肺癌与免疫相关进展

肺癌与免疫相关进展Checkmate017/NCT01642004:

一线化疗后进展的IV期肺鳞癌Nivo优于多烯紫杉醇BrahmerJetal.,NEJM2015无论PD-L1表达水平高低均可观察到OS和PFS获益第2页,共46页，2024年2月25日，星期天August2012RadiotherapyConcurrenttherapy6MV-X30Gy/5flivermetastasesIpilimumab3mg/kgivq3w3csGoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.第3页,共46页，2024年2月25日，星期天abscopaleffect

远隔效应GoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.markedincreaseinCD8+andTIA-1+(细胞毒性颗粒的标志)第4页,共46页，2024年2月25日，星期天123第5页,共46页，2024年2月25日，星期天CancerImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系统识别“非己”，释放细胞因子激活获得性免疫应答：NK细胞释放IFN-γ增强巨噬细胞毒性和促进树突状细胞成熟。抗原呈递细胞通过释放肿瘤抗原激活T细胞效应，产生获得性免疫。未能清除的非己细胞存活。细胞低水平表达共刺激分子（如B7.1和B7.2），高水平表达协同抑制分子（如B7-H1，即PD-L1）。通过三种方式：（1）突变来减少刺激免疫反应的抗原表达；（2）丧失表达NHC-I类蛋白，使抗原无法呈递给免疫系统；（3）有其他抗原处理途径使抗原无法结合MHC-I类分子。JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.第6页,共46页，2024年2月25日，星期天TherapiesthatMightAffecttheCancer-ImmunityCycleChenDS,MellmanI.Oncologymeetsimmunology:thecancer-immunitycycle.[J].Immunity,2013,39(1):1-10.第7页,共46页，2024年2月25日，星期天T细胞免疫的双信号平衡第8页,共46页，2024年2月25日，星期天放疗对内源性免疫系统作用增加肿瘤微环境中淋巴细胞；通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别和杀伤诱导免疫调节途径细胞因子发挥重要作用：TNF-α、IFN-β；CD8+T细胞和CD4+T细胞浸润和NK1.1+NK细胞CTLA-4：一种细胞毒性CD8+T细胞的负性调节因子，刺激CTL抗肿瘤免疫作用放疗联合CTLA-4拮抗剂显著减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性，使其更强作用于肿瘤病灶。JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.第9页,共46页，2024年2月25日，星期天放疗对内源性免疫系统作用肿瘤相关抗原和抗原呈递：CTL和树突状细胞（DCs）MHC-I类分子和II类分子免疫调节剂：HMGB-1和TLRs调节性T细胞（Treg细胞）JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.第10页,共46页，2024年2月25日，星期天放疗+免疫治疗=？第11页,共46页，2024年2月25日，星期天MichaelB.Bernstein,etal.Perspectives.2016.第12页,共46页，2024年2月25日，星期天123第13页,共46页，2024年2月25日，星期天局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应RT:3.5Gy*10fGM-CSF皮下注射125μg/m²qdx14d

Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803第14页,共46页，2024年2月25日，星期天18例NSCLC，2例CR（非照射病灶完全消失），2例PR（非照射病灶最大径缩小30%以上）。Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应第15页,共46页，2024年2月25日，星期天治疗相关毒副反应Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应第16页,共46页，2024年2月25日，星期天发生远隔效应患者预后好（中位OS：20.98个月vs.8.33个月）Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应第17页,共46页，2024年2月25日，星期天SBRT联合免疫相关研究MichaelB.Bernstein,etal.Perspectives.2016.第18页,共46页，2024年2月25日，星期天OngoingtrialsofSBRTandimmunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyImmunotherapycompletedNetherlandsCancerInstituteNCT00879866IbMetastaticNSCLC;diseasecontrolwithfirst-linepalliativechemotherapy5Gyx4Dose-escalatedNHS-IL2on3consecutivedaysq3weekrecruitingThomasJeffersonUniversityIMetastaticorrecurrentsolidtumor(NSCLC,H&N,RCC,skin,melanoma)8Gyx1or4Gyx5MK-3475IVQ21duntilPDorunacceptabletoxicityUniversityofPennsylvaniaNCT02303990IMetastaticmelanomaorNSCLCthatfailedantiPD-1therapyNotstartedPembrolizumab(schedulenotstated)MDAndersonI/IIMetastaticsolidtumorwith≥1priortherapy;lung,liver,oradrenallesionamenabletoSBRT12.5Gyx4or6Gyx10Dose-escalatedIpilimumabx4cs(Q3w)startingdose3mg/kgIVNewYorkUniversityIIMetastaticNSCLCwithd≥1priortherapy;≥2measurablediseasesites6Gyx5Ipilimumab3mg/kgIVx4cs(Q3w)第19页,共46页，2024年2月25日，星期天SBRT联合免疫治疗肺癌的临床试验(进行中)试验名称及开始时间研究阶段招募人群放疗方案PD-1/PD-L1药物NCT02221739（2014.06）II期转移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab3mg/kgivq3wNCT02239900（2014.09）I/II期转移性NSCLC50Gy/4fIpilimumab3mg/kgivq3w

NCT02303990（2014.11）I期转移性癌SBRT，具体未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771（2014.12）I期进展或转移性NSCLC20Gy/4f;8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171（2015.03）I/II期转移性NSCLC30Gy/5f;30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814（2015.09）I期进展或转移性NSCLCSBRT,2-3f/w,1.5-2wMPDL3280A1200mgivq3wNCT02463994（2015.10）0期转移性NSCLCSBRT，具体未公布MPDL3280A1200mgivq3wNCT02587455（2015.10）I期胸部肿瘤PalliativeRadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595（2015.11）II期转移性NSCLC50Gy/5fGM-CSF100μg/m²i.h.qdx14d第20页,共46页，2024年2月25日，星期天1.MurineLewislungcarcinoma(LLC)

