葡萄糖依赖性降糖机制

葡萄糖依赖性降糖机制内容血糖控制面临挑战和策略高血糖，低血糖，血糖波动DPP-4抑制剂：真正葡萄糖依赖性机制西格列汀(捷诺维

)精准降糖及临床用药指导第2页,共63页，2024年2月25日，星期天1)WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-11012)中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2)3)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查

中国糖尿病患病率迅速增长

调查年份糖尿病发病率%第3页,共63页，2024年2月25日，星期天糖尿病控制面临的挑战高患病率低达标率第4页,共63页，2024年2月25日，星期天随访3.5年强化治疗组死亡率高而中止强化治疗强化治疗组严重低血糖年发生率高（

3.3%vs1.1%）发生过严重低血糖的患者死亡率高（3.1%vs1.2%）ACCORD：治疗对血糖控制的影响ACCORD：治疗对全因死亡率的影响HbA1c(%)时间(年)强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗发生事件的患者(%)ACCORD：

低血糖可能抵消血糖达标的获益时间(年)NEnglJMed,2008;358:2545~25596.4%7.5%第5页,共63页，2024年2月25日，星期天VADT

低血糖是心血管事件的重要危险因素对心血管有益对心血管有害EASD2008风险化第6页,共63页，2024年2月25日，星期天糖尿病人低血糖发生率高于想象

无感知的低血糖可能被漏报在连续3天血糖监控170％以上的低血糖发生在晚上其他研究者也有类似发现2,31.Copyright©2003AmericanDiabetesAssociation.

ChicoAetal.DiabetesCare.2003;26(4):1153–1157.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanDiabetesAssociation.

2.WeberKKetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2007;115(8):491–494.3.ZickRetal.DiabTechnolTher.2007;9(6):483–492.0255075100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例,%2型糖尿病患者55.762.546.6发生≥1次未识别的低血糖事件的患者,%n=70n=40n=30第7页,共63页，2024年2月25日，星期天1型糖尿病2型糖尿病SH发生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH发生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖无感知的低血糖有感知的低血糖无感知的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20；1016-1012,2003无感知低血糖增加严重低血糖(SH)的发生危险6-9倍2.830.480.222.15第8页,共63页，2024年2月25日，星期天即使轻度低血糖也对患者有危害轻微低血糖夜间无症状性低血糖无低血糖前期症状无意识性低血糖反复发作严重低血糖预后不良内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭感知阈值下调1.BöberE,etal.JPediatrEndocrinolMetab.2005Sep;18(9):831-412.PHILIPE,etal.DiabetesCare26:1902–1912,20033.张良岩，2002年第42卷第1期山东医药第9页,共63页，2024年2月25日，星期天老年患者更易发生严重低血糖3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）年轻患者感知低血糖阈值发生严重低血糖阈值老年人不仅对低血糖感知阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.老年患者0.0±0.20.8±0.1P<0.007第10页,共63页，2024年2月25日，星期天血糖代谢紊乱糖尿病的“血糖代谢紊乱”表现3方面

：

空腹血糖升高

餐后血糖升高

血糖波动性： 也是糖尿病慢性并发症的危险因素1)陆菊明，中华糖尿病杂志，2009,1(1):9~112)贾伟平等，中华内分泌代谢杂志,26(3):261~4第11页,共63页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的血糖波动显著增大1）陆菊明，等。中华医学杂志，2009，89（10）：669~6722）中国老年学杂志，2010，30：2557~9第12页,共63页，2024年2月25日，星期天血糖波动的危害性甚于单纯高血糖血糖波动诱发机体氧化应激临床造成T2DM患者血糖波动过大主要有2个原因：

未经控制的餐后高血糖治疗不当导致的低血糖1）中华内分泌代谢杂志，2010，26（3）：261~42）中国老年学杂志，2010，30：2557~9第13页,共63页，2024年2月25日，星期天血糖控制策略ADA(2008)

达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖发生IDF(2005)IDF(2005)有时用胰岛素或磺脲类提高治疗目标，可能会增加低血糖的发生风险

选择低成本的药物，但应注意低血糖问题AACE/ACE(2010)：

2型糖尿病药物选择时要首先考虑低血糖风险和程度最小化1.ADA.DiabetesCare.2008;31(suppl1):S12–S54.

