动召回、责令召回法律责任：药品生产企业召回药品的，不免除其依法应当承担的其他法律责任2024/5/15主动召回和责令召回（2010年7月—11月发布）山德士（中国）制药有限公司主动召回甲氨喋呤注射液丹麦利奥制药有限公司主动召回注射用夫西地酸钠以上药品发现少量产品的药液内存在玻璃碎屑山东省食品药品监督管理局责令瑞阳制药有限公司召回注射用葛根素江西省食品药品监督管理局责令江西新赣江药业有限公司召回磷霉素钙胶囊安徽省食品药品监督管理局责令芜湖三益制药有限公司召回醋酸可的松滴眼液2024/5/16药品的不良反应与“假药、劣药”区别药品具有治疗作用的同时存在不良反应，具有不良反应的药品并不表明是不合格的药品“假药”、“劣药”是人为的犯法行为，必须给予严厉打击我国药品监督管理部门为保障公众用药安全建立了《药品不良反应信息通报》制度，面向社会公开发布，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，保障社会公众用药的安全如：右丙氧芬SFDA于2011年1月31日发布：决定将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场近期监测和研究数据表明，含右丙氧芬的药品制剂存在严重的心脏毒副作用，且过量服用可危及生命国家食品药品监督管理局组织相关专家对该品种国内外监测和研究资料进行评价和论证后，认为该药品在我国使用的风险大于效益2024/5/17一、全面控制药品质量的目的、意义药品要求使用安全、有效、合理质量的重要性——药品质量的优劣直接关系到用药者的健康与生命安危对于质量不符合要求的药品，即假药、劣药，坚决实行“三不”政策：不准出厂，不准销售，不准使用！2024/5/18“问题药”出现的原因事件状况原因问题亮菌甲素误用二甘醇致13人死亡程序松-素质低-降成本-失职辅料问题:管理、质量欣弗输液导致11人死亡擅改工艺：灭菌-降温度-缩时间-增容量，无菌热原不合格仿制与改剂型问题：剂型与工艺合理性、资料真实性甲氨蝶呤导致130人神经损伤降低成本共用生产线-清场不彻底GMP管理与执行问题刺五加注射液3例因循环衰竭死亡样品被雨浸泡受到细菌污染，被更换包装标签并销售质量问题，管理不力，糖脂宁胶囊2名患者服后死亡假冒产品，中药中非法添加添加西药监管软肋，医药代表管理问题2024/5/19药品临床表现不合理用药现象加替沙星注射液血糖异常等超适应症用药，输液速度过快，禁忌症用药

穿琥宁注射剂过敏性休克等超剂量使用，超适应症使用清开灵注射剂过敏性休克等配伍禁忌用药，儿童用药问题，过敏体质用药，超适应症用药左氧氟沙星注射剂过敏性休克等药物相互作用，儿童用药问题（18岁以下禁用），多种抗菌药物联合应用

SFDA在不同时期公布的部分临床不合理用药2024/5/110临床不合理用药药品临床表现不合理用药现象阿昔洛韦致急性肾功能损害超适应症使用，用法用量不当，给药浓度过高、速度过快，配伍不合理