C57Bl/6mice(A)Mousemodel(LLCinC57/Bl6)studydesign(B)ObservedtumorgrowthinhibitionHeuvelMMVD,etal.JournalofTranslationalMedicine,2015,13(1):32-32.放疗联合NHS-IL2免疫治疗对肿瘤生长抑制作用最明显放疗与免疫临床前研究第21页,共46页，2024年2月25日，星期天

放疗疗效依赖于宿主对IFN-I的应答反应IFNAR1KO:IFN-αreceptor-1knockout基因敲除ByronC.Burnette,etal.CancerRes;2011,71(7);2488–96第22页,共46页，2024年2月25日，星期天2.C57BL/6micemodel:

放疗延迟LL/C肿瘤生长,消除CTL减慢TGDX-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌细胞CTL:cytotoxicTlymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD:tumorgrowthdelay肿瘤生长延迟YuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572放疗与免疫临床前研究第23页,共46页，2024年2月25日，星期天2.C57BL/6micemodel:

RadiationdelaysLL/CtumorgrowthandCTLA-4antibody-mediatedimmunomodulationincreasesTGDYuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572X-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌细胞CTL:cytotoxicTlymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD:tumorgrowthdelay肿瘤生长延迟放疗与免疫临床前研究第24页,共46页，2024年2月25日，星期天3.不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究第25页,共46页，2024年2月25日，星期天Optimal:8Gyx3f3.不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究第26页,共46页，2024年2月25日，星期天4.mRNA-肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长，延长生存

LLCtumor(Lewislungcarcinoma)/Bl57/cmRNA-basedcancervaccinesRadiation:36Gy/3fMariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180LLC:lowimmunogenicandradioresistant第27页,共46页，2024年2月25日，星期天联合治疗后LLC肿瘤中浸润性免疫细胞增加MariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180第28页,共46页，2024年2月25日，星期天123第29页,共46页，2024年2月25日，星期天第二部分：SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血

淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4第30页,共46页，2024年2月25日，星期天①病理确诊的NSCLC患者（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等）；②ECOG评分为0-2分；③年龄≥18岁；④接受胸部单纯放疗，有可测量的病灶；⑤如既往接受过化疗，要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复；⑥肺功能良好；⑦排除免疫系统相关疾病，如系统性红斑狼疮等；⑧排除放疗禁忌，无严重内科合并症、活动性感染或脏器功能不全等；⑨能够理解并签署知情同意书。研究对象（2012年6月至2015年12月，SBRT/CFRT）入组标准：33/54页第31页,共46页，2024年2月25日，星期天①合并免疫相关性疾病的患者需排除；②放疗前7天至放疗结束30天内应用明确影响免疫功能药物者需排除；③淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除；④妊娠或哺乳期妇女需排除；⑤曾患恶性肿瘤者需排除；⑥曾接受过胸部放疗者需排除。研究对象排除标准：34/54页第32页,共46页，2024年2月25日，星期天方案具体步骤说明首次放疗前0-7天留取外周血SBRT或者CFRT末次放疗后0-30天留取外周血评效、随访和统计分析研究方法35/54页流式细胞术淋巴细胞亚群第33页,共46页，2024年2月25日，星期天第二部分：SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血

淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4第34页,共46页，2024年2月25日，星期天结果：患者特征（表1）项目SBRT组CFRT组例数1143年龄77.00±6.2161.88±10.06性别

男性

n(%)8（72.70%）34（79.10%）

女性

n(%)3（27.30%）9（20.90%）ECOG评分

(0:≥1)6:519:24病理类型

非小细胞癌1143

鳞癌530腺癌511其他12分期

I期10(T1-2aN0M0)3II期1(T2bN0M0)4III期021IV期015照射GTV体积

(cm3)27.59±24.53124.86±106.50剂量分割方式5-12.5Gy/f,48-60Gy/4-10f1.8-2.0Gy/f,50-70Gy/25-35f合用中成药物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)第35页,共46页，2024年2月25日，星期天结果：SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化淋巴细胞总数变化38/54页第36页,共46页，2024年2月25日，星期天结果：SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD3+CD4+（T诱导/辅助）39/54页第37页,共46页，2024年2月25日，星期天CD4+CD45RA+幼稚T细胞主要存在于淋巴结副皮质区，等待被APC呈递的抗原激活。照射范围不同SBRT：原发病灶更多Neoantigen释放，更多T细胞活化CFRT：原发病灶+

淋巴结引流区淋巴结及淋巴管内的T细胞被杀死，血液循环中的T细胞进行补充淋巴细胞归巢和再循环SBRT：外周血CD4+比例升高CFRT：外周血CD4+比例下降NakayamaY,etal.InternMed1995,34(10):959-965.BlomgrenH,etal.ClinOncol1984,9(4):289-298.第38页,共46页，2024年2月25日，星期天结果：SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD3+CD8+T抑制40/54页第39页,共46页，2024年2月25日，星期天结果：SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD19+B细胞亚群比例变化43/54页第40页,共46页，2024年2月25日，星期天结果：SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD8+CD28-Ts抑制性T细胞亚群比例变化46/54页第41页,共46页，2024年2月25日，星期天结果：SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD8+CD28+