2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187–192.3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendationsforglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December17,2008.4.GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6)541第14页,共63页，2024年2月25日，星期天理想的血糖控制HbA1c持续达标减少血糖波动：改善餐后高血糖避免低血糖1)陆菊明，中华糖尿病杂志，2009,1(1):9~112)贾伟平等，中华内分泌代谢杂志,26(3):261~4第15页,共63页，2024年2月25日，星期天内容血糖控制面临挑战和策略高血糖，低血糖，血糖波动DPP-4抑制剂：真正葡萄糖依赖性机制西格列汀(捷诺维

)精准降糖及临床用药指导第16页,共63页，2024年2月25日，星期天肠道通过Ⅰ内分泌传导，Ⅱ神经传导，Ⅲ底物刺激，调控胰岛不同细胞的激素分泌肠-胰岛轴

精细的神经内分泌血糖调节系统碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子肠道胰岛1)CreutzfeldtW,Diabetologia,1979,16:75~852)KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.第17页,共63页，2024年2月25日，星期天“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.肠促胰素第18页,共63页，2024年2月25日，星期天肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素样肽1以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.第19页,共63页，2024年2月25日，星期天肠促胰素精细调节

胰岛素与胰高血糖素的平衡1）MeeceJ.CurrMedResOpin.2007Apr;23(4):933-442）RijkelijkhuizenJM,etal.Metabolism.2010,59(4):502-511.3）KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.

肠道糖吸收，促进肠基底部囊泡分泌GLP-1从而增加胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌1高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加GLP-1释放2肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起关键性的平衡作用1人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1管腔绒毛第20页,共63页，2024年2月25日，星期天GLP-1GIP分泌部位回肠和结肠的L细胞十二指肠和空肠的K细胞基础浓度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后浓度2-3倍2-5倍生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡人体内的肠促胰素第21页,共63页，2024年2月25日，星期天ATP敏感性钾通道胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛β细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白肠促胰素-真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶电压依赖性Ca2+通道第22页,共63页，2024年2月25日，星期天N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间

(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素

(pmol/L)*******************当血糖达到正常，GLP-1调节胰岛素和胰高糖素效应减弱InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰剂GLP-1葡萄糖依赖性

促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌第23页,共63页，2024年2月25日，星期天肠促胰素增强T2DM患者

第一及第二时相胰岛素应答2型糖尿病早期胰岛素AUC0-20min(20minxnmol/L)**2型糖尿病晚期胰岛素AUC20-120min(100minxnmol/L)**GLP-1和GIP增加第一时相的胰岛素应答反应GLP-1增加第二时相的胰岛素应答反应VilsbøllTetal.JClinEndocrinolMetab.2003:88;4897–4903****生理盐水生理盐水*

leanpatientswithtype2diabetes,whounderwent3hyperglycemicclampswithcontinuousinfusionofsaline,GLP-1orGIP.，N=6P<0.05vs生理盐水.;**P<0.05vs生理盐水和GIP. Dataare(mean±SEM)fromthecohortof第24页,共63页，2024年2月25日，星期天Nauck,M.A.etal.JClinEndocrinolMetab2002;87:1239-1246低血糖时GLP-1不促进胰岛素分泌、不抑制胰高糖素分泌duringhyperinsulinemic,stepwisehypoglycemicclamptestswithaninfusionofexogenousGLP-1ninehealthyvolunteers.第25页,共63页，2024年2月25日，星期天GLP-1促胰岛素分泌效应与GLP-1浓度无关QualmannCetal.ActaDiabetol.1995;32(1):