克林霉素注射剂过敏性休克，血尿、急性肾功能损害等超适应症使用，剂量过高、用法不当，儿童用药（超量）注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠过敏性休克等用药期间饮酒，儿童用药问题（超剂量），禁忌症用药，配伍禁忌用药2024/5/111科学管理与全面质量控制由上可知，为保证用药的安全、合理和有效，在药物的研制、生产、供应以及临床使用过程中应严格执行科学管理制度同时应采用各种有效的分析方法，对药品进行严格的分析检验，实现对药品的全面质量控制2024/5/112药品质量的全面控制保证用药安全、合理、有效研制生产储藏使用质量研究质量控制质量考察体内分析2024/5/113药物的常规生产过程按规定的标准操作进行如下工作：化学合成（动植药：提取分离、纯化制备）（生物制品：生物发酵、细胞培养等）药物制剂质量检验药品使用2024/5/114新药研发过程第一步：先导化合物的寻找通过化合物合成、天然药物开发、生物技术，结合药理作用筛选第二步：候选药物的药学和药理毒理研究药学部分研究内容：化学结构确定、制剂处方与工艺、质量研究与标准制定药理毒理部分研究主要药效学、一般药理学、各种毒性临床试验2024/5/115药品质量科学管理规范药品非临床研究质量管理规范（GoodLaboratoryPractice）药品生产质量管理规范（GoodManufacturePractice）药品经营质量管理规范（GoodSupplyPractice）药品临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice）我国对药品质量控制的全过程起指导作用的2024/5/116药物非临床研究质量管理规范（GLP）GLP认证是指国家食品药品监督管理局（SFDA）对药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、试验项目的运行与管理等进行检查，并对其是否符合GLP作出评定。非临床研究——是指为评价药品的安全性而进行的各种毒性试验。GLP是为提高研究质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性而制订的，主要适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。2024/5/117药物临床试验质量管理规范（GCP）GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。凡进行各期临床试验，人体药物代谢动力学、药物生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行，以保证药品临床试验过程规范、结果科学可靠、保护受试者权益并保障其安全。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。临床试验——是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。2024/5/118药品生产质量管理规范（GMP）GMP是药品生产和质量管理的基本准则。其主要精神是对药品生产全过程实行监督管理对企业生产药品所需要的人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生等均提出了明确的要求重视事先控制，减少药品生产过程中污染和交叉污染，力求消除产生不合格产品的隐患，以确保所生产药品安全有效、质量稳定可控2024/5/119《药品生产质量管理规范（2010年修订）》2011年2月25日，SFDA组织召开《药品生产质量管理规范》贯彻实施工作视频会,会议要求:自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品GMP的要求现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品2024/5/120药品经营质量管理规范（GSP）GSP是药品经营质量管理的基本准则。其内容包括：管理职责、人员与培训、设施与设备、进货、验收与检验、储存与养护、出库与运输、销售与售后服务等。是药品经营企业在药品进货、储运和销售等环节中必须执行的规范。其他“质量管理规范”与“指导原则”药用辅料生产质量管理规范中药材生产质量管理规范化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则化学药注射剂安全性检查法应用指导原则化学药物杂质研究技术指导原则2024/5/121国家药品标准——药典是国家监督管理药品质量的法定技术标准，和其它法令一样具有法律约束力。是国家为保证药品质量，保护人民用药安全有效而制定的法典。是药品生产、经营、使用和行政、技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据。是药品生产和临床用药水平的重要标致。二、药品质量标准中国药典我国的药品标准为国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》建国以来共出版9版药典（53、63、77、85、90、95、2000、2005、2010年版）中国药典分为一部（中药）、二部（化学药）和三部（生物制品）2024/5/122药典的特点与内容特点：法定性（权威性） 科学性（规范化） 时代性（局限性）内容：凡例（GeneralNotices）正文（Monographs）附录（Appendices）索引（Index）2024/5/123凡例凡例是为解释和使用药典，正确进行质量检验提供的指导原则。凡例中的有关规定具有法定的约束力（以Ch.P.为例）（共十二节三十八条）2024/5/124正文正文包括所收载药品或制剂的质量标准。药品标准内容一般包括：名称（中文名、汉语拼音名和英文名）结构式、分子式与分子量含量或效价规定（处方、制法）性状、鉴别、检查、含量测定类别、剂量、规格、贮藏、制剂等2024/5/125附录制剂通则药用辅料（2010版新增）通用检测方法物理常数、一般鉴别、一般杂质检查、分光光度法、色谱法、生物检定统计法、试药与滴定液配制等指导原则2024/5/126索引一部：中文、汉语拼音、拉丁名、拉丁学名索引二部：中文索引（汉语拼音顺序排序），英文索引三部：中文索引（汉语拼音顺序排序），英文索引2024/5/127新版药典的变化①收载品种有较大幅度的增加②现代分析技术得到进一步扩大应用③药品的安全性保障得到进一步加强④对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升⑤药品标准内容更趋科学、规范、合理⑥鼓励技术创新，积极参与国际协调2024/5/128由谁主导药品质量的控制任务呢？三、药物分析学简介药物分析学——药学研究领域的“眼睛学科”哪里有药物——

哪里就有药物分析哪里药物分析技术运用得好——

哪里的研究就越深入2024/5/129药物分析的性质药物分析是一门研究与发展药品质量控制的方法学科。研究的对象：化学合成药物、中药与天然药物，以及生化药物和生物制品等。采用的手段：运用物理学、化学、物理化学或生物学等方法和技术。解决的问题：药品的质量控制。2024/5/1301.药品的常规检验药品的常规检验工作包括：成品的质量检验；生产过程的质量控制；贮藏过程中的质量考察。药厂质检科检查，各级药检所抽查过程分析药厂质检科检查

