药物设计的原理及方法

药物设计的原理及方法*早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。*随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。

p16第2页,共67页，2024年2月25日，星期天人类基因组学与新药设计1990年10月1日，被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划（humangenomeprogram）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了1%的测序任务。人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。

第3页,共67页，2024年2月25日，星期天人类基因组学与新药设计2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布人类基因组草图绘制完成。人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确率超过90%的DNA序列图。从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代——后基因组时代。第4页,共67页，2024年2月25日，星期天17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数483第5页,共67页，2024年2月25日，星期天药物靶标据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。第6页,共67页，2024年2月25日，星期天药物设计方法以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂以酶为靶点，设计酶抑制剂以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。

p16第7页,共67页，2024年2月25日，星期天药物设计的两个阶段（p16)先导化合物的发现（leaddiscovery）先导化合物的优化（leadoptimization）先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。第8页,共67页，2024年2月25日，星期天由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。

第9页,共67页，2024年2月25日，星期天第一节

先导化合物发现的方法和途径

Approachesforleaddiscovery

第10页,共67页，2024年2月25日，星期天一、从天然药物的活性成分中获得

(FromActiveComponentofNaturalResources)（1）植物来源p17

青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导物，发现多西他赛等。第11页,共67页，2024年2月25日，星期天青蒿素系列第12页,共67页，2024年2月25日，星期天（2）微生物来源p18

美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的LeadCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No.1）第13页,共67页，2024年2月25日，星期天（3）动物来源九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。第14页,共67页，2024年2月25日，星期天（4）海洋生物来源海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。第15页,共67页，2024年2月25日，星期天二、通过分子生物学途径获得

（FromMolecularBiologyResearch)生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。又称：基于结构的药物设计p19第16页,共67页，2024年2月25日，星期天组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。第17页,共67页，2024年2月25日，星期天三、通过随机机遇发现

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的发现2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，

第18页,共67页，2024年2月25日，星期天四、从药物代谢产物中发现

(FromMetabolites)

药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。第19页,共67页，2024年2月25日，星期天例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。第20页,共67页，2024年2月25日，星期天从代谢产物开发的新药:（1）非索那定（2）诺阿司咪唑（3）地氯雷他定第21页,共67页，2024年2月25日，星期天五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)异烟肼:抗结核药物,服用后情绪高涨→抑制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化→异烟肼类抗抑郁药第22页,共67页，2024年2月25日，星期天又如：（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SAR研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。（2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，……第23页,共67页，2024年2月25日，星期天六、从药物合成的中间体中发现

(FromSyntheticIntermediates)

一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。阿糖胞苷→环胞苷(中间体)

第24页,共67页，2024年2月25日，星期天安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。第25页,共67页，2024年2月25日，星期天七、通过计算机辅助药物筛选寻找

（ByVirtualScreening）

利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：（1）类药筛选类药五规则（Roleoffive，Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。第26页,共67页，2024年2月25日，星期天（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)（3）毒性筛选（4）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究第27页,共67页，2024年2月25日，星期天八、通过组合化学获得

（ByCombinatorialChemistry）

组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。第28页,共67页，2024年2月25日，星期天九、其他新发展的方法

(NewMethodsfordrugdiscover)

1、反义寡核苷酸

2、综合技术平台

第29页,共67页，2024年2月25日，星期天

对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（LeadOptimization）。p25第二节

先导化合物的优化

（LeadOptimization）

第30页,共67页，2024年2月25日，星期天先导化合物的优化可分为：（1）传统的化学方法（2）现代的方法:包括CADD和3D-QSAR（在第三章介绍）第31页,共67页，2024年2月25日，星期天先导化合物优化的一般方法一、烷基链或环的结构改造

二、生物电子等排原理三、前药原理四、软药五、硬药六、孪药七、定量构效关系研究第32页,共67页，2024年2月25日，星期天一、烷基链或环的结构改造1、成环或开环镇痛药吗啡→哌替啶第33页,共67页，2024年2月25日，星期天第34页,共67页，2024年2月25日，星期天2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键）抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物3、烃链的同系化原理利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）第35页,共67页，2024年2月25日，星期天电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体.凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。二、生物电子等排（Bioisosteris）p27第36页,共67页，2024年2月25日，星期天表2-1经典的电子等排体

一价二价三价四价环内等排体

F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb==As+=-NH--CH==Sb+=第37页,共67页，2024年2月25日，星期天非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。第38页,共67页，2024年2月25日，星期天第39页,共67页，2024年2月25日，星期天第40页,共67页，2024年2月25日，星期天可达到四个目的（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。

第41页,共67页，2024年2月25日，星期天（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成.

第42页,共67页，2024年2月25日，星期天（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑第43页,共67页，2024年2月25日，星期天（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。

血药浓度增加,作用时间延长.第44页,共67页，2024年2月25日，星期天3.生物电子等排体设计的主要方法（1）经典的生物电子等排体：见各章

（2）环等当体（ringequivalents）。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。第45页,共67页，2024年2月25日，星期天环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：西米替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁第46页,共67页，2024年2月25日，星期天（3）环与非环的等排体以下化合物均具有抗炎活性：第47页,共67页，2024年2月25日，星期天（4）极性效果相似的基团羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。

又如:氯沙坦-

替米沙坦p246第48页,共67页，2024年2月25日，星期天（5）官能团的反转(p138-139)

第49页,共67页，2024年2月25日，星期天三、前药原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。在体内起作用的药物称为原药。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。

p31第50页,共67页，2024年2月25日，星期天前药设计的目的1．提高药物的选择性2.增加药物的化学稳定性3.延长药物的作用时间4.改善药物的吸收，提高生物利用度

5.改善药物的溶解性

6.降低药物的毒副作用

7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受第51页,共67页，2024年2月25日，星期天前药修饰的方法1．形成酯基的前药修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2．形成酰胺的前药修饰胺类、羧酸类药物3．形成亚胺或其它活性基团的活性结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类可以形成Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮等p32第52页,共67页，2024年2月25日，星期天1.提高药物的选择性

5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5-氨基水杨酸。

第53页,共67页，2024年2月25日，星期天2.增加药物的稳定性前列腺素E2的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。第54页,共67页，2024年2月25日，星期天3.延长药物的作用时间p33

氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续2~4周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。第55页,共67页，2024年2月25日，星期天4.改善药物的吸收，提高生物利用度又如：氨苄西林匹氨西林，仑氨西林（p33)第56页,共67页，2024年2月25日，星期天5.改善药物的溶解性扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。第57页,共67页，2024年2月25日，星期天6.降低药物的毒副作用减小对胃肠道制激性

又如抗肿瘤药：美法仑氮甲第58页,共67页，2024年2月25日，星期天7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受第59页,共67页，2024年2月25日，星期天

四、软药和硬药软药是一类本身具有治疗作用的药