13GLP-1以葡萄糖依赖方式调节胰岛素和胰高糖素分泌GLP-1无论剂量高低，都不会引起低血糖7例健康志愿者GLP-1wasinfusedintravenouslyat0.3,0.9and2.7pmol/kgperminfor30min第26页,共63页，2024年2月25日，星期天不同浓度的瑞格列奈和格列本脲

对完整细胞KATP电流的作用

胰岛素促泌剂药物浓度越高抑制KATP通道的促泌效应越强GromadaJetal.Diabetologia.1995;38:1025-1032细胞的最大电流振幅呈药物浓度依赖性下降。即对K通道的抑制作用随药物浓度增加而逐渐增强I：电流振幅变化；Ic：无抑制药物时的电流振幅最大变化采用非线性最小方差计算第27页,共63页，2024年2月25日，星期天胰岛素释放胰岛β细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白胰岛素颗粒电压依赖性Ca2+通道传统胰岛素促泌剂刺激β细胞分泌胰岛素与葡萄糖无交叉点—

非葡萄糖依赖性ATP敏感性钾通道磺脲第28页,共63页，2024年2月25日，星期天肠促胰素类胰岛素促泌剂（磺脲及格列奈类）葡萄糖依赖性调节胰岛素分泌GLP-1与受体结合后，依赖葡萄糖产生的ATP转化为cAMP途径，增加细胞内的钙(Ca2+)，促进囊泡释放胰岛素。只在高血糖时，促胰岛素分泌非葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌SU与SUR1结合后，导致Kir6.2关闭，使细胞膜去极化，钙离子内流，促进胰岛素释放。与葡萄糖无交叉点

不论血糖高低，促胰岛素分泌不同的胰岛素促泌机制FarretA,etal.FundamClinPharmacol.2005;19(6):647-56.

第29页,共63页，2024年2月25日，星期天肠促胰素类胰岛素促泌剂（磺脲及格列奈类）GLP-1与受体结合后，依赖葡萄糖产生的ATP转化为cAMP途径，增加细胞内的钙(Ca2+)，促进囊泡释放胰岛素。葡萄糖依赖性调节胰岛素分泌SU与SUR1结合后，导致Kir6.2关闭，使细胞膜去极化，钙离子内流非葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌不同的胰岛素促泌机制FarretA,etal.FundamClinPharmacol.2005;19(6):647-56.

第30页,共63页，2024年2月25日，星期天GLP-1GIP生物活性半衰期2分钟7分钟灭活酶DPP-4DPP-4代谢和清除肾脏清除肾脏清除肠促胰素迅速被DPP-4酶灭活第31页,共63页，2024年2月25日，星期天释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

西格列汀(捷诺维

)24小时抑制DPP-4酶

24小时延长内源性GLP-1活性数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性

胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时活性GLP-1

和GIP第32页,共63页，2024年2月25日，星期天西格列汀(捷诺维

)率先上市的高选择性DPP-4抑制剂Kimetal.,JMedChem.2005Jan13;48(1):141-51

第33页,共63页，2024年2月25日，星期天内容血糖控制面临挑战和策略高血糖，低血糖，血糖波动DPP-4抑制剂：真正葡萄糖依赖性机制西格列汀(捷诺维

)精准降糖及临床用药指导第34页,共63页，2024年2月25日，星期天临床研究1：西格列汀(捷诺维

)亚洲人单药安慰剂对照研究---18周;.*西格列汀与安慰剂按2:1随机分组.单盲安慰剂筛选期中国、印度和韩国的T2DM患者18岁未使用AHA

HbA1c7.5%

且

11%使用AHAHbA1c7%且

10%双盲治疗期饮食/运动

导入期R*单盲安慰剂导入期7.5

%

HbA1c

11%7.2mmol/LFPG15.5mmol/L第–5周第–2周第1天第6周第12周第18周西格列汀100mgqd(n=352)

安慰剂

(n=178)MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.停止，如果FPG持续>15.0mmol/L>13.3mmol/L>11.1mmol/L筛选导入西格列汀单药安慰剂对照研究总样本量:530例基线HbA1c：8.7%vs