药物分析的任务2024/5/131药品的常规检验鉴别（Identification）

——判断真伪检查（Detection）——检查纯度含量测定（Assay）——有效成分含量2024/5/132鉴别这是药品质量检验的首项任务药典收载的鉴别试验——均为用来证实贮藏的药物是否为其所标示的药物。这些方法有一定的专属性，但不能赖以鉴别未知物。对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行综合判断。常用鉴别方法化学鉴别法呈色，沉淀，气体光谱鉴别法紫外，红外，荧光，原子吸收色谱鉴别法TLC，HPLC，GC2024/5/133检查药物的纯度——指药物的纯净程度药物的杂质检查——也称纯度检查杂质——指无治疗作用，影响药物稳定性和疗效，对人体健康有害的物质杂质检查方法——限度检查(Limittest)2024/5/134原料，中间体，副产物；试剂，溶剂，催化剂；器皿、装置、管道；提取分离用溶剂等。制剂过程中产生的杂质；同分异构及同质异晶现象。保管不当、贮藏时间过长；湿度、温度、光、空气影响；微生物作用。杂质的来源生产过程中引入贮藏过程中产生2024/5/135无机杂质有机杂质残留溶剂一般杂质特殊杂质信号杂质有害杂质杂质的分类按来源分按结构分按性质分2024/5/136制剂的常规检查片剂的常规检查外观色泽,硬度，重量差异（含量均匀度），崩解时限（溶出度、释放度）注射剂的常规检查装量及装量差异、澄明度(可见异物)、不溶性微粒、无菌、热原、细菌内毒素2024/5/137含量测定药物的含量测定选择专属、准确、灵敏和简便的方法。化学原料药纯度高，含量限度规定严，首选容量法。制剂与中成药等成分复杂药品应考察辅料对有效成分、有效成分相互间的干扰，首选专属性高的方法，如色谱法。判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑各方面的检验结果，只要有一项不合格，就是不符合要求2024/5/1382、在药物研究与开发中的应用新药开发研究中的质量跟踪合成工艺的筛选与优化，药物结构确证微量杂质的结构确定和有效控制手性药物对映体杂质的分离分析药物稳定性研究药物在体内的动力学研究，生物等效性和生物利用度试验新药质量标准草案的制订等新药研制单位起草药物分析的任务2024/5/139药品质量标准制订的原则安全有效：坚持质量第一，对药物疗效影响大的或毒性较大的杂质应严格控制技术先进：采用国内外新技术、新方法，达到或超过国外标准，但也考虑国内实际水平针对性：根据生产和使用情况，有针对性地规定检查项目和确定合理的限度规范化：按照国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则2024/5/140质量标准的阶段性药品的研发是一个动态的过程，可分为临床前研究、临床研究、生产上市、以及上市后安全性监测四个阶段。药品研发从立项到上市，要经过小试、中试和工业化生产三个阶段，对应的质量标准为临床研究用质量标准、生产用质量标准。不同阶段的质量标准，其侧重点也有所不同。《中国药典》是药品行业的最低标准2024/5/1413、在药物临床使用中的应用药品引起患者健康问题的因素：药品质量问题药品中一些尚未被认识的杂质所引起药品本身固有的性质在保证药品质量的前提下如何减少不良反应呢？药品合理使用问题（个体差异,药物相互作用）药物分析的任务2024/5/142D＋PPD

血液受体D＋RRD组织D＋TTDD＋EM生物转化吸收排泄分布代谢药物在体内的过程2024/5/143药理作用强度与血液中游离药物浓度的关系只有游离药物可以通过细胞膜，到达作用部位，因此，药物的药理作用强度与血液中游离药物的浓度密切相关。同时，药物与血浆蛋白的结合是非特异性的，结合率高的可以置换出结合率低的。若两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位，将导致结合率低的药物在血中游离药物浓度升高，药效增加，产生意外毒性。2024/5/144置换药被置换药结果水杨酸盐，保泰松，磺胺类甲磺丁脲低血糖水杨酸盐，安妥明，水合氯醛华法林（95%结合）出血水杨酸盐，磺胺类氨甲蝶呤粒细胞减少磺胺类硫喷妥钠延长麻醉时间磺胺类胆红素新生儿核黄疸血浆蛋白结合的置换示例2024/5/145葡萄糖醛酸结合硫酸酯化甲基化乙酰基化氨基酸缀合谷胱甘肽缀合氧化反应还原反应水解反应极性增大，易排泄，灭活灭活激活活性改变极性增加，活性发生变化药物代谢类型一相代谢二相代谢药物代谢反应2024/5/146药物代谢酶一相代谢——细胞色素P450酶，存在于肝细胞微粒体中，简称CYP二相代谢——尿甙二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶，存在于肝细胞微粒体中，简称UDPGT性质——多重性诱导、抑制2024/5/147药物的疗效和毒性与血药浓度的关系由此可见，药物在血浆中的浓度受药酶作用、与蛋白结合等多种因素影响。研究证明许多药物的疗效和毒性与血药浓度有关。因此血药浓度在拟定给药方案上具有重要意义。血药浓度（mg/L）疗效50-100镇痛﹥250抗风湿350-400抗炎﹥550中毒1600-1800致死例水杨酸2024/5/148影响血药浓度的因素同种属个体欲获得相近血药浓度，剂量相差数十倍，存在着“化学上等价而生物学上不等价”的问题。生理因素（年令、性别、妇女妊娠等）病理因素（胃、肠道；肝脏；肾脏疾病）遗传因