8.8%平均病程：2.1年vs1.9年第35页,共63页，2024年2月25日，星期天西格列汀平均降低亚洲人群2小时餐后血糖PPG3.1mmol/l(P<0.001)西格列汀平均降低亚洲人群空腹血糖FPG1.7mmol/l(P<0.001)MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.FAS=全分析集;LSM=最小二乘均数;SE=标准误.西格列汀(捷诺维

):控制餐后&空腹血糖18周西格列汀单药安慰剂对照研究第36页,共63页，2024年2月25日，星期天西格列汀(捷诺维

)单药治疗

HbA1C降低1.0%及1.4%FAS=全分析集;LSM=最小二乘均数.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.–1.0%(–1.2to–0.8)–1.4%

(–2.0to–0.7)–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20总队列

基线HbA1c=8.7%(n=339)亚组基线HbA1c≥10%(n=72)减去安慰剂后HbA1c

LSM

改变，%西格列汀100mgqd(FAS人群)18周西格列汀单药安慰剂对照研究第37页,共63页，2024年2月25日，星期天临床研究2：西格列汀(捷诺维

)单药治疗

HbA1c达标率与二甲双胍相似AschnerP,etal.DiabetesObesMetab.2010.12(3):252-261.双盲随机对照研究：1050名2型糖尿病初始用药患者,基线HbA1c6.5%-9.0%随机进入西格列汀100mg或二甲双胍组（滴定剂量最大至2000mg)--24周第38页,共63页，2024年2月25日，星期天胰岛功能异常肝糖生成增多胰岛素抵抗DPP-4抑制剂二甲双胍

针对核心病理生理

空腹餐后协同降糖降餐后降空腹

双胍DPP-4双胍+DPP-4++++++++++++DPP-4抑制剂与双胍联合协同增效1）

DiabetesCare.2006;29:2632–2637.2）DiabetesCare.1998;21:1301–1305.3）AnnInternMed.2002;137:25–33.

4）JClinInvest.2001;108:1167–1174.5）EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559第39页,共63页，2024年2月25日，星期天06121824303846546270789110466.577.588.59时间(周)24周持续期延长期HbA1c(LS均值%)西格列汀100mgq.d.(n=22)二甲双胍500mgb.i.d.(n=26)二甲双胍1000mgb.i.d.(n=53)西格列汀50mgb.i.d.+二甲双胍500mgb.i.d.(n=64)西格列汀50mgb.i.d.+二甲双胍1000mgb.i.d.(n=77)Dataonfile,MSD.完成者人群临床研究3：2年观察西格列汀

单药或双胍联合长期改善T2DM患者HbA1c第40页,共63页，2024年2月25日，星期天筛选2周单盲安慰剂52周双盲治疗:格列吡嗪或西格列汀100mg/day8周二甲双胍单药导入Week2:入选HbA1c≥6.5%至≤10%停用原先口服药物开始二甲双胍治疗Day1随机分组Week52随机双盲,平行活性药物对照,非劣效设计研究,入选2型糖尿病患者西格列汀100mg/day联合二甲双胍≥1500mg/day格列吡嗪最高20mg/day联合二甲双胍≥1500mg/dayNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.二甲双胍(稳定剂量≥1500mg/day)总样本量:1172例基线HbA1c：7.5%vs7.5%平均病程：5.9年vs5.7年52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究临床研究4：二甲双胍控制不佳的患者加用

西格列汀(捷诺维

)或格列吡嗪52周比较研究第41页,共63页，2024年2月25日，星期天Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.格列吡嗪+二甲双胍HbA1C基线分组HbA1c

自基线的改变(%)1171121791678282n=3321<7%≥7to<8%≥8to<9%³9%-0.14-0.59-1.11-1.76-0.26-0.53-1.13-1.68-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0西格列汀+二甲双胍完成方案集52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究二甲双胍控制不佳的患者加用

西格列汀与格列吡嗪(最大至20mg/d)降糖疗效相似第42页,共63页，2024年2月25日，星期天第52周LSM自基线的改变:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).第52周LSM的组间差异(95%CI):体重差值=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);体重(kg±SE)格列吡嗪+二甲双胍(n=416)西格列汀+二甲双胍(n=389)

Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.西格列汀(捷诺维

)降低体重

而格列吡嗪增加体重52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究第43页,共63页，2024年2月25日，星期天格列吡嗪

+二甲双胍(n=584)西格列汀+二甲双胍(n=588)低血糖P<0.0010102030405052周低血糖发生率(%)第52周LSM的组间差异(95%CI):体重差值=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);第52周LSM自基线的改变:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).

Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.西格列汀(捷诺维

)

低血糖发生率显著低于格列吡嗪52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究第44页,共63页，2024年2月25日，星期天30周临床研究4：二甲双胍控制不佳患者

加用西格列汀对比加用格列美脲（30周）稳定剂量二甲双胍单盲导入双盲治疗Week–2Day118岁以上2型糖尿病患者，使用二甲双胍使用稳定剂量(≥1500mg/天)超过12周，HbA1c6.5%–9.0%格列美脲最大剂量6mg/天qd=oncedaily;R=randomization;T2DM=type2diabetesmellitus.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.西格列汀

100mgqdWeek–4随机化筛选期(格列美脲起始治疗剂量1mg/天，18周调整至最大剂量6mg/天)第45页,共63页，2024年2月25日，星期天LS=leastsquares;SE=standarderror.aMeandoseofglimepiride(followingthe18-weektitrationperiod)was2.1mgperday.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.WeekLSMean(±SE)HbA1c,%Per-ProtocolPopulation6.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.00612182430

(95%CI)

0.07%(–0.03,0.16)西格列汀

100mg+二甲双胍

(n=443)格列美脲a+二甲双胍

(n=436)–0.47–0.54二甲双胍控制不佳患者加用

西格列汀(捷诺维)与格列美脲疗效相似(30周)第46页,共63页，2024年2月25日，星期天西格列汀低血糖发生率显著低于格列美脲

西格列汀降低体重，格列美脲增加体重APaTPopulationAPaT=allpatientsastreated;CI=confidenceinterval.aMeandoseofglimepiride(followingthe18-weektitrationperiod)was2.1mgperday.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.PatientsWith≥1

HypoglycemicEpisode,%

(95%CI)

–15.0%(–19.3,–10.9)(P<0.001)西格列汀+二甲双胍(n=443)格列美脲+二甲双胍(n=436)0612182430–1012

=–2.0kg

(P<0.001)+1.2kg–0.8kgLSMeanChange(±SE)inBodyWeightFromBaseline,kg低血糖体重第47页,共63页，2024年2月25日，星期天10246例T2DM患者安全性汇总研究在对这些研究的亚组的附加分析中，去除磺脲或者胰岛素作为背景药物或者对照药物的研究低血糖发生率：西格列汀组3.1次/每100人年(N=4175)非暴露组3.3次/每100人年(N=3572)组间差异=–0.1(95%CI:–1.2,0.9)Williams-HermanDetal.BMCEndocrineDisorders2010,10:7西格列汀(捷诺维

)和非暴露组相似第48页,共63页，2024年2月25日，星期天西格列汀组不良事件（≥1次)

的发生率与非暴露组相似不良反应事件发生率/100患者年组间差异（95%CI）西格列汀100mg非暴露组低血糖5.212.1-6.8（-8.3，-5.5）高血糖1.21.4-0.2（-0.7，0.3）血糖升高2.33.6-1.3（-2.1，-0.6）体重增加0.81.0-0.2（-0.7，0.2）腹痛1.31.7-0.5（-1.0，0.0）腹泻6.99.6-2.3（-3.6，-1.0）恶心3.03.8-0.5（-1.3，0.3）疲乏1.82.5-0.6（-1.3，-0.0）流感样症状4.55.2-0.7（-1.7，0.2）Williams-HermanD,etal.BMCEndocrDisord2010.10(1):7.第49页,共63页，2024年2月25日，星期天Casestudy2:

西格列汀(捷诺维

)改善高血糖，避免低血糖停用“格列美脲片”改用“磷酸西格列汀片100

mg，1次/日”降糖无低糖，精准降血糖第50页,共63页，2024年2月25日，星期天A1C6.5–7.5%Monotherapy2-3Mos.2-3Mos.2-3Mos.DualTherapyMET+GLP-1orDPP4orTZDSUorGlinideA1C7.5–9.0%DualTherapy

2-3Mos.2-3Mos.TripleTherapyMET+GLP-1orDPP4+TZDGLP-1orDPP4+SUTZDA1C>9.0%

NoSymptomsDrugNaiveUnderTreatmentINSULIN±OtherAgent(s)

SymptomsINSULIN±OtherAgent(s)INSULIN±OtherAgent(s)

TripleTherapyAGIα-GlucosidaseInhibitorDPP4DPP-4InhibitorGLP-1IncretinMimeticMetMetforminSUSulfonylureaTZDThiazolidinedioneA1CGoal≤6.5%MET+GLP-1orDPP4

±SUTZDGLP-1orDPP4±TZDMET+GLP-1orDPP4TZDGlinideorSUTZD+GLP-1orDPP4MET+AGIMETDPP4

GLP-1TZDAGIMET+GLP-1或DPP4+TZDGlinideorSUINSULIN±OtherAgent(s)

美国临床内分泌医师协会AACE：推荐西格列汀（捷诺维

）作为T2DM的一线治疗药物第51页,共63页，2024年2月25日，星期天一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗生活方式干预生活方式干预二甲双胍胰岛素促泌剂或α糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂或α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或基础胰岛素或预混胰岛素GLP-1受体激动剂胰岛素促泌剂或α糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂或主要治疗路径备选治疗路径血糖控制不达标(HbA1C>7.0%),则进入下一步治疗2010年CDS指南推荐

二甲双胍控制不佳的患者可加用DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素或第52页,共63页，2024年2月25日，星期天FDA批准西格列汀(捷诺维

)

广泛用于2型糖尿病患者适应证FDA配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病的血糖控制

单药治疗

联合双胍治疗

联合磺脲治疗

联合噻唑烷二酮

联合双胍+磺脲

联合双胍+噻唑烷二酮

联合胰岛素

JANUVIA,WORLDWIDEPRODUCTCIRCULAR第53页,共63页，2024年2月25日，星期天西格列汀的药代动力学Tmax:1至4小时血浆半衰期:12.4小时代谢：约79%以原型经尿液排出不抑制CYP的同工酶CYP3A4、

2C8、2C9、2D6、

1A2、

2C19、或2B6，或诱发CYP3A4未发现有临床意义的药物相互作用第54页,共63页，2024年2月25日，星期天小

结低血糖是血糖达标的重要障碍西格列汀(捷诺维®)具有真正葡萄糖依赖性降糖改善高血糖，避免低血糖，有利于减轻血糖波动持续改善HbA1c捷诺维单药降低亚洲患者HbA1c1.0%及1.4%捷诺维+双胍具有协同增效，疗效非劣于磺脲+双胍葡萄糖依赖性降糖药物具有广阔的临床应用前景第55页,共63页，2024年2月25日，星期天ThankYou!第56页,共63页，2024年2月25日，星期天BACKUP第57页,共63页，2024年2月25日，星期天西格列汀以葡萄糖依赖方式调节胰岛素释放餐前(120-180min)餐后(190-340min)SitagliptinPlaceboSitagliptinPlacebo血糖(mmol/L)8.79±0.058.95±0.069.34±0.039.26±0.04葡萄糖输注率(mmol/kg/min)0.72±0.03*0.58±0.03*0.83±0.02*0.76±0